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TRABAJO FIN DE MÁSTER

“ANÁLISIS DE FACTORES TOMOGRÁFICOS

PREDICTORES DE RESPUESTA A TRATAMIENTO CON

CORTICOIDES INTRAVITREOS EN PACIENTES CON

EDEMA MACULAR DIABÉTICO REFRACTARIO DE LARGA

EVOLUCION”

MÁSTER DE RETINA - UNIVERSIDAD DE VALLADOLID

Autor: María Rosalba Ramoa Osorio

Tutor: Dra. María Isabel López Gálvez.

Valladolid, Septiembre del 2015

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residentes. Félix Alexander Manco Lavado, María Rosalba Ramoa Osorio, María Isabel López Gálvez. Edita: Colegio Oficial de Médicos de Valladolid, 2015.

TAREAS DE INVESTIGACION

Investigador Colaborador en Ensayos Clínicos:

"Estudio de dos años de duración, aleatorizado con doble enmascaramiento, multicéntrico y de dos grupos para comparar la eficacia y la seguridad de RTH258 6 mg en comparación a aflibercept en sujetos con degeneración macular asociada a la edad exudativa". Promotor: Alcon Research, Ltd. Protocolo: RTH258-C002. Código Eudra Ct: 2014-004886-26. Investigador Principal: María Isabel López Gálvez.

“Estudio epidemiológico prospectivo multicéntrico de la progresión de la atrofia geográfica secundaria a degeneración macular asociada a la edad. Estudio PRÓXIMA A”. Promotor: Roche Farma S.A. Protocolo: GX29633. Código Eudra Ct: 2014-003939-19. Investigador Principal: María Isabel López Gálvez.

"Seguridad y eficacia de Abicipar Pegol (AGN-150998) en pacientes con degeneración macular neovascular asociada a la edad. Estudio DARPIN-CEDAR". Promotor: Allergan Ltd, Protocolo: 150998-005, Código Eudra Ct: 2014-004579-22. Investigador Principal: María Isabel López Gálvez.

“Ensayo clínico en fase IV para evaluar la eficacia de aflibercept en pacientes naive con edema macular secundario a oclusión de vena central de la retina (OVCR) en régimen de tratamiento individualizado Treat and Extend (TAE). Estudio NEUTON”. Promotor: Fundación Retinaplus +. Código de protocolo: RET-AFLI-2014-01. Investigador Principal: Lucía Manzanas Leal.

“Ensayo clínico en fase IV para evaluar las variantes genéticas de la vía del VEGF como biomarcadores de eficacia del tratamiento con aflibercept en pacientes con degeneración macular asociada a la edad (DMAE) neovascular. Estudio BIOIMAGE”. Promotor: Fundació IMO. Código del protocolo: IMO-AFLI-2013-01. Investigador Principal: María Isabel López Gálvez.

"Estudio Fase IIIb multicéntrico, randomizado, de 12 meses de seguimiento con evaluador de la agudeza visual enmascarado, para evaluar la eficacia y la seguridad de ranibizumab 0.5mg en un régimen de tratar y extender comparado con un régimen mensual, en pacientes con degeneración macular neovascular asociada a la edad". Estudio TREND”. Promotor: Novartis Pharma AG. 2013. Código de protocolo: CRFB002A2411. Código Eudra CT: 2013-002626-23. Investigador Principal: María Isabel López Gálvez.

"Ensayo clínico en fase IV, abierto, aleatorizado, de 2 brazos, multicéntrico y de 12 meses de duración, para evaluar la eficacia y seguridad de un régimen de PRN flexible individualizado de "esperar y extender" versus un régimen PRN según criterios de estabilización mediante evaluaciones mensuales de inyecciones intravítreas de ranibizumab 0,5 mg en pacientes naive con neovascularización coroidea secundaria a la degeneración macular relacionada con la edad". Estudio IN-EYE”. Promotor: SERV. Código de protocolo: CRFB002AES03T, Nº Eudra CT: 2012-003431-37. Investigador Principal: María Isabel López Gálvez.

Investigador Colaborador en Proyectos de Investigación:

Código de proyecto GRS 1083/A/15. “Factores tomográficos predictores de mala respuesta a tratamiento antiangiogénico en Edema Macular Diabético” de la Gerencia Regional de Salud de la Junta de Castilla y León. Importe: 8.800 €, de un año de duración. 2015. Investigador Principal: María Isabel López Gálvez.

Código de proyecto BIO/VA40/14. “Cuantificación de citoquinas proinflamatorias y biomarcadores de riesgo de retinopatía diabética en humor acuoso y sangre de pacientes con diabetes mellitus tipo 2” de la Gerencia Regional de Salud de la Junta de Castilla y León. Importe: 11.652 €, de un año de duración. 2014. Investigador Principal: María Isabel López Gálvez.

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INDICE

1- ABREVIATURAS...................................................................................................................................... 6

2- RESUMEN……………… …………………………………………………………………………………………….............……………….7

3- INTRODUCCIÓN ............................................................................................... ..................................... 8

a. DIABETES MELLITUS Y RETINOPATIA DIABÉTICA……..……………………………….......……………………..8

b. EDEMA MACULAR DIABÉTICO:

i. CONCEPTO……………………………………………..………………………………...............………………...9

ii. EPIDEMIOLOGIA Y FACTORES DE RIESGO…………………..…………………………............………9

iii. FISIOPATOLOGIA DEL EMD………………………………………………............……………...……………9

iv. CLASIFICACIÓN DEL EMD...................................................... .................................... 11

v. LA OCT EN EL DIAGNOSTICO DEL EMD…………………………………............…….…….…..…….12

vi. TRATAMIENTO DEL EMD………………………………………………………............………………..…..12

vii. RESPUESTA AL TRATAMIENTO CON CORTICOIDES………………..…............…………….……14

c. JUSTIFICACIÓN DEL PROYECTO ......................................................... .....................................16

4- HIPÓTESIS Y OBJETIVOS .............................................................................. ........................................17

5- MATERIAL Y MÉTODOS ....................................................................................... ................................18

a. DISEÑO……………………………………………………………………………………………………............………..…….18

b. POBLACIÓN DEL ESTUDIO ................................................................... ...................................18

i. Criterios de inclusión

ii. Criterios de exclusion

c. VARIABLES ........................................................................................... ...................................19

d. MEDICIONES………………………………………………………………………………………………............……….…..20

i. Agudeza visual………………………………………………………………………………............……….……20

ii. PIO…………………………………………………………………………………………………............…………..20

iii. Protocolo de recogida de las variables tomográficas………………………................………20

iv. Hemoglobina glicosilada (HbA1C) .................................................. ...........................22

v. Respuesta al tratamiento con Ozurdex........................................... .... ......................22

e. ANÁLISIS ESTADÍSTICO ................................................................................. ..........................24

6- RESULTADOS ...................................................................... .................................................................25

7- DISCUSIÓN ........................................................................ .................................. ………………………...….32

8- CONCLUSIONES ................................................................ ...................................................................35

9- BIBLIOGRAFIA .................................................................. ....................................................................36

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ABREVIATURAS

- AGEs: Advanced glycation end products o productos finales de glicación avanzada. - AGF: Angiografía con fluoresceína. - AV: Agudeza visual. - BHR: Barrera hemato-retiniana. - CFNR: Capa de fibras nerviosas retinianas. - CMT: Central Macular Thickness o espesor macular central. - DCCT: Diabetes Control and Complications Trial. - DD: Diámetro de disco. - DE: Desviación estándar o típica. - DL: Dislipidemia. - DM: Diabetes Mellitus - DNS: Desprendimiento neurosensorial o del neuroepitelio. - DRCR.net: Red Norteamericana de Investigacion en Retinopatia Diabetica. - EMA: European Medicines Agency - EMCS: Edema macular clínicamente significativo. - EMD: Edema macular diabético. - EMQ: Edema macular quístico - EPR: Epitelio pigmentario de la retina. - ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Group. - FDA :Federal Drug Administration - FID: Federación Internacional de Diabetes. - GCL: Ganglion Cell Layer. - GDRPG: Global Diabetic Retinopathy Project Group. - HbA1C: Hemoglobina glicosilada. - HRS: Hyperreflective spots o puntos hiperreflectivos. - HTA: Hipertensión Arterial. - IL: Interleucina. - ILM: Internal Limitant Membrane o membrana limitante interna. - INL: Inner Nuclear Layer. - IPL: Inner Plexiform Layer. - IRMA: Intraretinal microvascular abnormalities. - IVM: Interfase vítreo-macular - logMAR: Logaritmo del mínimo ángulo de resolución - MAVC: Mejor agudeza visual corregida. - MLE: Membrana limitante externa. - MLI: Membrana limitante interna. - NFL: Nerve fiber layer o capa de fibras nerviosas. - OLM: Outer limitant membrane o membrana limitante externa. - ONL: Outer nuclear layer o capa nuclear externa. - OPL: Outer plexiform layer o capa plexiforme externa. - RD: Retinopatía diabética. - RDNP: Retinopatía diabética no proliferativa. - RDP: Retinopatía diabética proliferativa. - SERV: Sociedad Española de Retina y Vítreo. - TNF: Factor de Necrosis Tumoral. - VEGF: Vascular endotelial grow factor o Factor de crecimiento vascular endotelial. - VPP: Vitrectomía pars plana. - VRC: Volúmen Retiniano Central.

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RESUMEN

El edema macular diabético (EMD) representa un importante reto terapéutico para el oftalmólogo. Es la

principal causa de discapacidad visual en los pacientes diabéticos y no todos los pacientes responden al

tratamiento clásico, como lo es el láser ó a las terapias más actuales como son los anti-VEGF intravítreos.

En la última década los implantes de liberación prolongada de corticoides como el Ozurdex® han ido

adquiriendo un protagonismo cada vez mayor en el abordaje de los pacientes no respondedores,

representando actualmente la primera opción de tratamiento para estos como así se refleja en las distintas

guías de práctica clínica. Sin embargo, y a pesar del avance que esto ha supuesto no todos los pacientes se

benefician de esta alternativa de tratamiento.

Objetivo: El objetivo principal de este estudio ha sido valorar la respuesta al tratamiento con Ozurdex® e

identificar los principales factores en la OCT, cuantitativos y/o cualitativos, que pueden condicionar la

respuesta a este tratamiento en el EMD de larga evolución y refractario a otras terapias.

Métodos: Se trata de un estudio observacional, analítico, retrospectivo y de corte transversal de 6 meses de

duración que se ha llevado a cabo en 34 pacientes con EMD refractario a otros tratamientos, tratados con

Ozurdex® en el Hospital Clínico Universitario de Valladolid durante los años 2012-2014. Las variable principal

del estudio fue la respuesta tanto anatómica como funcional al tratamiento con una inyección intravítrea de

Ozurdex®. Las variables secundarias fueron las variables clínicas y tomográficas cualitativas y cuantitativas.

Resultados: Los pacientes presentaron una mejoría en la MAVC media de al menos 1 línea LogMAR

estadísticamente significativa al 1º mes y 3º mes tras el tratamiento, pero no estadísticamente significativa

al 6º mes. La disminución del espesor macular medio que fue máxima al mes permaneció estadísticamente

significativa hasta el 6º mes.

Los factores tomográficos que anticiparon la recidiva o la necesidad de acortar los intervalos de

retratamiento con Ozurdex® en los edemas maculares quísticos de larga evolución, fueron el cambio de

patrón al tercer mes y el aumento del tamaño de los quistes en relación al espesor central y los factores

tomográficos que condicionaron la respuesta funcional al tratamiento fueron la alteración de la línea de

elipsoides, la presencia de HRS y la alteración de la MEL (presentes es en 68%, 70% y 94% ) asi como de la

alteración de IVM (38.2%). Dentro de los factores clínicos los pacientes que habían recibido tratamiento,

previamente a Ozurdex®, con terapia combinada de láser asociado a fármacos anti-angiogénicos

presentaron peores visiones basales y no mejoraron de forma significativa la MAVC media durante el

seguimiento de 6 meses.

Conclusiones: El tratamiento con Ozurdex® produce una mejoría anatómica y funcional limitada a corto

plazo en los pacientes con EMD de larga evolución, siendo la respuesta anatómica superior a la respuesta

funcional. La alteración de la línea de elipsoides, la presencia de HRS y la alteración de IVM son factores

tomográficos que condicionan la respuesta funcional y el aumento en el tamaño de los quistes junto al del

espesor retiniano, al tercer mes podrían considerarse indicadores de recidiva y de la necesidad de anticipar

el tratamiento en estos pacientes .

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INTRODUCCION

DIABETES MELLITUS Y RETINOPATÍA DIABÉTICA: La Diabetes Mellitus (DM) constituye un importante problema de salud pública, debido a que es una de las

principales causas de muerte, incapacidad y pérdidas económicas en todo el mundo. La Organización

Mundial de la Salud (OMS) estima que para el 2030 la cifra global de diabéticos será de 370 millones. En

Europa esta cifra será de 66,2 millones según la Federación Internacional de Diabetes (IFD).

La retinopatía diabética (RD) es una de las complicaciones más frecuentes de la Diabetes Mellitus, debida a

la alteración severa de la microcirculación retiniana. Aproximadamente el 25% de los diabéticos presentan

algún grado de Retinopatía Diabética.

La RD tiene importantes repercusiones socioeconómicas ya que constituye la primera causa de ceguera en

los pacientes en edad laboral activa en el mundo occidental y el edema macular que habitualmente la

acompaña, la principal causa de discapacidad funcional severa. (1)

Es además, una enfermedad de progresión lenta y progresiva, en la que se han establecido distintos estadios

de severidad en función del riesgo de progresión hacia la ceguera. La clasificación considerada como Gold

Standard es la del Estudio para el tratamiento precoz de la retinopatía diabética (ETDRS). Sin embargo y

dado que se basa en la evaluación de fotografías estereoscópicas de los 7 campos de la retina, se han

propuesto otras clasificaciones alternativas.

Las guías de práctica clínica de la Sociedad Española de Retina y Vítreo (2) recomiendan la utilización de la

Escala Internacional de Severidad de RD propuesta por el Global Diabetic Retinopathy Project Group

(GDRPG), por considerarla de manejo más sencillo para la práctica clínica, que la originalmente propuesta

por el Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS). (Tabla 1)

Tabla 1: Clasificación Clínica Internacional de la RD (GDRPG).

Sin RD aparente Ausencia de microaneurismas (µA).

RD No proliferante (RDNP) leve Sólo µA.

RDNP moderada µA asociado a menos de 20 hemorragias (H) intrarretinianas en

cada uno de los 4 cuadrantes (C), exudados duros (ED),

“exudados” algodonosos (EA), arrosariamiento venoso en 1 sólo

C.

RDNP severa µA junto a uno de los siguientes hallazgos:

- Hemorragias intraretinianas severas (>20) en cada uno de

los 4 C

- Arrosariamiento venoso en > 2 C

- Anomalías microvasculares intrarretinianas (AMIR) en > 1 C.

RDNP muy severa µA junto al menos dos de los hallazgos anteriores.

RD Proliferante (RDP) Neovasos y/o Hemorragia prerretiniana o Hemovítreo.

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EDEMA MACULAR DIABÉTICO: El edema macular diabético es una entidad clínica caracterizada por el engrosamiento retiniano debido a la

acumulación de líquido en la retina, como consecuencia de la ruptura de la barrera hemato-retiniana (BHR).

Es un proceso de etiopatogenia multifactorial y compleja en el que la existencia de una hiperglucemia

crónica y mantenida se considera el factor desencadenante de una serie de cambios metabólicos y

bioquímicos que determinan el aumento de radicales libres, de algunos mediadores inflamatorios

(Interleucina 6 (IL-6), Factor de Necrosis Tumoral (TNF) y del Factor de Crecimiento Vascular Endotelial

(VEGF), todo lo cual, da lugar al aumento de la permeabilidad y a la ruptura de la BHR.

Epidemiología y Factores de Riesgos del Edema Macular Diabético.

Varios estudios epidemiológicos han permitido detectar los factores que influyen sobre la incidencia y

prevalencia del EMD. La prevalencia del EMD depende principalmente del tipo y de la duración de la

diabetes. En los pacientes con diabetes tipo I, el EMD se produce a los 5 años después del diagnóstico de

diabetes. Mientras que en los pacientes con diabetes tipo II, alrededor del 5% ya tenía EMD cuando se les

diagnosticó diabetes. (3)

En el estudio epidemiológico de Wisconsin de retinopatía diabética (WESDR), la incidencia de EMD

clínicamente significativo fue del 4,3% en pacientes diabéticos tipo I, del 5,1% en los de tipo II en

tratamiento con insulina y del 1,3% en los de tipo II en tratamiento con insulina. A los 10 años, desarrollaron

EMD el 20,1% en los pacientes con diabetes tipo I, el 25,4% en los pacientes diabéticos tipo II que recibían

insulina y 13,9% en aquellos sin tratamiento con insulina.

Además se han identificados varios factores de riesgo sistémicos que influyen en el desarrollo del EMD. En

los pacientes de menos de 30 años de edad, los factores de riesgo para el EMD son además de la mayor

duración de la diabetes: la presencia de proteinuria, el género, los antecedentes de enfermedad

cardiovascular, la utilización de diuréticos y una hemoglobina glicosilada (HbA1C) elevada. En los pacientes

de más de 30 años de edad, la incidencia de EMD se asocia fundamentalmente con: mayor duración de la

diabetes, presión arterial sistólica elevada y HbA1c elevada. La proteinuria solo se asoció positivamente en

los pacientes dependientes de insulina. La hipercolesterolemia también parece ser un factor de riesgo para

los pacientes con diabetes tipo I.(3-4)

Pero sin duda alguna, el factor modificable más importante es la hiperglucemia crónica tal y como han

mostrado los resultados a largo plazo de los pacientes incluidos en el Diabetes Control and Complications

Trial (DCCT). Se produce una reducción en la prevalencia de EMD del 2,3 % a 0,9%, en un periodo de 25 años,

en los pacientes sometidos a un control estricto. (4)

Desde el punto de vista local, el grado de RD es también un factor de riesgo importante. De acuerdo con los

resultados del WESDR la prevalencia del EMD es de un 3% en los casos de retinopatía diabética no

proliferativa (RDNP) leve, de un 38% en RDNP moderada a severa y de un 71% en ojos con retinopatía

diabética proliferativa (RDP).

Fisiopatología del Edema Macular Diabético.

El mecanismo exacto por el que la existencia de una hiperglucemia crónica y mantenida conduce a la

aparición del EMD no está del todo bien definido.. Se sabe que la hiperglucemia activa 4 vías metabólicas de

la glucosa: 1) la vía del poliol (sorbitol), 2) la vía de los productos finales de la glicación avanzada/ receptores

para productos finales de glicación avanzada, 3) la vía de diacilglicerol (DAG -proteína quinasa C (PKC), y 4) la

vía de la hexosamina. Todos estos caminos conducen a un aumento del estrés oxidativo, la inflamación y la

disfunción vascular. El estrés oxidativo y la inflamación resultan en la regulación positiva de factores de

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crecimiento y citoquinas, tales como VEGF, angiopoyetinas, factor de necrosis tumoral (TNF), interleuquinas

(ILS), y metaloproteinasas de la matriz (MMPs), que contribuyen a la ruptura de la BHR y al posterior

desarrollo del EMD. (Figura 2) (3)

Figura 2: Vías metabólicas activadas por la hiperglucemia y sus efectos en la patogenia del EMD. Tomada

de Zhang et al. Diabetic macular edema: new concepts in patho-physiology and treatment. Cell & Bioscience

2014, 4:27. (3)

La BHR regula el movimiento de iones, proteínas y el flujo de agua en la retina. Consta de 2 componentes: la

BHR interna que está formada por las uniones estrechas entre las células endoteliales de los capilares no

fenestrados de la retina; y la BHR externa formada por las uniones estrechas entre las células del epitelio

pigmentario de la retina (EPR). Las uniones tipo zonula ocludens o “tight junctions” que integran estas

barreras forman extensos complejos de unión que sellan los espacios entre las células. (3)

La impermeabilidad de la BHR interna, que evita la fuga de las moléculas desde los capilares de la retina,

depende de la integridad de las uniones zonula ocludens entre las células endoteliales, de la existencia de

una membrana basal normal, y de los pericitos que se asientan en la pared exterior de los capilares. Tres

alteraciones importantes que se producen en la RD son: la ruptura de las uniones zonula ocludens, el

engrosamiento de la membrana basal y la pérdida de pericitos. (5)

El fracaso de la BHR, especialmente la BHR interna, provoca el paso de fluido desde la sangre hacia la retina

con la consecuente edematización del tejido retinano. Este edema puede ser inicialmente intracelular

(edema citotóxico) o extracelular (edema vasogénico). El edema intracelular fue descrito, por microscopia

electrónica, como el aumento de líquido dentro del citoplasma de las células de Muller. (3,5)

La homeostasis de fluidos en los capilares se mantiene gracias al equilibrio entre las fuerzas hidrostática

intravascular y oncótica extravascular, y puede explicarse según la ley de Starling. Las condiciones que

aumenten la presión hidrostática intravascular (HTA, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal) o

aquellas que disminuyan la presión oncótica extravascular (hipoalbuminemia) pueden colaborar a

comprometer aún más la función de esta barrera ya dañada por la DM. (5)

Aunque la RD y el EMD se consideran principalmente un fenómenos vasculares, existen trabajos recientes

que sugieren que la patogenia radica en la alteración de la unidad neurovascular, la cual se ha visto que

controla el transporte de fluidos y transferencia de metabolitos gracias a la interacción dinámica e íntima

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entre las neuronas de la retina y las células gliales que rodean los capilares retinianos. Esta unidad está

constituida por: células de Müller, astrocitos, células ganglionares, células amácrinas, células endoteliales

vasculares de la retina, y pericitos. (3,5)

La disfunción neuronal en la RD es probablemente debida a: el deterioro del metabolismo de glutamato, la

pérdida de dendritas y sus sinapsis, y la apoptosis de las células ganglionares. Se han descrito varios cambios

visuales funcionales en la RD temprana (disminución de la visión de los colores, pérdida de la sensibilidad al

contraste, anormalidades en el electrorretinograma, defectos del campo visual), incluso antes de que

aparezcan las lesiones vasculares, los cuales podrían explicar las alteraciones neuronales. Se han propuesto

dos hipótesis básicas para explicar la pérdida neuronal en la diabetes. La primera indica que la alteración de

BHR conduce al edema y al cambio en la composición del fluido extracelular con la subsiguiente pérdida de

células neuronales. La segunda hipótesis señala que la hiperglucemia puede causar directamente la

apoptosis de estas células, la cual se traduce en la ruptura de BHR. Aún no se ha dilucidado qué mecanismo

llevaría al otro. (5)

Clasificación del Edema Macular Diabético. (2)

a-) Clasificación Biomicroscópica.

La clasificación biomicroscópica del Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Group (ETDRS) es la más

utilizada para la investigación clínica:

• Sin edema macular

• Con edema macular (EM): engrosamiento retiniano dentro de 1 diámetro de disco (DD) del centro

de la mácula, determinado en el examen estereoscópico con la lámpara de hendidura o con

fotografías estereoscópicas a color (30°). En el ETDRS también se clasificó como EM cuando existían

exudados duros dentro de 1 DD del centro.

• Con Edema Macular Clínicamente Significativo (EMCS): define al engrosamiento retiniano que pone

en riesgo a la agudeza visual y por tanto en el que está indicado el tratamiento y se define como:

1) Engrosamiento retiniano en las 500 µm centrales.

2) Exudados duros en las 500 µm asociados a engrosamiento retiniano adyacente.

3) Engrosamiento retiniano de al menos 1 DD, localizado en un área de un diámetro de disco del centro

de la mácula.

b-) Clasificación Angiográfica.

Clásicamente el EMD es clasificado según el patrón de fuga que presenta en la angiografía fluoresceínica

(AGF), en:

• EM focal: Área bien definida de difusión procedente de microaneurismas individuales o asociados.

También se considera EM focal aquel con un área de difusión en la que >67% está asociada a

microaneurismas. Su imagen fundoscópica característica es de un anillo circinado que amenaza o

compromete el centro de la mácula.

• EM multifocal: es aquel que presenta varias áreas de difusión focal.

• EM difuso: Se ha definido como un área de hiperfluorescencia de difusión tardía >2 diámetros de

papila con afectación foveal o como aquella hiperfluorescencia de la cual >33% está asociada a

microaneurismas. Suele ser bilateral y asimétrico. Clínicamente se traduce por un área de edema

poco definida, con escasos microaneurismas y pocos exudados duros. En ocasiones se aprecian

brillos y opacidad de la hialoides posterior, con o sin membranas epirretinianas. Se asocia con

frecuencia al edema macular quístico (EMQ).

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• EM mixto: Ambos tipos de edema, focal y difuso, pueden coexistir dando lugar al llamado edema

macular de tipo mixto.

c-) Clasificación Tomográfica.

Clasificación basada en la tomografía de coherencia óptica (OCT) más utilizada es la de Panozzo, se divide en:

Según la morfología del edema:

• E1: Engrosamiento simple (en esponja o espongiforme, que afecta a las capas más externas de la retina y

en donde no se observan espacios cistoides).

• E2: Engrosamiento cistoide o quístico (EMQ). Engrosamiento de la retina que se asocia con quistes

aumentando de severidad de “a” (de 2 a 4 pequeños quistes) hasta “c” (coalescencia de varios quistes).

• E3: Desprendimiento del neuroepitelio o neurosensorial (DNS). Puede presentarse aislado o asociado a

engrosamiento retiniano simple o quístico.

Según la existencia de tracción epirretiniana:

• T0: ausencia de la línea hiperreflectante.

• T1: presencia de la línea continua hiperreflectante pegada a la retina pero sin distorsionarla.

• T2: la línea continua hiperreflectante tiene múltiples puntos de unión a la retina y la distorsiona.

• T3: tracción anteroposterior con la configuración típica en “alas de gaviota”.

La OCT en el diagnóstico del edema macular diabético:

La tomografía de coherencia óptica (OCT) es una técnica de imagen no invasiva que permite obtener

imágenes transversales de la retina, similares a los cortes histológicos, siendo un método objetivo y fiable en

la detección del edema macular. (Figura 3) Esta técnica ha revolucionado el abordaje del edema macular y

ha ayudado a comprender mejor su patogenia, al observar los cambios estructurales que se producen en el

EMD.

La OCT proporciona datos cuantitativos y cualitativos. Fundamentalmente cuantifica el engrosamiento

retiniano, lo que nos permite evaluar, de una manera objetiva, la eficacia de los tratamientos.

Cualitativamente se pueden evaluar el patrón del edema (quístico o espongiforme), la presencia de

desprendimiento neurosensorial (DNS), alteraciones en la interfase vítreo-macular (IVM) o la conservación

de las capas de fotorreceptores, entre otros. (6)

Tradicionalmente se ha relacionado el grosor central (CMT) con la AV en el EMD, pero se han observado

casos paradójicos en los que ha disminuido la AV a pesar de la resolución del edema o que haya mejorado la

AV con un aumento del espesor. Estos datos sugieren que existen otros parámetros que se deben de

evaluar y no sólo el espesor retiniano. Todos estos factores se han relacionado de una manera u otra con el

pronóstico de la enfermedad y la eficacia de los tratamientos intravítreos.

Tratamiento del Edema Macular Diabético:

El tratamiento del edema macular diabético ha ido variando conforme se han ido dando a conocer los

resultados de diversos ensayos clínicos que han ido modificando la práctica clínica. La fotocoagulación

láser ha sido el tratamiento de elección para detener la progresión del edema y mantener la agudeza visual

desde la publicación de los resultados del estudio para el tratamiento precoz de la retinopatía diabética

(ETDRS) en 1985. Sin embargo, la incapacidad de esta técnica de mejorar el pronóstico funcional visual y los

avances experimentados en el conocimiento de la patogenia de esta enfermedad ha facilitado la búsqueda

de nuevas dianas terapéuticas, siendo el bloqueo del VEGF una de las más estudiadas.

De hecho, la introducción de la terapia antiangiogénica intravítrea en oftalmología ha revolucionado el

tratamiento de las enfermedades retinianas. Estas sustancias tienen la capacidad de inhibir el VEGF, factor

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involucrado en el aumento de permeabilidad vascular (edema) y en la formación de neovasos. Actualmente,

ranibizumab (Lucentis®, Novartis) y Aflibercept (Eylea®, Bayer) están aprobados para su uso en el edema

macular diabético, tanto por la FDA (Federal Drug Administration, USA) como por la EMA (European

Medicines Agency), mientras que Bevazizumab (AVASTIN®, Roche) se usa fuera de indicación.

Figura 3: Nomenclatura normalizada del Consenso Internacional para la nomenclatura de OCT (7).

Diversos ensayos clínicos realizados con ranibizumab en pacientes con EMD y disminución de la AV (READ-2,

RESOLVE, RESTORE, RISE/RIDE, DRCR.net) han demostrado que la administración de este fármaco por vía

intravítrea puede estabilizar o mejorar la visión y disminuir el grosor macular central en pacientes con EMD.

Similares beneficios se han obtenido con la administración de otros fármacos antiangiogénicos como

bevacizumab en el estudio BOLT y aflibercept en los estudios VISTA/VIVID.

Pero no todos los pacientes con EMD responden a la terapia antiangiogénica, probablemente porque en su

desarrollo no solo está implicado el VEGF sino que además participan otros factores de crecimiento y

determinadas citoquinas inflamatorias, por lo que el empleo de un fármaco capaz de neutralizar tanto al

VEFG como a estas moléculas, podría ser de gran utilidad en el tratamiento de esta enfermedad. Este hecho

explica por qué, el papel de los corticoides en el control del EMD viene siendo objeto de númerosos estudios

desde hace ya más de una década.

El primer fármaco utilizado, por vía intravítrea, con esta finalidad fue el acetónido de triamcinolona, a pesar

de no disponer de la aprobación de la indicación. Su capacidad de producir importantes mejorías anatómicas

y funcionales a corto plazo favoreció su uso generalizado en la práctica clínica a la dosis de 4 mg. Sin

embargo, el hecho de que su efecto fuera transitorio y que con las inyecciones repetidas apareciesen

importantes efectos secundarios ha favorecido el desarrollo de nuevas formulaciones de corticoides para su

uso intravítreo que permitan reducir tanto el número de inyecciones como los efectos adversos de la

triamcinolona.

Ozurdex® (Allergan Inc., Irvine, CA, EE.UU.), es un sistema de liberación prolongada de fosfato de

dexametasona, de administración intravítrea, inicialmente comercializado para el tratamiento del edema

Capa de células ganglionares Capa de fibras nerviosas

Capa plexiforme interna

Capa nuclear interna

Capa plexiforme externa

Capa nuclear externa

Membrana limitante externa

Zona de elipsoides

Complejo EPR/ Membrana de Bruch Coroides

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macular secundario a las oclusiones venosas retinianas y en la actualidad también para el EMD gracias a los

resultados del estudio MEAD.(8)

El estudio MEAD (8) es el ensayo de fase III diseñado para evaluar la seguridad y eficacia de este fármaco en

pacientes con edema macular diabético de tipo naive. Sus resultados han ayudado a establecer la pauta de

tratamiento y el perfil de paciente susceptible del mismo, pero no determina la utilidad de este fármaco en

EMD refractarios, donde la respuesta puede verse modificada por la cronicidad o por la existencia de

tratamientos previos. Existen varias publicaciones indexadas en pubmed que intentan abordar este

problema de forma retrospectiva sin que por el momento se haya llegado a ningún consenso.

Protocolo actual de tratamiento del EMD.

Según el protocolo de la Sociedad Española de Retina y Vítreo (SERV), revisado en Marzo del 2015, el

tratamiento del EMD sería el siguiente: (2)

EMCS focal o multifocal:

Sin afectación central: fotocoagulación láser.

Con afectación central: Terapia antiVEGF.

EMCS difuso / mixto:

Con poca afectación de AV y tratable con láser: Rejilla macular con láser.

Con afectación importante de AV / no tratable con láser: Terapia antiVEGF.

o EMCS refractario al tratamiento: corticoides intravítreos.

o EMCS con tracción vítreorretiniana: Vitrectomía.

No hay una pauta de tratamiento recomendada para los casos refractarios con Ozurdex® sino que se deja a

criterio del oftalmólogo. En los pacientes naive Ozurdex® se administra en intervalos de 4-6 meses en caso

de persistencia del edema, siguiendo las recomendaciones de la ficha técnica.

Respuesta al tratamiento con corticoides:

El primer corticoide utilizado por via intravítrea, aunque fuera de indicación, en pacientes con EMD fue el

acetónido de triamcinolona. De hecho son muchos los trabajos que hablan de su efecto beneficioso a corto

plazo (Silva et al., 2009) en el EMD y que han favorecido durante un tiempo su uso indiscriminado fuera de

indicación.

En un intento de aclarar el papel real de este fármaco en el EMD, la Red Norteamerica de investigación en

Retinopatia Diabética (DRCR.net) puso en marcha en 2005 un ensayo clínico para valorar de forma

comparativa la seguridad y eficacia de la triamcinolona intravítrea frente al gold estándar. Los resultados a 3

años fueron publicados en 2009 demostrando que la triamcinolona no es superior al láser a largo plazo con

el agravante de que su uso se acompaña de importantes efectos secundarios con una excepción, la de los

pacientes psedofáquicos donde el comportamiento fue algo más favorable.

La terapia combinada de triamcinolona y láser tampoco consiguió optimizar los resultados. Su evaluación

coincide con la incorporación al arsenal terapéutico del oftalmólogo de la terapia antiangiogénica. De nuevo

la DRCR.net pone en marcha un ensayo clínico, el protocolo I para evaluar esta pauta de combinación frente

a la terapia con ranibizumab y laser precoz o diferido. Los resultados a 12 meses muestran la clara

superioridad de la terapia antiangiogénica con láser precoz o diferido con una excepción la de los pacientes

pseudofáquicos donde la combinación de triamcinolona y laser obtuvo resultados similares.

Sin embargo, la frecuencia de las reinyecciones, el aumento de la PIO que se producía de forma secundaria y

el hecho de que no se dispusiera de un fármaco específicamente diseñado para su uso por vía intravítrea

favorecieron el uso de la terapia antiangiogénica, incluso en los pacientes pseudofáquicos.

15

En un intento de conseguir reducir estos efectos se comenzaron a desarrollar sistemas de liberación

prolongada de corticoides, que una vez insertados en la cavidad vítrea consiguieran liberar durante un largo

periodo de tiempo corticoide a dosis bajas.

Hasta el momento actual se han desarrollado 3 sistemas de liberación prolongada de corticoides para su uso

intravítreo: Ozurdex®, Retisert® e Iluvien®. Aunque solo Ozurdex® e Iluvien® han conseguido la aprobación

de la indicación del EMD por parte de las autoridades sanitarias (FDA, EMA).

Ozudex® es un copolímero de polilactico glicólico biodegradable que contiene fosfato de dexametasona en

su interior que se va liberando lentamente en la cavidad vítrea durante 4 a 6 meses.

La respuesta al tratamiento con Ozurdex® en el EMD, en términos de AV, en los principales ensayos clínicos,

ha sido la siguiente:

El ensayo MEAD (8) evaluó la seguridad y eficacia del implante intravítreo de dexametasona

(Ozurdex®) de 0,7 mg y 0,35 mg en el tratamiento del EMD en pacientes naive. Es un ensayo fase III

aleatorizado, multicéntrico, enmascarado, y controlado con tratamiento simulado.

Se incluyeron 1.048 pacientes con EMD, con MAVC de entre 20/50 y 20/200, y con un espesor central de la

retina (CRT) de ≥300 micras en la OCT. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1: 1: 1, para

recibir implante de dexametasona de 0,7 mg, o de 0,35 mg, o el procedimiento simulado. Fueron seguidos

durante 3 años. Los pacientes que cumplieran criterios de retratamiento podrían ser tratados de nuevo con

una frecuencia no menor a 6 meses. La variable principal de eficacia fue la ganancia ≥15 letras en MAVC

respecto al valor basal al final del estudio.

El porcentaje de pacientes con una mejoría en MAVC ≥15 letras, al final del estudio respecto al valor basal,

fue mayor con el implante de dexametasona 0,7 mg (22,2%) y con el implante de dexametasona 0,35 mg

(18,4%), que con el tratamiento simulado (12,0%), p ≤ 0,018. Las tasas de eventos adversos relacionados con

cataratas en ojos fáquicos fueron 67,9%, 64,1% y 20,4% con el implante de dexametasona 0,7 mg, con el

implante de dexametasona 0,35 mg y con el tratamiento simulado, respectivamente. El aumento de la PIO

se controló por lo general con medicamentos o con ningún tratamiento; sólo 2 pacientes (0,6%) en el grupo

con implante de dexametasona 0,7 mg, y 1 paciente (0,3%) del grupo con implante de 0,35 mg, requirieron

trabeculectomía.

El estudio CHAMPLAIN (9), investigó la seguridad y eficacia de Ozurdex® (implante intravítreo de

dexametasona 0,7 mg) en el tratamiento del EMD en ojos vitrectomizados. Fue un estudio

prospectivo, multicéntrico, abierto, de 26 semanas de seguimiento.

Se incluyeron a 55 pacientes con EMD resistente al tratamiento y con antecedente de vitrectomía pars plana

(VPP) en el ojo del estudio, los cuales recibieron una única inyección intravítrea de implante intravítreo de

dexametasona 0,7 mg. La variable principal de eficacia fue el cambio en el CMT de la retina en la OCT, desde

el inicio hasta la semana 26.

La duración media del EMD fue de 43 meses. La media del cambio de CMT fue de -156 µm en la semana 8 (P

<0,001) y de -39 µm en la semana 26 (p = 0,004). La media del aumento de la MAVC desde el inicio fue de 6

letras en la semana 8 (p <0,001) y 3 letras en la semana 26 (p = 0,046). En la semana 8, el 30,4% de los

pacientes había ganado ≥10 letras de MAVC. Los eventos adversos más comunes fueron hemorragia

conjuntival, hiperemia conjuntival, dolor ocular, y aumento de la PIO.

El estudio PLACID, (10) evaluó la eficacia de Ozurdex® 0,7 mg combinado con fotocoagulación láser

en comparación con el láser solamente, para el tratamiento de EMD difuso.

Fue un estudio aleatorizado, controlado, multicéntrico, doble ciego, de grupos paralelos. Los pacientes

fueron asignados al azar en dos grupos: a-) Tratamiento combinado; (Inyección de Ozurdex® al inicio del

16

estudio más láser en el mes 1), b-) Láser solo; (simulación de inyección de Ozurdex® al inicio del estudio y el

láser en el mes 1). Los pacientes podrían recibir hasta 3 tratamientos con láser adicionales y 1 implante de

Ozurdex® adicional o tratamiento simulado, según fuera necesario.

La variable principal de eficacia fue el porcentaje de pacientes que ganaban ≥10 letras de mejor agudeza

visual corregida (MAVC) desde el inicio al mes 12. Se concluyó que no hubo diferencia significativa entre los

grupos al mes 12. Sin embargo, se vio una mejoría significativa en la MAVC en el grupo de tratamiento

combinado al mes 1 (p <0,001) y el mes 9 (p = 0,007). El aumento de la PIO fue más frecuente con el

tratamiento combinado. No se requirieron cirugías para resolver la elevación de la PIO.

Todos estos estudios muestran como tampoco con Ozurdex® la respuesta es favorable en el 100% de los

pacientes y que hay un porcentaje de pacientes que tampoco responde al corticoide incluso en los casos

naive. La razón no es otra que la diversidad de los mecanismos implicados en la patogenia del EMD.

De acuerdo con Dong. y colaboradores es importante además tener en cuenta el momento en el que se

inicia el tratamiento del EMD ya que aunque participan en el de forma activa los mediadores inflamatorios

existen trabajos que demuestran que el papel de la inflamación es tanto más importante cuanto más

avanzado es el EMD.

Esto puede explicar también que la variabilidad de la respuesta observada en los pacientes con EMD

refractario, sobre todo en los de larga evolución donde en muchos casos se obtienen buenas respuestas

anatómicas pero no funcionales. (11-15)

La influencia de la situación al inicio del tratamiento, de las variables clínicas y tomográficas está adquiriendo

cada vez un mayor protagonismo y este problema es el que se pretende abordar en los pacientes con EMD

refractario tratados con Ozurdex® en el servicio de oftalmología del área Este de Valladolid.

JUSTIFICACION DEL TRABAJO La OCT se ha convertido en una herramienta fundamental en el diagnóstico y seguimiento de las patologías

retinianas, sobre todo aquellas que pueden tener afectación central, como el edema macular diabético.

Permite precisar la localización de las alteraciones retinianas, el tipo de afectación y también obtener

medidas de las lesiones o diferentes estructuras retinianas.

Sería relevante utilizar algunos parámetros que se obtienen con este instrumento, para describir factores

que sean de utilidad en el pronóstico tanto funcional como anatómico, de aquellos pacientes con EMD, y

más aún de aquellos que no responden a los tratamientos de primera línea, en los que aún no existe una

pauta de tratamiento aprobada y en los que se ve como una alternativa de tratamiento el uso de dispositivos

de liberación prolongada como Ozurdex®

Identificar los factores predictores de la respuesta a Ozurdex® en el edema macular diabético refractario

supondría un avance en el abordaje de esta patología, en el sentido de determinar que pacientes deberán

ser retratados o aquellos que no mejorarían o incluso empeorarían con el tratamiento, pudiendo evitar

gastos sanitarios innecesarios y el hecho de supeditar al paciente a un tratamiento ineficaz y no libre de

probables efectos adversos.

17

HIPÓTESIS

El análisis de las imágenes y los datos proporcionados por la tomografía de coherencia óptica (OCT) permite

identificar factores cuantitativos y cualitativos que ayudan a predecir la respuesta al tratamiento con

Ozurdex® en pacientes con edema macular diabético de larga evolución y refractario a otras terapias.

OBJETIVOS

El objetivo principal:

Identificar los principales factores en la OCT, cuantitativos y/o cualitativos, que influyen en la mala

respuesta funcional al tratamiento con Ozurdex® en el edema macular diabético refractario a otros

tratamientos.

Como objetivos secundarios, se plantean:

Evaluar las características clínicas de los pacientes con EMD refractario.

Valorar las características tomográficas de los pacientes con EMD refractario y su repercusión en la

respuesta al tratamiento.

Determinar la respuesta anatómica y funcional al tratamiento con Ozurdex® en el EMD refractario a

otros tratamientos.

Evaluar la influencia de los tratamientos previos en el resultado de la terapia con Ozurdex®

18

MATERIALES Y MÉTODOS

1- Diseño:

Se trata de un estudio observacional, analítico, retrospectivo y de corte transversal.

2- Población de estudio:

Pacientes diabéticos diagnosticados de edema macular diabético refractario a otros tratamientos, atendidos

en el Hospital Clínico Universitario durante los años 2012, 2013 y 2014.

Se definió como EMD refractario a otros tratamientos a aquel que presente CMT mayor a 250 micras

medidas por OCT, que dura por lo menos 6 meses tras el tratamiento con láser o Anti-VEGF/corticoides.

Criterios de inclusión:

Mayor de 18 años.

Diagnosticado de edema macular diabético refractario.

Sometido a tratamiento con Ozurdex ®.

Si ambos ojos fueron tratados, se incluyó a el ojo con mejor pronóstico visual (mayor MAVC

basal).

Criterios de exclusión:

Pérdida de seguimiento durante más de 3 meses o ausencia durante 2 visitas consecutivas.

Ausencia de datos en OCT en las visitas inicial y final.

Opacidad de medios que no permita la correcta interpretación de la OCT.

La presencia de otra patología oftalmológica que pueda comprometer la AV a juicio del

investigador.

EMD tipo traccional.

Cirugía intraocular previa, salvo facoemulsificación si se ha producido al menos 6 meses antes de

la inclusión en el estudio.

Realización de algún tipo de procedimiento que pueda afectar la AV (capsulotomía,

facoemulsificación) durante el tiempo del estudio.

En caso de que la retinopatía diabética haya sido tratada previamente, deben haber pasado al

menos:

- 4 meses tras tratamiento con láser (PRFC, láser focal o rejilla).

- 4 meses tras tratamiento con anti-VEGF.

- 6 meses tras tratamiento con triamcinolona intravítrea.

Enfermedad renal importante que requiera diálisis.

El proyecto se realizó, previa aprobación del comité ético del Hospital Clínico Universitario de Valladolid,

respetando la normativa vigente en el tratamiento de datos clínicos (Ley Orgánica 15/1999, de 13 de

diciembre, de Protección de Datos de Carácter Personal) y de acuerdo a las guías internacionales de buena

práctica clínica.

19

3- Variables de estudio:

Variable Principal:

La variable principal del estudio es la “respuesta al tratamiento con Ozurdex®”. Entendiéndose como

“respuesta funcional” la mejoría de al menos 1 línea de AV. Y como “respuesta anatómica” la disminución de

al menos un 10% del espesor central en las distintas valoraciones.

Variables secundarias:

Demográficas:

Edad (años).

Sexo (hombre / mujer).

Sistémicas:

HbA1c (%), realizada en los 6 meses previos a la inclusión en el estudio.

Tipo de Diabetes Mellitus (I/II).

Insulinodependencia (sí/no).

Tiempo de evolución de la DM (<5 años, 5-10, 10-15, 15-20, >20 años).

Clínicas:

Mejor Agudeza Visual Corregida (MAVC) inicial o basal.

Mejor Agudeza Visual Corregida (MAVC) tras el tratamiento, al mes 1, 3 y 6.

PIO basal y tras el tratamiento al mes, 3º mes y 6º mes.

Pseudofaquia (sí/no).

Estadio de la retinopatía diabética (leve, moderada, severa, proliferativa).

Tiempo desde el diagnóstico de EMD (años).

Tratamiento previo:

Tratamiento Láser: panrretinofotocoagulación (PRFC), láser focal, rejilla macular.

Tratamiento Anti-VEGF.

Triamcinolona intravítrea.

Retratamiento.

Necesidad de retramiento (sí/no).

Tomográficas cuantitativas:

Espesor foveal central (CMT) (µm) inicial y tras el tratamiento, al mes 1, 3 y 6.

Volumen medio central (VRC) del cubo (mm3), inicial y tras el tratamiento, al mes 1, 3 y 6.

Tomográficas cualitativas:

Integridad de la línea de elipsoides (sí/no).

Integridad de la MLE (sí/no).

Patrón del EMD (quístico/difuso).

Presencia de DNS (sí/no).

Porcentaje del espesor retinano que afectan los quistes, inicial y tras el tratamiento en el mes 1 y 3.

Localización de los quistes (capas externas/capas internas).

Presencia de puntos hiperreflectivos o Hyperreflective spots (HRS) (sí/no).

Anomalía en interfase vítreo-macular (sí/no).

20

4- Mediciones: a) Las variables demográficas, sistémicas, clínicas y relacionadas con el tratamiento previo y actual

se recogieron de las historias clínicas de los pacientes.

b) Todos los datos se anotaron en una hoja de recogida de datos y se creó una base de datos

informatizada para trabajar con la información.

I. Agudeza visual.

Las mediciones de la AV en el Hospital Clínico se realizaron con la escala decimal aunque se transformaron a

la escala logMAR (logaritmo del mínimo ángulo de resolución) para los estudios estadísticos. Se utilizó para

la transformación la siguiente fórmula: (16)

AV Log MAR = − og10(AV decimal)

II. Presión intraocular (PIO).

Los datos de Presión intraocular se tomarán de las historias clínicas. En el Hospital Clínico Universitario se

miden por tonometría de aplanación, utilizando el tonómetro de Perkins.

III. Variables tomográficas.

Los datos tomográficos se obtuvieron a partir de la base de datos de la OCT del Hospital Clínico de

Valladolid:

a) El modelo de OCT en el Hospital Clínico Universitario es: TOPCON 3D OCT-1000.

b) La pauta de adquisición fue un cubo macular de 6x6mm, realiza 512 cortes axiales por cada una

de las 128 líneas horizontales.

Protocolo de recogida de las variables tomográficas en el estudio.

Centrado de la cuadrícula del ETDRS en fóvea. Las mediciones cuantitativas en la OCT se realizaron en

base a la cuadrícula del ETDRS. Esta cuadrícula está centrada en fóvea y muestra el grosor promedio total

en nueve sectores. Consta de tres círculos concéntricos con diámetros de 1 mm, 3 mm y 6 mm. Excepto

por el círculo central, se divide en los cuadrantes superior, nasal, inferior y temporal. Por lo tanto, el

círculo central ene un radio de 500 micras (diámetro de 1 mm) y es lo que se identifica como espesor

macular central (CMT).

El modelo TOPCON 3D OCT-1000, determina el límite de la retina externa en la porción interna del EPR.

Figura 3: Cuadrícula del ETDRS. Tomado de: Adhi M, Aziz S, Muhammad K, Adhi MI. Macular Thickness by Age and

Gender in Healthy Eyes Using Spectral Domain Optical Coherence Tomography. PLoS ONE. 2012;7(5) (17)

21

Determinación de variables tomográficas cuantitativas.

• El CMT se obtuvo de la cuadricula ETDRS (centrada en fóvea) y el volumen total se obtuvo del informe

generado de cada OCT.

Determinación de variables tomográficas cualitativas.

Se analizaran los cambios observados en la OCT en la basal, al mes y al tercer mes para valorar los

cambios en el patrón tomográficos: patrón tomográfico del edema, la línea IS/OS, la membrana limitante

externa, los quistes, los puntos hiperreflectivos y la interfase vítreo-macular.

A. Integridad de la línea de elipsoides: Se definió la integridad de la línea de elipsoides como la no interrupción de la línea correspondiente a los elipsoides dentro del círculo 1 de la cuadrilla del ETDRS, no valorando como interrupciones las pérdidas de continuidad en la línea debidas a las sombras producidas por entes hiperreflectivos, como por ejemplo, los exudados duros retinianos.

B. Integridad de la MLE: se siguieron los mismos criterios que para la determinación de la línea de los elipsoides.

C. El patrón tomográfico del EMD: se describió en función de la estructura predominante del engrosamiento retiniano a lo largo de todo el cubo macular, según la Clasificación de Panozzo, ya descrita anteriormente.

D. La presencia de desprendimiento del neuroepitelio (DNE): se definió como el acúmulo localizado de fluido subfoveal, por encima de la capa hiperreflectante correspondiente al EPR/Membrana de Bruch.

E. Tamaño de los quistes: Para valorar el cambio del tamaño de los quistes se utilizará la clasificación propuesta por Helmy y Atta (18):

Clasificación de Helmy y Atta:

o CME I: Quistes que ocupan menos del 30% del espesor macular. o CME II: Quistes que ocupan entre el 30 y el 60% del espesor macular. o CME III: Quistes que ocupan entre el 60 y el 90% del espesor macular. o CME IV: Quistes que ocupan más del 90% del espesor macular.

Esta medición se llevará a cabo del siguiente modo:

Todos los pacientes diagnosticados de EMQ que dispongan de OCT valorable en la visita basal, al mes y a los

3 meses se incluirán para este sub-análisis en el que se medirá el diámetro vertical de los quistes maculares

en la zona de máximo espesor central y el mayor diámetro retiniano foveal, utilizando la herramienta

Calliper. Se calculará el porcentaje correspondiente a la altura del quiste en relación al mayor espesor

central, según la siguiente fórmula:

Altura del quiste

Porcentaje del tamaño del quiste = x 100

Mayor espesor retiniano

Se consideran espacios quísticos, en la OCT B-scans as circular, a los espacios ovoides hiporreflectivos

presentes en la misma localización transversa de dos B-scans adyacentes. (Figura 3)

22

Figura 4: Manera de medición del tamaño de los quistes en relación al mayor espesor retiniano. (18) Tomado de Helmy

YM, Atta Allah HR. Optical coherence tomography classification of diabetic cystoid macular edema. Clin Ophthalmol. 2013;7:1731-7.

F. Localización de los quistes intrarretinianos: se clasificaron según su localización a lo largo de todo

el cubo macular en:

• Sólo externos: Únicamente se observan estructuras quísticas desde la capa correspondiente al

EPR/Membrana de Bruch hasta la nuclear interna (incluída).

• Sólo internos: Si los quistes están situados únicamente entre la plexiforme interna y la CFNR, ambas

incluídas.

• Externos e internos: Existen quistes en ambas localizaciones.

G. La presencia de puntos hiperreflectivos o Hyperreflective spots (HRS) fue estimada ante la

visualización de lesiones pequeñas, puntiformes e hiperreflectivas intrarretinianas a lo largo de

todo el cubo macular, no coincidentes con exudados duros en la retinografía. Para valorar su

localización se siguieron los mismos criterios que con los quistes intrarretinianos.

H. Alteración de la interfase vítreo-retiniana, al darse alguna de las siguientes condiciones en el área

correspondiente al círculo 1 de la cuadrícula del ETDRS:

• Presencia de una adhesión vítrea a la superficie retiniana que modifica la depresión foveal (tracción

vítreomacular, TVM).

• Existencia de una banda hiperreflectiva que causa pliegues en la superficie de la retina interna o

modificación del perfil foveal (membrana epirretiniana, MER).

IV. Hemoglobina glicosilada (HbA1C) basal.

Al tratarse de un estudio retrospectivo se ha tomado la cifra de HbA1c basal dentro de un período de hasta

6 meses antes del tratamiento con el fin de conocer el estado de control metabólico basal de los pacientes.

V. Respuesta al tratamiento.

Para determinar la respuesta o no al tratamiento, se han definido las siguientes variables de éxito:

- Respuesta anatómica: Reducción de al menos un 10% del CMT inicial.

23

- Respuesta funcional: Mejoría de al menos una línea de agudeza visual en escala decimal o 5 letras en

escala ETDRS.

- Respuesta total: Cuando coinciden respuesta anatómica y funcional.

Para la realización de los cálculos estadísticos, se definieron también, las siguientes variables cuantitativas:

Porcentaje de reducción del CMT:

Ganancia de AV:

Ganancia de AV = AV inicial – AV final

5- Análisis estadístico: Los datos han sido introducidos, codificados y analizados utilizando el programa estadístico SPSS versión

21.0.

Para resumir los valores observados en la muestra en variables numéricas calculamos la media, la desviación

típica (SD), la mediana y los valores máximo y mínimo. En el caso de variables cualitativas calculamos

frecuencias absolutas y porcentajes para cada categoría. La hipótesis de normalidad en las variables

cuantitativas fue contrastada mediante el test de Komogorov-Smirnov.

Para estudiar la relación entre variables cualitativas obtuvimos tablas de contingencia y el test chi-cuadrado,

usando, en los casos en los que la conveniencia de este test no estuvo garantizada, la prueba exacta de

Fisher.

Para medir la relación entre variables cuantitativas se utilizaron el coeficiente de correlación de Pearson (en

caso de variables normales) y el de Spearman (en caso de variables no normales). En algunos casos se

utilizaron los coeficientes de correlación parcial para anular la posible influencia de terceras variables.

En el estudio de la relación entre variables cuantitativas y cualitativas se emplearon el test t de Student o el

Análisis de la varianza, para variables normales, y el test de Mann-Whitney-Wilcoxon o de Kruskall-Wallis,

para variables que evidenciaron falta de normalidad, en función del número de categorías en la variable no

numérica.

CMT inicial−CMT final

educción central = × 100 CMT inicial

24

RESULTADOS

40 pacientes con EMD refractario a otros tratamientos habían sido tratados por primera vez con

Ozurdex® durante los años 2012, 2013 y 2014 en el servicio de oftalmología del hospital clínico de Valladolid.

Pero sólo 34 pacientes cumplían con todos los criterios de inclusión.

De estos, 15 fueron mujeres (44,1%) y 19 hombres (55,9%), con una edad media de 74,2 ± 7,86 y 66,28 ±

9,63 años respectivamente.

La distribución de los antecedentes de HTA, DL o si requerían o no tratamiento con insulina pueden verse en

la tabla 2.

Tabla 2: Porcentajes de Pacientes con Antecedentes de HTA, DL o tratamiento con insulina.

HTA DL Tratamiento con

Insulina

Si No Si No Si No

Porcentajes 91,2 8,8 67,6 32,4 82,4 17,6

En cuanto a los datos clínicos de los pacientes, el 94,1% eran diabéticos tipo 2. Con un valor medio de la Hb

A1c de 7,63±1,23.

La media del tiempo de evolución de la DM fue de 21,75 ± 8,6 años. En la Tabla 3 puede verse la distribución

de los pacientes por años de evolución de la DM.

Tabla 3: Porcentajes de distribución de los pacientes por años de evolución de DM.

Tiempo de Evolución DM (años) Porcentaje

Entre 5-10 años 12,5

Entre 11-15 años 15,6

Entre 16-20 años 12,5

Mayores de 20 años 59,4

Total 100,0

Con respecto al estadio de la RD en el ojo de estudio, se vió que ningún paciente tenia RDNP leve, el 14,7%

pertenecían a un estadio de RDNP moderada, el 38,2% tenían una RDNP severa y el 47,1% correspondían a

un una RDP. El tiempo medio de Evolución del EMD en años fue de 4,72 ± 3,55.

El valor medio de la PIO basal fue de 15,03±2,521. Los pacientes que presentaron una PIO por encima de 21

mmHg fueron: al mes solamente 4 (11,7%). Al 3º mes 2 pacientes (5,8%), y al 6º mes se encontraron 3

pacientes (8,8%). Todos respondieron al tratamiento hipotensor tópico. Al 91% de los pacientes se les

realizó la prueba de sensibilidad a la dexametasona antes del tratamiento y en ninguno aumentó la PIO.

El porcentaje de pseudofáquicos fue de 61,8%.

25

En relación al tratamiento previo, la frecuencia de distribución pueden verse en la Tabla 4

Tabla 4: Tratamientos previos al uso de Ozurdex®

Tratamiento previo Frecuencia Porcentaje

Láser Focal 15 44,12

Anti-VEGF 7 20,59

Anti-VEGF + Láser Focal 12 35,29

Total 34 100

Los valores de la MAVC media basal y en los meses 1, 3 y 6 posteriores al tratamiento y los valores de

significación están reflejados en la tabla 5.

Tabla 5: MAVC media basal y tras el tratamiento en los meses 1, 3 y 6.

Mediciones

N MAVC Media ± DE Significancia

estadística

MAVC Basal 34 0,855 ± 0,44

MAVC 1º mes 0,758 ± 0,51 p < 0,05

MAVC 3º mes 0,760 ± 0,58 p < 0,05

MAVC 6º mes 0,815 ± 0,45 p = 0,24

En relación a la respuesta funcional, la tabla 6 muestra la proporción de pacientes que ganan o pierden más

de una línea de visión en los tiempos analizados.

Tabla 6: Porcentaje de pacientes que ganan, mantienen o pierden MAVC en relación a la MAVC basal.

Con respecto a la respuesta anatómica, la tabla 7 muestra los porcentajes de los pacientes que tuvieron una

respuesta anatómica, obtenidos en los mismos tiempos.

Tabla 7: Porcentaje de pacientes con reducción del CMT del 10%.

Las medias del CMT basal y durante el seguimiento junto con los valores de significación están reflejados en

la tabla la tabla 8.

Respuesta funcional

1º mes 3º mes 6º mes

Ganancia de al menos 1 línea de MAVC 42% 62% 34%

Sin cambios en MAVC 55% 23% 50%

Pérdida de al menos 1 línea de MAVC 3% 15% 16%

Respuesta anatómica 1º mes 3º mes 6º mes

Con reducción del 10% CMT 84% 79% 65%

Sin reducción del 10% CMT 16% 21% 35%

26

Tabla 8: Valores de la media de CMT basal y durante el seguimiento.

Mediciones

N CMT Media ± DE Significancia

estadística

CMT Basal 34 516,06 ± 148

CMT 1ºmes 312,48 ± 83 p < 0,05

CMT 3ºmes 394,17 ± 124 p < 0,05

CMT 6ºmes 462,58 ± 141 p < 0,05

Los valores de las medias de VRC presentaron un comportamiento similar que las del CMT. (Tabla 9).

Tabla 9: Medias de VRC basal y durante el seguimiento.

Mediciones

N VRC Media ± DE Significancia

estadística

VRC Basal 34 0,41 ± 0,12

VRC 1ºmes 0,24 ± 0,07 p < 0,05

VRC 3ºmes 0,30 ± 0,08 p < 0,05

VRC 6ºmes 0,36 ± 0,11 p < 0,05

Con respecto a la integridad de la línea de los elipsoides, en la visita basal el 68% de los pacientes tenían

alterada esta variable. Los pacientes que tenían respetada la línea de los elipsoides antes del tratamiento

presentaban una mejor AV media basal y una ganancia de AV estadísticamente significativa al mes y 3º mes,

en comparación con aquellos pacientes que presentaban alteraciones de este parámetro. (Tabla 10)

Tabla 10: Estado basal de la banda de elipsoides con la MAVC basal y al mes 1º y 3º tras el tratamiento.

Estado basal de capa de

elipsoides

Mediciones N MAVC (log MAR) Media ±

DE

Significancia

estadística

Alterada

MAVC Basal 23 1,002 ± 0,43

MAVC 1º mes 0,930 ± 0,53 p = 0,07

MAVC 3º mes 0,955 ± 0,62 p = 0,16

No alterada

MAVC Basal 11 0,546 ± 0,29

MAVC 1º mes 0,414 ± 0,21 p < 0,05

MAVC 3º mes 0,388 ± 0,24 p < 0,05

En relación a la Integridad de la MLE basal, el 94% de los pacientes, presentaban alteración central de la

misma, por lo que esta variable no fue utilizada para análisis estadísticos comparativos, ya que los grupos no

serían comparables por el escaso número de pacientes (2 pacientes) con MLE no alterada.

Con respecto a la presencia de puntos hiperreflectivos (HRS), en la evaluación basal se encontraron en el

70,6% de los ojos. Los pacientes que no tenían HRS antes del tratamiento presentaron una mejor AV media

basal y una ganancia de AV estadísticamente significativa al mes, 3º mes y 6º mes de seguimiento. (Tabla 11)

27

Tabla11: Relación entre la presencia de HRS basal y MAVC media.

Puntos Hiperreflectivos

Basal

N Mediciones MAVC (logMAR) Media

± DE

Significancia

estadística

SI

24 MAVC Basal 0,935 ± 0,47

MAVC 1º mes 0,865 ± 0,53 p < 0,05

MAVC 3º mes 0,870 ± 0,62 p = 0,17

MAVC 6º mes 0,931 ± 0,46 p = 0,75

NO

10 MAVC Basal 0,661 ± 0,32

MAVC 1º mes 0,471 ± 0,32 p < 0,05

MAVC 3º mes 0,480 ± 0,37 p < 0,05

MAVC 6º mes 0,559 ± 0,32 p < 0,05

Con respecto al patrón tomográfico del EMD el más frecuente fue el E2 (EMQ) presentándose en el 71% de

los casos (24 pacientes). La tabla 12 muestra el porcentaje de los Patrones tomográficos basal y al 6º mes

tras el tratamiento. El patrón cambió a los 6 meses en 6 pacientes:

- 4 EMD tipo E3 (DNS) cambiaron a EMD tipo E2 (EMQ) a los 6 meses.

- 1 EMD tipo E3 (DNS) cambió a EMD tipo E1 (Espongiforme) a los 6 meses.

- 1 EMD tipo E2 (EMQ) cambió a EMD tipo E1 (Espongiforme) a los 6 meses.

Tabla12: Porcentaje de los Patrones tomográficos basal y al 6º mes tras el tratamiento.

Patrón tomográfico Basal 6º mes

E1 (Espongiforme) 14,7% 17,6%

E2 (EMQ) 70,6% 82,4%

E3 (DNS) 14,7% 0%

En el estudio de los quistes, se incluyeron solamente a los pacientes con EMQ (24 pacientes). Se encontró

que los quistes estaban tanto en capas internas como externas en el 79,2% de los casos, en el 12,5% se

localizaron en capas internas y en 8,3% se encontraron en las capas externas.

En el análisis del porcentaje del tamaño de los quistes en relación con el espesor retiniano, en la medición

basal se encontró que la mayoría correspondía a un estadio III (79%); al mes del tratamiento esta cifra

disminuyo llamativamente, viéndose que la mayor parte de los casos pasaron a un estadio I o II. (Tabla 13)

Al 3º mes nuevamente la mayor parte de los casos vuelve a pertenecer al estadio 3. (Figura 6)

Tabla 13: Estadio del tamaño de los quistes en relación el espesor macular central.

Estadio de Quistes Retinianos Basal 1º mes 3º mes

I (Menor de 30%) 7% 30,8% 23,1%

II (Entre 30-60%) 7% 53,8% 15,4%

III (Entre 60-90%) 79% 15,4% 61,5%

IV (Mayor 90%) 7% 0% 0%

28

Figura 5: Cambio del estadio del porcentaje de los quistes en relación al espesor foveal, durante el

seguimiento.

La presencia de alteraciones en la interfase vítreo macular (IVM) en la valoración basal se encontró en el

38,2% de los casos. Estas se trataban de MER sin claras muestras de tracción vítreo-macular.

Se compararon los valores medios de MAVC y CMT basales y tras el tratamiento entre los pacientes con y sin

alteraciones en IVM. Los valores se muestran en las Tablas 14 y 15.

Tabla 14: Alteraciones en IVM basal y MAVC media.

Alteración IVM Basal N Mediciones MAVC (logMAR) Media ±

DE

Significancia

estadística

SI

13 MAVC Basal 0,97 ± 0,48

MAVC 1º mes 0,96 ± 0,59 p = 0,71

MAVC 3º mes 0,98 ± 0,79 p = 0,38

MAVC 6º mes 0,87 ± 0,52 p = 0,06

NO

21 MAVC Basal 0,79 ± 0,41

MAVC 1º mes 0,64 ± 0,43 p < 0,05

MAVC 3º mes 0,63 ± 0,38 p < 0,05

MAVC 6º mes 0,79 ± 0,42 p = 0,88

Tabla 15: Relación entre la presencia de Alteraciones en IVM basal y CMT.

Alteración IVM Basal N Mediciones CMT Media ± DE Significancia

estadística

SI

13 CMT Basal 578 ± 180

CMT 1ºmes 347 ± 103 p < 0,05

CMT 3ºmes 418 ± 155 p < 0,05

CMT 6ºmes 493 ± 176 p < 0,05

NO

21 CMT Basal 478 ± 113

CMT 1ºmes 293 ± 67 p < 0,005

CMT 3ºmes 382 ± 110 p < 0,05

CMT 6ºmes 444 ± 118 p = 0,10

0

20

40

60

80

I II III IV I II III IV I II III IV I II III IV

Basal 1º mes 3º mes 6º mes

Estadio de Quistes

29

Se analizaron los valores medios MAVC y CMT de los pacientes que previamente al tratamiento con

Ozurdex® , habían recibido láser focal (Tabla 16 y 17)

Tabla 16: MAVC media basal y durante el seguimiento en pacientes con tratamiento previo con láser focal.

Mediciones N Media ± Desviación estándar Sig. estadística

MAVC Basal 15 0,82 ± 0,48

MAVC 1º mes 0,74 ± 0,49 p = 0,04

MAVC 3º mes 0,63 ± 0,39 p = 0,01

MAVC 6º mes 0,79 ± 0,48 p = 0,75

Tabla 17: CMT media en pacientes con antecedentes de laser focal previo.

Mediciones N Media ± Desviación estándar Sig. estadística

CMT Basal 15 516,87 ± 163

CMT 1ºmes 302,55 ± 74 p = 0,003

CMT 3ºmes 397,73 ± 163 p = 0,033

CMT 6ºmes 487,67 ± 180 p = 0,239

También se examinaron las medias dela MAVC y del CMT de los pacientes que previamente al tratamiento

con Ozurdex® , habían recibido tratamiento Anti-VEGF, los valores se muestran en las Tablas 18 y 19.

Tabla 18: MAVC media basal y durante el seguimiento en pacientes con tratamiento previo con Anti-VEGF.

Mediciones N Media ± Desviación estándar Sig. estadística

MAVC Basal 7 0,73 ± 0,28

MAVC 1º mes 0,52 ± 0,23 p = 0,05

MAVC 3º mes 0,62 ± 0,30 p = 0,03

MAVC 6º mes 0,67 ± 0,28 p = 0,46

Tabla 19: CMT media basal y durante el seguimiento en pacientes con tratamiento previo con Anti-VEGF.

Mediciones N Media ± Desviación estándar Sig. estadística

CMT Basal 7 476,29 ± 62

CMT 1ºmes 323,00 ± 104 p = 0,046

CMT 3ºmes 446,00 ± 71 p = 0,225

CMT 6ºmes 431,60 ± 102 p = 0,684

30

Por último se compararon las medias de MAVC y CMT de los pacientes que recibieron previamente Anti-

VEGF+Láser focal, los valores obtenidos se muestran en las tablas 20 y 21.

Tabla 20: MAVC media basal y durante el seguimiento en pacientes con tratamiento previo con láser focal+Anti-VEGF.

Mediciones N Media ± Desviación estándar Sig. estadística

MAVC Basal 12 0,96 ± 0,46

MAVC 1º mes 0,88 ± 0,60 p = 0,23

MAVC 3º mes 1,00 ± 0,83 p = 0,78

MAVC 6º mes 0,90 ± 0,48 p = 0,46

Tabla 21: CMT media basal y durante el seguimiento en pacientes con tratamiento previo con láser focal+Anti-VEGF.

Mediciones N Media ± Desviación estándar Sig. estadística

CMT Basal 12 538,25 ± 167

CMT 1ºmes 318,25 ± 89 p = 0,012

CMT 3ºmes 356,88 ± 79 p = 0,012

CMT 6ºmes 446,33 ± 104 p = 0,008

Al buscar las correlaciones de las características clínicas entre sí y con la MAVC y CMT. Se encontraron los

valores reflejados en las tablas 20 a 24.

Tabla 22: Correlación entre Hb A1c con otras variables clínicas, MAVC y CMT

Tabla 23: Correlación entre tiempo de evolución de EMD con otras variables clínicas, MAVC y CMT.

Tabla 24: Correlación entre tiempo de evolución de DM con otras variables clínicas, MAVC y CMT.

Hb A1c

r Significancia

estadística

Evolución EMD 0,035 0,855

Evolución DM 0,370 0,052

MAVC Basal -0,097 0,617

CMT Basal 0,177 0,359

Tiempo de Evolución EMD

r Significancia

estadística

HbA1c 0,035 0,855

Evolución DM -0,082 0,655

MAVC Basal -0,275 0,116

CMT Basal -0,419 0,014

Tiempo de Evolución DM

r Significancia

estadística

HbA1c 0,370 0,052

Evolución EMD -0,082 0,655

MAVC Basal -0,042 0,822

CMT Basal 0,069 0,708

31

Tabla 25: Correlación entre MAVC con otras variables clínicas y CMT.

Tabla 26: Correlación entre MAVC con otras variables clínicas y CMT.

MAVC Basal

r Significancia

estadística

HbA1c -0,097 0,617

Evolución EMD -0,275 0,116

Evolución DM -0,042 0,822

CMT Basal 0,470 0,005

CMT Basal

r Significancia

estadística

HbA1c 0,177 0,359

Evolución EMD -0,419* 0,014

Evolución DM 0,069 0,708

MAVC media Basal 0,470 0,005

32

DISCUSION

El edema macular diabético constituye la principal causa de discapacidad funcional severa en los pacientes

con retinopatía diabética.

Tradicionalmente la fotocoagulación con láser ha sido considerada el tratamiento estándar del EMD. Sin

embargo desde el advenimiento de los tratamientos Anti-VEGF intravítreos, estos se han convertido en la

primera opción terapeútica sobre todo cuando hay afectación central. El problema es que no todos los

pacientes responden del mismo modo, probablemente porque se trata de un problema de etiopatogenia

multifactorial y compleja donde participan además del VEGF otros muchos mediadores, sobretodo en los

edemas crónicos de larga evolución.

En la última década los implantes de liberación prolongada de corticoides como el Ozurdex® han ido

adquiriendo un protagonismo cada vez mayor en el abordaje de esta enfermedad debido a sus efectos anti-

inflamatorios, a que inhiben la síntesis de VEGF y a que reducen la permeabilidad vascular. Representan por

este motivo la primera opción de tratamiento para aquellos pacientes que no responden favorablemente a

ninguna de las terapias convencionales.

El problema es que no existe evidencia de nivel I para su uso en estos pacientes y los resultados de las series

publicadas son muy variables. Las razones probablemente se encuentren en la disparidad de las muestras

analizadas. El concepto de edema macular refractario no es un concepto bien definido y en los edemas

crónicos el tiempo de evolución es un factor determinante como ya se demostró en el estudio FAME.(19)

Los EMD de la muestra analizada en este trabajo son de muy larga evolución, con 4,72 ± 3,55 años de media

con un daño estructural importante ya que en el momento del rescate con Ozurdex el 94% de los pacientes

tenían alterada la membrana limitante externa y un 68% la banda de los elipsoides. Los pacientes que tenían

respetada la línea de los elipsoides antes del tratamiento tenían una mejor AV media basal y una ganancia

de AV estadísticamente significativa al mes y 3º mes, en comparación con los pacientes que presentaban

alteraciones iniciales de este parámetro.

Un dato que también apoya el importante daño estructural de partida es la presencia de puntos

hiperreflectivos (HRS). Uji y colaboradores han identificado una asociación patológica entre los HRS de las

capas externas de la retina, la interrupción de las líneas de MLE y de los elipsoides, como un signo de la

degeneración de fotorreceptores en el EMD. Esto apoya los resultados obtenidos ya que los ojos sin HRS

tenían una MAVC media basal más alta y presentaron ganancias estadísticamente significativas en los meses

1, 3 y 6, mientras que en los ojos con HRS en la evaluación basal la ganancia de MAVC sólo fue significativa al

mes del tratamiento.

La respuesta funcional observada es muy semejante al de otros trabajos (12-14). A los 3 meses del

tratamiento se encuentra el mayor porcentaje de pacientes que ganan al menos 1 línea de la MAVC y los

valores de las medias de MAVC mostraron mejorías que fueron estadísticamente significativos al mes y al 3º

mes de tratamiento, pero no al llegar al 6º mes. Existen otras publicaciones que hablan de resultados

funcionales muchos más favorables con diferencias estadísticamente significativas y mejoría superiores de la

agudeza visual a las encontradas en EMD refractarios a los 6 meses tras la inyección de Ozurdex (15), sin

embargo, en este estudio los autores no tuvieron en cuenta el tiempo de duración del EMD, pudiendo ser

esta variable la que ha condicionado el resultado.

Con respecto a la respuesta anatómica, entendiendo como tal la disminución del 10% del espesor macular

central (CMT) se observa que esta no va paralela a la respuesta funcional como así lo han reflejado ya otros

autores. El porcentaje de pacientes en los que se produce una disminución de un 10% del CMT fue mayor al

33

mes de tratamiento en relación al 3º y 6º meses, pero las disminuciones medias CMT fueron

estadísticamente significativas hasta el 6º mes de seguimiento. Al igual que otros estudios revisados. (11,15)

Un dato importante al analizar las características de la OCT es que en un alto porcentaje (71%) se trata de

edemas maculares quísticos. Además, en todos los pacientes que en la valoración basal presentaron un

edema tipo E3 (DNS), este se resolvió tras el tratamiento con Ozurdex coincidiendo con lo publicado en otras

series.

En los EMQ se vio, siguiendo la clasificación de Helmy y Atta, que en un importante porcentaje de los

pacientes cambiaba de estadio del edema al mes del tratamiento con Ozurdex®pero que este no se

mantenía en el tiempo y comenzaba a regresar ya en el tercer mes. Entre los meses 1 y 3 un 54% de los

EMQ pasaban de un estadio I o II a un estadio II o III respectivamente. Ver Apéndice 1.

Esto coincide además con un aumento correlativo del CMT superior al 10% en el 44% de los edemas del

primer al tercer mes y podría considerarse un factor de pobre respuesta y de necesidad de retratamientos si

se tiene en cuenta que desde el punto de vista funcional permanecen aún las diferencias estadísticamente

significativas de ganancia de agudeza visual.

Al analizar los pacientes con y sin alteraciones en la IVM en la valoración basal, se apreció que los ojos sin

alteración de IVM basal tenían mejor MAVC media basal. Además se vio que tras el tratamiento presentaron

ganancia de MAVC media estadísticamente significativa al mes 1 y 3 a diferencia del grupo con alteraciones

en la IVM basal.

También se comparó la presencia de alteraciones en la interfase vitreomacular (IVM) basal con el CMT

medio encontrándose que aquellos con alteración en IVM poseían un CMT medio basal mayor que aquellos

sin alteración IVM. Tras el tratamiento, se vio que en ambos grupos hubo disminución en los valores del CMT

medio estadísticamente significativos en todas las valoraciones, sin embargo la diferencia fue mayor en los

ojos sin alteraciones en IVM.

Un aspecto que ha sido objeto de un amplio debate es la relación de la respuesta de los tratamientos

intravítreos en los edemas refractarios con tratamientos previos.

Los pacientes que previamente al tratamiento con Ozurdex® habían recibido sólo tratamiento

antiangiogénico o sólo láser focal presentaron mejores AV basales que los pacientes que habían recibido

terapia combinada de Anti-VEGF con láser. Además los pacientes tratados sólo con láser o Anti-VEGF tenían

mejoría en la MAVC media al 1º y 3º mes estadísticamente significativa, mientras que los pacientes que

fueron sometidos a terapia combinada no experimentaron mejoría en la MAVC media estadísticamente

signifcativa durante todo el seguimiento. Este dato podría explicarse porque aquellos pacientes con

antecedentes de EMD refractario a diferentes tipos de tratamiento son de más larga evolución y tienen

mayor daño estructural lo que limita la respuesta al tratamiento con Ozurdex®.

La influencia de las variables clínicas ha sido también analizada ya que en la persistencia del EMD influyen

tales como la HTA, la duración de la DM y el estadio de severidad de la retinopatía diabética.

En este caso se trata de pacientes diabéticos tipo 2, de larga evolución (20 años), en su mayoría hipertensos

(91,2%), con dislipemias (67,2%), en tratamiento con insulina (82,4%) y un estadio avanzado de retinopatía

diabética. Llama la atención la cifra de Hb A1c media, que hablaría de un relativo buen control metabólico

dentro de la muestra, la cual podría deberse al alto porcentaje de pacientes que reciben insulinoterapia tal y

como se ha reflejado en la literatura. También resalta la importancia de HTA como factor de riesgo en el

EMD.

Un 91 % de los pacientes eran HTA y son muchas las publicaciones en las que se señala a la HTA como un

factor de riesgo casi tan importante o más en el desarrollo y progresión de las complicaciones crónicas de la

diabetes, particularmente el edema macular diabético.

34

Al apuntar a la patología oftalmológica se vio que la mayoría de los ojos corresponden a un estadio avanzado

de RD, casi el 50% pertenecían a una RDP.

En el estudio de correlaciones entre las variables clínicas, MAVC y CMT se encontraron correlaciones

positivas y estadísticamente significativas entre la Hb A1c y el tiempo de evolución de la DM, así como entre

la MAVC y el CMT. Y correlaciones negativas y estadísticamente significativas entre el CMT y el tiempo de

evolución del EMD.

Las limitaciones de este estudio se encuentran fundamentalmente en que se trata de un estudio

retrospectivo, con un escaso número de pacientes y con la necesidad de recoger datos de historias clínicas

no informatizadas y donde no se ha seguido un mismo esquema de recogida datos. Todos los pacientes

disponían de OCTs en la visita basal e inicial como se marcaba en los criterios de inclusión pero no todos

disponían de datos tomográficos en las visitas intermedias.

La ausencia de un criterio único y de evidencia de primer nivel con respecto al abordaje de los edemas

crónicos refractarios explica también la diversidad de tratamientos recibidos y constituye también una

limitación importante.

Por otro lado, y con respecto a la metodología de estudio de las OCTs un sesgo importante es que el análisis

solo se ha llevado a cabo por un observador de manera que la interpretación subjetiva de los hallazgos, a

pesar de haberse diseñado y seguido un protocolo estricto para este fin ha podido influir en los resultados.

Además se ha recurrido la clasificación del Helmy y Atta para evaluar el cambio de los quistes si bien es

cierto que a diferencia del trabajo original en este no se han excluido los pacientes previamente

fotocoagulados ya que se trata de edemas refractarios de larga evolución y el láser ha sido la primera

opción de tratamiento del EMD durante más de tres décadas. Se desconoce la influencia que este hecho

puede tener en su comportamiento.

Finalmente señalar que a pesar de todas estas limitaciones, y aunque se precisan estudios prospectivos a

más largo plazo, la serie analizada que está compuesta por pacientes con una prolongada historia de DM,

con alto porcentaje de HTA y DL; cuyos ojos presentaban estadios muy avanzados de RD y con EMD de muy

larga evolución. Aporta datos interesantes sobre la respuesta funcional con Ozurdex en ojos con esas

características y da a conocer algunos factores tomográficos que pueden ayudar a predecir la respuesta o la

necesidad de anticipar los retratamientos en los edemas maculares quísticos de larga evolución, tales como

el aumento en el CMT de un 10% del primer al tercer mes y el aumento del tamaño de los quistes en

relación al espesor central. Además confirma un hecho ampliamente descrito que es la influencia sobre el

pronóstico visual de otros factores predictores tomográficos como la alteración de la línea de elipsoides, la

presencia de HRS y la alteración de IVM.

35

CONCLUSIONES

1- El tratamiento con Ozurdex® produce una mejoría anatómica y funcional limitada a corto plazo en

los pacientes con en los edemas maculares diabéticos refractarios de larga evolución

2- El aspecto tomográfico de la retina externa (MLE, HSR en capas externas y la interrupción de la línea

de elipsoides) condiciona la respuesta funcional al tratamiento con Ozurdex® en el edema macular

diabético refractario de larga evolución.

3- La respuesta anatómica a la terapia con Ozurdex® es superior a la respuesta funcional y permanece

durante más tiempo aunque se ve condicionada por el estado de la IVM.

4- El aumento en el tamaño de los quistes junto al del espesor retiniano al tercer mes podría

considerarse un indicador de recidiva y de la necesidad de anticipar el tratamiento

5- El tratamiento combinado de láser focal asociado a anti-VEGF limita la respuesta funcional a

Ozurdex® en mayor grado que el tratamiento aislado con fármacos antiangiogénicos o láser focal en

los pacientes con EMQ refractario.

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