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ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Kaletra cápsulas blandas 2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada cápsula blanda de Kaletra contiene 133,3 mg lopinavir co-formulado con 100 mg de ritonavir como potenciador farmacocinético. Lista de excipientes en 6.1 3. FORMA FARMACEUTICA Cápsulas blandas Las cápsulas son de color naranja con una impresión en tinta negra de (logo de Abbott) y “PK” 4. DATOS CLINICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Kaletra está indicado para el tratamiento de adultos y niños mayores de 2 años infectados por el VIH-1, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. La mayor experiencia con Kaletra se deriva de la utilización del producto en pacientes no tratados previamente con terapia antirretroviral. Los datos en pacientes previamente tratados fuertemente con inhibidores de proteasa son limitados. Existen datos limitados en el tratamiento de rescate de pacientes que han fallado a la terapia con Kaletra. La elección de Kaletra, para tratar pacientes infectados por el VIH-1, previamente tratados con inhibidores de proteasa, debería basarse en pruebas de resistencia viral e historia del tratamiento del paciente (ver secciones 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y 5.1 Propiedades farmacodinámicas). 4.2 Posología y forma de administración Kaletra debería prescribirse por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH. Uso en adultos y adolescentes: la dosis recomendada de Kaletra es de 3 cápsulas, dos veces al día, administrado con alimentos. La solución oral está disponible para aquellos pacientes que tengan dificultad al tragar. Uso en pediatría (niños mayores de 2 años): la dosis recomendada de Kaletra para niños con un Área de Superficie Corporal de 1,3 m2 o mayor, es de 3 cápsulas, dos veces al día, tomadas con alimentos. Para niños con un Arrea de Superficie Corporal* menor de 1,3 m2, se recomienda utilizar Kaletra solución oral (consultar el resumen de las características del producto de Kaletra solución oral). * El área de superficie corporal se puede calcular mediante la siguiente ecuación: ASC (m2) = √ (altura (cm) X peso (kg) / 3600)

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Niños menores de 2 años: Kaletra no está recomendado en niños menores de 2 años debido a que existen datos limitados de seguridad y eficacia. Deterioro hepático: Kaletra se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática media a moderada. Kaletra no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Deterioro renal: No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con deterioro renal. Se recomienda administrar con precaución en pacientes con deterioro renal grave (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). 4.3 Contraindicaciones Pacientes con hipersensibilidad conocida a lopinavir, ritonavir o a cualquiera de los excipientes. Pacientes con insuficiencia hepática grave. Kaletra contiene lopinavir y ritonavir, inhibidores ambos de la isoforma CYP3A del P450. Kaletra no se debe administrar conjuntamente con medicamentos cuyo aclaramiento depende en gran medida del CYP3A y para los que las concentraciones altas en plasma están asociadas con eventos graves y/o que supongan una amenaza para la vida . Estos medicamentos incluyen astemizol, terfenadina, midazolam, triazolam, cisaprida, pimozida, amiodarona y alcaloides ergotamínicos (ej: ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina). Kaletra también inhibe la CYP2D6 in vitro pero en menor proporción que la CYP3A. La relevancia clínica de esta inhibición no ha sido investigada. Ya que se está pendiente de información adicional, Kaletra no se debe administrar conjuntamente con medicamentos cuyo aclaramiento depende en gran medida del CYP2D6 y para los que las concentraciones altas en plasma están asociadas con eventos graves y/o que supongan una amenaza para la vida. Estos medicamentos incluyen flecainida y propafenona (ver sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Los pacientes tratados con Kaletra no deben tomar productos que contengan hipérico (Hypericum perforatum) ya que la administración concomitante podría causar una reducción de las concentraciones plasmáticas de Kaletra. Esto podría ocasionar una pérdida del efecto terapéutico y el desarrollo de resistencias (ver sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). La rifampicina no debería utilizarse en combinación con Kaletra debido a que se puede producir una gran disminución de las concentraciones de lopinavir pudiendo disminuir significativamente el efecto terapéutico de lopinavir (ver sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Pacientes con patologías coexistentes Lopinavir y ritonavir se metabolizan y eliminan principalmente por el hígado, por lo que se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con deterioro de la función hepática. Al no existir datos disponibles en estos pacientes, no se puede recomendar una dosis específica (ver sección 4.3 Contraindicaciones). Ya que el aclaramiento renal de lopinavir y ritonavir es insignificante, no se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con deterioro de la función renal. Debido a que lopinavir y

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ritonavir se ligan altamente a proteínas plasmáticas, es poco probable que se eliminen significativamente por hemodiálisis o diálisis peritoneal. Puede haber un mayor riesgo de aumento de las transaminasas en pacientes con hepatitis B o C, por lo que Kaletra se debe administrar con precaución. Hay informes de aumento de hemorragias, incluyendo hematomas espontáneos de piel y hemartrosis en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de proteasa. En algunos pacientes adicionalmente se ha administrado Factor VIII. En más de la mitad de los casos comunicados, se continuó el tratamiento con inhibidores de proteasa, o se volvió a introducir si el tratamiento se había interrumpido. Se ha evocado una relación causal, aunque no se ha elucidado el mecanismo. Por tanto, los pacientes hemofílicos deben ser conscientes de la posibilidad del aumento de hemorragias. Aumento de lípidos El tratamiento con Kaletra ha producido aumentos, algunas veces altos, en la concentración de colesterol total y triglicéridos. Hay que realizar controles de triglicéridos y colesterol antes del inicio del tratamiento con Kaletra y a intervalos periódicos durante el mismo. Se debe administrar con especial precaución a pacientes con valores iniciales altos y con historia de alteraciones en los lípidos. Las alteraciones en los lípidos deben tratarse clínicamente de forma apropiada (ver sección 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción para mayor información de las interacciones potenciales con inhibidores de HMG-CoA reductasa). Pancreatitis Se han descrito casos de pancreatitis en pacientes que estaban recibiendo Kaletra, incluyendo los que desarrollaron hipertrigliceridemia. En la mayoría de estos casos los pacientes tenían una historia previa de pancreatitis y/o tratamiento concomitante con otros medicamentos asociados con la pancreatitis. El aumento elevado de triglicéridos es un factor de riesgo para el desarrollo de la pancreatitis. Los pacientes con enfermedad por VIH avanzada pueden tener riesgo de desarrollar pancreatitis o aumento de triglicéridos. Debería considerarse la posibilidad de pancreatitis si aparecen síntomas clínicos (náusea, vómito, dolor abdominal) y alteraciones en los valores de laboratorio (tales como aumento de los valores de lipasa y amilasa sérica) sugieren que podría existir pancreatitis. Debe evaluarse a estos pacientes y suspender el tratamiento con Kaletra si se ha diagnosticado una pancreatitis (ver sección 4.8 Reacciones adversas). Hiperglucemia Se ha descrito la aparición de nuevos episodios de diabetes mellitus, hiperglucemia o exacerbaciones de diabetes mellitus ya existentes en pacientes tratados con inhibidores de proteasa. En algunos de ellos la hiperglucemia fue grave y en algunos casos estuvo también asociada con cetoacidosis. Muchos pacientes tuvieron condiciones médicas confusas, algunas de las cuales requirieron tratamiento con medicamentos que han sido asociados con el desarrollo de diabetes mellitus o hiperglucemia. Redistribución de la grasa y alteraciones metabólicas La terapia antirretroviral combinada, incluyendo los regímenes con inhibidores de la proteasa, se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal, en algunos pacientes. Los inhibidores de proteasa también están asociados con alteraciones metabólicas como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia. El examen clínico debería incluir evaluación de los signos físicos y de la redistribución de la grasa. Se debería considerar el control de los lípidos séricos y de la glucosa en sangre. Actualmente se desconoce el mecanismo de estos acontecimientos y las consecuencias a largo plazo, como el aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular (ver sección 4.8 Reacciones adversas).

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Interacciones con otros medicamentos Kaletra contiene lopinavir y ritonavir, inhibidores ambos de la isoforma CYP3A del P450 y en menor proporción de la CYP2D6. Es probable que Kaletra produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que se metabolizan fundamentalmente por la CYP3A y puede producir un aumento de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que se metabolizan fundamentalmente por la CYP2D6. Estos aumentos de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos administrados conjuntamente pueden aumentar o prolongar su efecto terapéutico y acontecimientos adversos (ver sección 4.3 Contraindicaciones y 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Se debe tener precaución cuando se receta sildenafilo a pacientes que están tomando Kaletra. Es de esperar que la administración conjunta de Kaletra con sildenafilo produzca un aumento sustancial de las concentraciones de sildenafilo pudiendo dar lugar a un aumento de las reacciones adversas de sildenafilo, incluyendo hipotensión, síncope, cambios visuales y erección prolongada (ver sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa simvastatina y lovastatina son altamente dependientes del CYP3A4 para su metabolismo, por tanto no está recomendado el uso concomitante de Kaletra con lovastatina o simvastatina debido al aumento del riesgo de miopatía incluyendo rabdomiolisis. Se debe tener precaución y considerar una reducción de la dosis cuando se utiliza Kaletra con atorvastatina o cerivastatina, que se metabolizan en menor medida por el CYP3A4. Si estuviese indicado un tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa se recomienda la utilización de pravastatina o fluvastatina (ver sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Se debe tener especial precaución cuando se prescribe Kaletra y medicamentos que inducen prolongación del intervalo QT como: clorfeniramina, quinidina, eritromicina y claritromicina. Es más, Kaletra podría aumentar las concentraciones de los medicamentos administrados conjuntamente, lo que podría resultar en un aumento de sus reacciones adversas cardiovasculares asociadas. En los estudios preclínicos con Kaletra se han comunicado eventos cardíacos; por tanto, no se puede descartar los potenciales efectos cardíacos de Kaletra (ver sección 4.8 Reacciones adversas y 5.3 Datos preclínicos de seguridad). No se debe utilizar rifampicina con Kaletra ya que se puede producir una gran disminución en las concentraciones de lopinavir que pueden dar lugar a un descenso significativo del efecto terapéutico (ver sección 4.3 Contraindicaciones y 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Anticonceptivos orales: como se puede producir una disminución de los niveles de etinilestradiol, se deben utilizar medios anticonceptivos adicionales o alternativos cuando se administra conjuntamente con anticonceptivos orales estrogénicos (ver sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Otros Kaletra no está recomendado en niños menores de 2 años debido a que existen datos limitados de seguridad y eficacia. Kaletra no es una cura para la infección por VIH o SIDA. No reduce el riesgo de transmisión del VIH por contacto sexual o contaminación de la sangre. Se deben tomar precauciones apropiadas. Las personas que están tomando Kaletra pueden desarrollar infecciones u otras patologías asociadas con la enfermedad por VIH y SIDA. Hay datos limitados del tratamiento de rescate en pacientes que han fallado al tratamiento con Kaletra. Hay estudios en marcha para establecer la utilidad de los potenciales regímenes de tratamiento de rescate (ej: amprenavir o saquinavir). Actualmente los datos de la utilización de Kaletra en pacientes pretratados con inhibidores de proteasa son limitados.

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Kaletra cápsulas blandas contiene amarillo crepúsculo (E110) como excipiente, que podría producir reacciones alérgicas. La alergia es mas corriente en aquellas personas alérgicas a la aspirina. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Kaletra contiene lopinavir y ritonavir, que son ambos inhibidores de la isoforma CYP3A del P450 in vitro. La administración conjunta de Kaletra y medicamentos metabolizados principalmente por el CYP3A puede producir una elevación de las concentraciones plasmáticas de los otros medicamentos, que podrían dar lugar a un aumento o prolongación de su efecto terapéutico y de las reacciones adversas. Kaletra inhibe la CYP2D6 in vitro aunque en menor grado que la CYP3A. La relevancia clínica de esta inhibición no ha sido investigada. Kaletra, a concentraciones clínicas relevantes, no inhibe CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 (ver sección 4.3 Contraindicaciones). Se ha observado in vivo que Kaletra induce su propio metabolismo y aumenta la biotransformación de algunos fármacos metabolizados por las enzimas del citocromo P450 y por glucuronización. Esto podría producir una disminución de las concentraciones plasmáticas y un descenso potencial de la eficacia de medicamentos que se administran conjuntamente. Los medicamentos que están contraindicados específicamente debido a la magnitud esperada de la interacción y el potencial de reacciones adversas graves están recogidos en el apartado 4.3 Contraindicaciones. Medicamentos antirretrovirales Inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (ITIN): Estavudina y Lamivudina: en los estudios clínicos no se observaron cambios en la farmacocinética de lopinavir cuando Kaletra se administró solo o en combinación con estavudina y lamivudina. Didanosina: se recomienda que didanosina se administre con el estómago vacío; por tanto, administrar didanosina una hora antes o dos horas después que Kaletra (administrado con alimentos). La formulación gastroresistente de didanosina se debe administrar como mínimo dos horas después de la comida. Zidovudina y Abacavir: Kaletra induce la glucuronidación, por tanto Kaletra tiene el potencial de reducir las concentraciones plasmáticas de zidovudina y abacavir. La significación clínica de esta interacción potencial es desconocida. Inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (ITINN): Nevirapina: no han aparecido cambios en la farmacocinética de lopinavir en voluntarios sanos durante la administración conjunta de nevirapina y Kaletra. Los resultados de un estudio en pacientes pediátricos positivos al VIH revelaron un descenso en las concentraciones de lopinavir durante la administración conjunta con nevirapina. Se espera que el efecto de nevirapina en pacientes adultos positivos al VIH sea similar al de los pacientes pediátricos y que puedan disminuir las concentraciones de lopinavir. El significado clínico de la interacción farmacocinética es desconocido. No se puede establecer una recomendación del ajuste de dosis cuando se utiliza Kaletra en combinación con nevirapina. Sin embargo, según la experiencia clínica, se puede considerar un aumento de la dosis de Kaletra a 533/133 mg dos veces al día (4 cápsulas) cuando se administra con nevirapina, particularmente para pacientes en los que es probable una pérdida de sensibilidad a lopinavir.

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Efavirenz: cuando se utiliza en combinación con efavirenz y dos inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa en pacientes expuestos a múltiples inhibidores de proteasa, un aumento del 33,3% de la dosis de Kaletra de 400/100 mg (3 cápsulas), dos veces al día, a 533/133 mg (4 cápsulas), dos veces al día, produjo unas concentraciones plasmáticas similares de lopinavir a las de los datos históricos de Kaletra 400/100 mg (3 cápsulas), dos veces al día. Se debería considerar un aumento de la dosis de Kaletra de 400/100 mg (3 cápsulas), dos veces al día, a 533/133 mg (4 cápsulas), dos veces al día, cuando se administra con efavirenz. Se debería asegurar la administración con precaución ya que en algunos pacientes este ajuste de dosis puede ser insuficiente. Inhibidores de proteasa Se espera que Kaletra aumente las concentraciones de los inhibidores de proteasa del VIH indinavir, nelfinavir y saquinavir. Se compararon los datos históricos en los pacientes infectados por VIH con la farmacocinética de una dosis única de indinavir y saquinavir, en voluntarios sanos, después de la administración de Kaletra 400/100 mg, dos veces al día, durante 10 días como mínimo. Debido a las limitaciones en el diseño del estudio, no es posible recomendar unas dosis definitivas. Sin embargo, teniendo como base estas comparaciones, indinavir 600 mg dos veces al día y saquinavir 800 mg dos veces al día, administrados con Kaletra 400/100 mg, dos veces al día, pueden producir una AUC similar y una Cmin mayor cuando se comparan con sus respectivos regímenes de dosificación clínica establecidos. Administrado con 100 mg adicionales de ritonavir, dos veces al día, la AUC de lopinavir aumentó un 33 % y la Cmin aumentó un 64 %, comparado con Kaletra 400/100 mg (3 cápsulas) dos veces al día. No se han establecido las dosis apropiadas de los inhibidores de proteasa del VIH en combinación con Kaletra con respecto a la seguridad y eficacia. Otros medicamentos: Antiarrítmicos (bepridil, lidocaina sistémica y quinidina): las concentraciones pueden incrementarse cuando se administra con Kaletra. Se debe administrar con precaución y se recomienda un control de las concentraciones cuando sea posible. Anticoagulantes: las concentraciones de warfarina pueden verse afectadas cuando se administra con Kaletra. Se recomienda el control de la RNI (relación normalizada internacional). Anticonvulsivos (fenobarbital, fenitoina, carbamazepina): inducen el CYP3A4 y pueden disminuir las concentraciones de lopinavir. Bloqueantes dihidropiridínicos de los canales del calcio (ej.: felodipino, nifedipino, nicardipino): Kaletra puede aumentar sus concentraciones plasmáticas. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: se espera que las concentraciones de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa como lovastatina y simvastatina aumenten sustancialmente su concentración plasmática cuando se administran con Kaletra. Ya que el aumento de las concentraciones de los inhibidores de la HMG-CoA puede producir miopatía, incluyendo rabdomiolisis, no está recomendado la combinación de estos productos con Kaletra. Atrovastatina y cerivastatina son menos dependientes del CYP3A para su metabolización. Cuando se administra atrovastatina con Kaletra, se observó un aumento medio de 4,7 veces y 5,9 veces en la Cmax y AUC de atrovastatina, respectivamente. Cuando se utilizan con Kaletra se deben administrar las dosis mas bajas posibles de atrovastatina y cerivastatina. Los resultados de un estudio de interacción de Kaletra con pravastatina revelaron que no existe una interacción clínicamente significativa. El metabolismo de pravastatina y fluvastatina no depende del CYP3A por lo que no se esperan interacciones con Kaletra. Se recomienda utilizar pravastatina o fluvastatina si está indicado un tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Dexametasona: puede inducir el CYP3A4 y puede disminuir las concentraciones de lopinavir.

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Sildenafilo: la administración de una dosis única de 100 mg de sildenafilo 500 mg de ritonavir, dos veces al día, produjo un aumento del 1000% de la AUC plasmática, en equilibrio estacionario, de sildenafilo. Teniendo en cuenta estos datos, no se recomienda el uso de sildenafilo con Kaletra y en ningún caso la dosis de inicio de sildenafilo debería sobrepasar los 25 mg en 48 horas (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Ciclosporina y tacrolimus: pueden aumentar las concentraciones cuando se administra con Kaletra. Se recomienda un control mas frecuente de las concentraciones terapéuticas, hasta que se hayan estabilizado las concentraciones en sangre de estos productos. Ketoconazol e itraconazol: Kaletra puede aumentar sus concentraciones séricas. No se recomiendan dosis altas de ketoconazol e itraconazol (> 200 mg/día). Claritromicina: cuando se administra con Kaletra se espera que se produzcan aumentos moderados de la AUC de claritromicina. Para pacientes con deterioro renal o hepático debería considerarse una reducción de la dosis de claritromicina (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Metadona: se ha demostrado que Kaletra disminuye las concentraciones plasmáticas de metadona. Se recomienda el control de las concentraciones plasmáticas de metadona. Anticonceptivos orales: ya que pueden disminuir los niveles de etinil estradiol, se deben utilizar medidas anticonceptivas alternativas o adicionales cuando se administra con anticonceptivos orales estrogénicos. Rifabutina: cuando se administró rifabutina con Kaletra durante 10 días, la Cmax y la AUC de rifabutina (el fármaco padre y el metabolito activo 25-O-desacetil) aumentaron 3,5 y 7,5 veces, respectivamente. Teniendo en cuenta estos datos, se recomienda una reducción del 75 % de la dosis de rifabutina (ej.: 150 mg en días alternos o 3 veces por semana) cuando se administra con Kaletra. Puede ser necesaria una reducción adicional. Rifampicina: debido al alto descenso de las concentraciones de lopinavir, no se debe administrar rifampicina con Kaletra (ver sección 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Hierba de San Juan: los pacientes tratados con Kaletra no deben utilizar productos que contengan la hierba de San Juan (Hypericum perforatum), ya que puede esperarse una reducción de las concentraciones plasmáticas de Kaletra. Este efecto puede ser debido a una inducción del CYP3A4 y se puede producir una pérdida del efecto terapéutico y el desarrollo de resistencias (ver sección 4.3 Contraindicaciones). Basándose en los perfiles metabólicos conocidos, no se espera que se produzcan interacciones clínicamente significativas entre Kaletra y fluvastatina, dapsona, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicina o fluconazol. 4.6 Embarazo y lactancia No existen datos del uso de Kaletra en embarazadas. En los estudios en animales se ha observado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3 Datos preclínicos de seguridad). El potencial riesgo en humanos es desconocido. Kaletra no se debe utilizar en el embarazo al menos que sea claramente necesario.

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Los estudios en ratas han revelado que Kaletra se elimina por la leche. No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Las mujeres infectadas por VIH no deben alimentar a sus hijos con la leche materna, bajo ninguna circunstancia, para evitar la transmisión del VIH. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios de los posibles efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas La seguridad de Kaletra se ha investigado en 612 pacientes en los ensayos clínicos de Fase II/III, de los cuales 442 han recibido una dosis de 400/100 mg (3 cápsulas), dos veces al día. En algunos estudios, Kaletra se administró con efavirenz o nevirapina. La reacción adversa más común asociada con la terapia con Kaletra fue diarrea que ocurrió en el 14% de los pacientes aproximadamente y que generalmente fue de severidad media a moderada. La interrupción debida a reacciones adversas fue del 2,5 % (pacientes no tratados previamente) y 8 % (pacientes pretratados) en un periodo de 24 semanas. Es importante tener en cuenta que se han comunicado casos de pancreatitis en pacientes que estaban recibiendo Kaletra, incluyendo aquellos que desarrollaron hipertrigliceridemia. Además se han reportado aumentos raros en el intervalo PR durante el tratamiento con Kaletra (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo: secciones pancreatitis y lípidos). PACIENTES ADULTOS Reacciones adversas (≥ 2 % de los pacientes): Se han comunicado las siguientes reacciones adversas de intensidad moderada a grave con relación posible o probable con Kaletra en ≥ 2 % de los pacientes: diarrea 14 %, naúsea 6 %, vómito 2 %, dolor abdominal 2,5 %, astenia 4 % y cefalea 3 %. Alteraciones de los parámetros de laboratorio Las alteraciones importantes de los parámetros de laboratorio (Grado 3 o 4) notificadas en ≥ 2 % de los pacientes incluyeron: aumento de la glucosa (2,5 %), aumento de SGOT/AST (2 %), aumento de SGPT/ALT (2 %), aumento de GGT (9 %), aumento del colesterol total (8,5 %) y aumento de triglicéridos (8 %) (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo: secciones pancreatitis y lípidos). Se considera común el aumento de cada uno de los lípidos. Reacciones adversas (1 – 2 % de los pacientes): Se consideraron comunes la aparición de erupciones, heces anormales e insomnio (Frecuencia 1 – 2 %). Reacciones adversas (< 1 % de los pacientes) se relacionan por sistema corporal: Sangre y sistema linfático: anemia, leucopenia y linfoadenopatía. Sistema endocrino: síndrome de Cushings e hipotiroidismo. Alteraciones metabólicas y nutricionales: avitaminosis, deshidratación, edema, disminución de la tolerancia a la glucosa, acidosis láctica, obesidad, edema periférico y pérdida de peso. Sistema nervioso: sueños anormales, agitación, amnesia, ansiedad, ataxia, confusión, depresión, vértigo, diskinesia, fragilidad emocional, encefalopatía, hipertonía, insomnio, disminución de la líbido,

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nerviosismo, neuropatía, parestesia, neuritis periférica, somnolencia, pensamientos anormales y temblores. Sentidos: visión anormal, alteraciones en los ojos, otitis media, alteración del gusto y tinnitus. Sistema cardiovascular: hipertensión, palpitaciones, tromboflebitis y vasculitis. Sistema respiratorio: bronquitis, disnea, edema pulmonar y sinusitis. Sistema digestivo: heces anormales, anorexia, colecistitis, estreñimiento, sequedad de boca, dispepsia, disfagia, enterocolitis, eructos, esofagitis, incontinencia fecal, flatulencia, alteraciones gastrointestinales, gastritis, gastroenteritis, colitis hemorrágica, aumento del apetito, pancreatitis, (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo: secciones pancreatitis y lípidos), sialadenitis, estomatitis y estomatitis ulcerosa. Apéndices y piel: acné, alopecia, sequedad de piel, dermatitis exfoliante, furunculosis, erupción maculopapular, alteraciones de las uñas, prurito, neoplasma benigno de piel, decoloración de la piel y sudores. Sistema músculo-esquelético: artralgia, artrosis y mialgia. Sistema urogenital: eyaculación anormal, ginecomastia, hipogonadismo masculino, cálculos renales y anomalías urinarias. Otros: dolor de espalda, dolor de pecho, dolor de pecho subesternal, escalofríos, quistes, edema facial, fiebre, síndrome gripal y malestar. PACIENTES PEDIATRICOS En niños de 2 años y mayores, la naturaleza del perfil de seguridad es similar al observado en adultos. La erupción (2 %) fue la única reacción adversa de intensidad moderada o grave en ≥ 2 % de los pacientes pediátricos tratados con terapia de combinación que incluía Kaletra hasta 24 semanas. En el 1% de los pacientes pediátricos se comunicaron reacciones alérgicas, estreñimiento, sequedad de piel, fiebre, hepatomegalia, alteración del gusto y vómito. Las alteraciones importantes de los parámetros de laboratorio (Grado 3 o 4) notificadas en ≥ 2 % de los pacientes pediátricos incluyeron: bilirrubina alta (3 %), SGPT/ALT alta (4 %), SGOT/AST alta (7%), colesterol total alto (2 %), amilasa alta (4 %), sodio bajo (3 %), plaquetas bajas (4 %) y neutrófilos bajos (2 %). Cada una de estas reacciones se consideraron comunes. Aumento de CPK, mialgia, miositis y raras veces rabdomiolisis, se han notificado con los inhibidores de proteasa, particularmente en combinación con inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa. La terapia antirretroviral combinada, incluyendo los regímenes que contienen un inhibidor de proteasa, se asocia en algunos pacientes con una redistribución de la grasa corporal. Los inhibidores de proteasa también se asocian con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia. El examen clínico debería incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Debería considerarse un control de los lípidos séricos y de la glucosa en sangre. Actualmente se desconocen los mecanismos de estos eventos y las consecuencias a largo plazo, como el aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). 4.9 Sobredosificación Hasta la fecha, la experiencia de sobredosificación aguda con Kaletra es limitada. Los signos clínicos adversos observados en perros incluyeron salivación, emesis y diarrea/heces anormales. Los signos de toxicidad observados en ratones, ratas o perros incluyeron disminución de la actividad, ataxia, adelgazamiento, deshidratación y temblores. No existe un antídoto específico para la sobredosis de Kaletra. El tratamiento de la sobredosis de Kaletra consistirá en medidas de soporte incluyendo la monitorización de las constantes vitales y

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observación del estado clínico del paciente. En el caso de que estuviera indicado, la eliminación de la sustancia activa no absorbida se puede hacer por emesis o lavado gástrico. La administración de carbón activo puede utilizarse para ayudar a eliminar la sustancia activa no absorbida. Como Kaletra se liga en una proporción alta a proteínas, es poco probable que la diálisis sea eficaz en la eliminación significativa de la sustancia activa. 5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: antiviral para uso sistémico. Código ATC: J05A Mecanismo de acción: Lopinavir proporciona la actividad antiviral de Kaletra. Lopinavir es un inhibidor de las proteasas de VIH-1 y VIH-2. La inhibición de la proteasa del VIH previene la división de la poliproteina gag-pol dando lugar a la producción de un virus inmaduro no infeccioso. Actividad antiviral in vitro: se evaluó la actividad antiviral in vitro de lopinavir frente a las cepas clínicas y de laboratorio de HIV en lineas de células linfoblásticas infectadas de forma aguda y en linfocitos de sangre periférica, respectivamente. En ausencia de suero humano, CE50 media de lopinavir frente a cinco cepas de laboratorio diferentes fue 19 nM. En ausencia y presencia del 50 % de suero humano, la CE50 media de lopinavir frente a HIV-1IIIB en células MT4 fue 17 nM y 102 nM, respectivamente. En ausencia de suero humano, CE50 media de lopinavir fue 6,5 nM frente a varios aislados clínicos de VIH-1. Resistencia Se han seleccionado in vitro aislados de HIV-1 con sensibilidad reducida a lopinavir. El VIH-1 se ha cultivado in vitro con lopinavir sólo y con lopinavir mas ritonavir a concentraciones que representan el rango de las concentraciones plasmáticas observadas durante la terapia con Kaletra. El análisis genotípico y fenotípico de los virus seleccionados en estos pases sugieren que la presencia de ritonavir, a estas concentraciones, no influye de forma medible la selección de virus resistentes a lopinavir. Globalmente, la caracterización in vitro de la resistencia cruzada fenotípica entre lopinavir y otros inhibidores de proteasa sugiere que la disminución de la sensibilidad a lopinavir está fuertemente relacionada con la disminución de sensibilidad a ritonavir e indinavir, pero no se relaciona fuertemente con la disminución de sensibilidad a amprenavir, saquinavir y nelfinavir. Correlación genotípica de la sensibilidad fenotípica reducida a lopinavir en virus seleccionados por otros inhibidores de la proteasa. Se evaluó la actividad antiviral in vitro de lopinavir frente a 112 aislados clínicos tomados de pacientes que habían fallado al tratamiento con uno o mas inhibidores de proteasa. Dentro de este panel, las siguientes mutaciones de la proteasa del VIH se asociaron con una sensibilidad reducida in vitro a lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V y L90M. La CE50 media de lopinavir frente a aislados con 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 y 8 - 10 mutaciones en las posiciones de aminoácidos anteriores fue 0,8, 2,7 13,5 y 44,0 veces mas alta que la CE50 frente al tipo silvestre de VIH, respectivamente. Los 16 virus que presentaron un cambio > 20 veces en la sensibilidad todos contenían mutaciones en las posiciones 10, 54, 63 mas 82 y/o 84. Además, contenían una media de 3 mutaciones en los aminoácidos en las posiciones 20, 24, 46, 53, 71 y 90. Actividad antiviral de Kaletra en pacientes que han fallado al tratamiento con inhibidores de la proteasa. Se ha examinado la relevancia clínica de la sensibilidad reducida in vitro a lopinavir valorando la respuesta virológica a la terapia con Kaletra, con respecto al genotipo y fenotipo base del virus, en 56 pacientes que habían fallado al tratamiento con múltiples inhibidores de proteasa. La CE50 de lopinavir frente a 56 aislados del virus base fue desde 0,6 hasta 96 veces más alta que la CE50 frente al tipo del virus VIH silvestre. Después de 24 semanas de tratamiento con Kaletra, efavirenz e

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inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos, se observaron ≤ 400 copias/ml del ARN del VIH en plasma en el 93 % (27/29), 78 % (7/9), 67 % (4/6) y 50 % (4/8) de los pacientes con < 10 veces, 10 a 20 veces, 20 a 40 veces y > 40 veces de sensibilidad reducida a lopinavir en el inicio, respectivamente. Además, la respuesta virológica se observó en el 96 % (24/25), 76 % (16/21) y 33 % (2/6) de los pacientes con 0 - 5, 6 - 7 y 8 - 10 mutaciones de las mutaciones anteriores en la proteasa del VIH asociadas con una sensibilidad reducida in vitro a lopinavir. Ya que estos pacientes no habían sido expuestos previamente a Kaletra o efavirenz, parte de la respuesta se puede atribuir a la actividad antiviral de efavirenz, particularmente en pacientes con virus altamente resistentes a lopinavir. El estudio carecía de un grupo de control con pacientes que no recibieran Kaletra. Selección de la resistencia del virus durante la terapia con Kaletra. En los estudios de Fase II de 227 pacientes expuestos a inhibidores de proteasa y no tratados previamente con tratamiento antirretroviral, los aislados de cuatro pacientes con una carga viral cuantificable (> 400 copias/ml) después del tratamiento con Kaletra durante ≥ 12 semanas presentaron una sensibilidad significativamente reducida a lopinavir, cuando se compara con el correspondiente aislado vírico base. La CE50 media de lopinavir frente a los cuatro aislados base fue 2,8 veces mayor (rango: 0,7 a 5,2 veces) que la CE50 frente al tipo de VIH silvestre y cada uno de los cuatro aislados base contenian cuatro o mas mutaciones en la proteasa del VIH asociada con la resistencia a inhibidores de proteasa. Después del tratamiento de los cuatro pacientes con Kaletra, La CE50 media de lopinavir aumentó a 55 veces (rango: 9,4 a 99 veces) comparado con el tipo del VIH silvestre y se observaron 2 - 3 mutaciones adicionales en los aminoácidos 10, 24, 33, 46, 54, 63, 71 y/o 82. Resistencia cruzada: en esta fase del desarrollo, existe poca información disponible de la resistencia cruzada de los virus seleccionados durante la terapia con Kaletra. Los aislados de 4 pacientes tratados previamente con uno o mas inhibidores de proteasa que desarrollaron un aumento de la resistencia fenotípica a lopinavir durante el tratamiento con Kaletra mantuvieron o desarrollaron resistencia cruzada a ritonavir, indinavir y nelfinavir. Todos los virus recuperados permanecieron completamente sensibles o presentaron una sensibilidad escasamente reducida a amprenavir (hasta 8,6 veces concurrente con 99 veces la resistencia a lopinavir). Los aislados recuperados de los dos pacientes sin tratamiento previo con saquinavir permanecieron completamente sensibles a saquinavir. Datos farmacodinámicos clínicos Los efectos de Kaletra (en combinación con otros antirretrovirales) en los marcadores biológicos (niveles en plasma del ARN del VIH y recuento de CD4) se ha investigado en un estudio controlado de Kaletra de 24 semanas de duración y en estudios adicionales de Kaletra 72 semanas de duración. Uso en adultos Pacientes sin tratamiento antirretroviral previo El estudio M98-863 es un estudio doble ciego y aleatorizado de 653 pacientes no tratados previamente con tratamientos antirretrovirales en el cual se comparó Kaletra (400/100 mg dos veces al día) con nelfinavir (750 mg tres veces al día) más inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos. En el análisis por intención de tratar, donde los pacientes con valores perdidos se consideraron como fallo virológico, la proporción de pacientes a las 24 semanas con ARN del VIH < 400 copias/ml en el grupo de Kaletra fue del 79 % y del 71 % en el grupo de nelfinavir. El recuento inicial medio de células CD4 fue 259 células/mm3 (rango: 2 a 949 células/ mm3) y el ARN del VIH-1 plasmático inicial medio fue 4,9 log10 copias/ml (rango: 2,6 a 6,8 log10 copias/ml). Durante las 24 semanas de tratamiento, la proporción de pacientes en el grupo de Kaletra con ARN plasmático < 50 copias/ml fue del 65 % y del 60 % en el grupo de nelfinavir. El aumento medio desde el recuento inicial en el recuento de células CD4 fue de 154 células/mm3 en el grupo de Kaletra y de 150 células/mm3 en el grupo de nelfinavir. Los datos preliminares a las 48 semanas sugieren que la respuesta virológica se mantiene a largo plazo.

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La respuesta virológica sostenida a Kaletra (en combinación con lamivudina y estavudina) también se ha observado en un pequeño estudio de Fase II (M97-720) durante 72 semanas de tratamiento. Pacientes con tratamiento antirretroviral previo El estudio M97-765 es un ensayo doble ciego y aleatorizado en el que se evaluaron dos dosis de Kaletra (400/100 mg y 400/200 mg ambas dos veces al día) más nevirapina (200 mg dos veces al día) y dos inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos en 70 pacientes pretratados con un inhibidor de proteasa y no tratados previamente con inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos. El recuento inicial medio de células CD4 fue 349 células/mm3 (rango 72 a 807 células/mm3) y el ARN plasmático inicial medio del VIH-1 fue 4,0 log10 copias/ml (rango 2,9 a 5,8 log10 copias/ml). En el análisis por intención de tratar, donde los pacientes con valores perdidos se consideraron como fallo virológico, la proporción de pacientes con ARN del VIH < 400 (< 50) copias/ml, a las 24 semanas, fue 75 % (58 %) y el aumento medio desde el recuento inicial en el recuento de células CD4 fue 174 células/mm3 para los 36 pacientes que recibieron la dosis de 400/100 mg de Kaletra. El estudio M98-957 es un estudio abierto, aleatorizado en el que se evaluaron dos dosis de Kaletra (400/100 mg y 533/133 mg ambas dos veces al día) mas efavirenz (600 mg una vez al día) e inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos en 57 pacientes pretratados con múltiples inhibidores de proteasa y no tratados previamente con inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos. El recuento inicial medio de células CD4 fue 220 células/mm3 (rango 13 a 1030 células/mm3). En el análisis por intención de tratar, donde los pacientes con valores perdidos se consideraron como fallo virológico, la proporción de pacientes con ARN del VIH < 400 copias/ml, a las 24 semanas, fue 69 % y 82 % y el aumento medio desde el recuento inicial en el recuento de células CD4 fue 148 células/mm3 y 41 células/mm3 para los pacientes que recibieron la dosis de 400/100 mg (n=29) y de 533/133 mg (n=28) de Kaletra, respectivamente. Uso pediátrico El estudio M98-940 es un estudio abierto de la formulación líquida de Kaletra en 100 pacientes pediátricos no tratados previamente (44 %) y previamente tratados (56 %). Ninguno de los pacientes había sido tratados previamente con inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos. Los pacientes se aleatorizaron a 230 mg lopinavir/57.5 mg ritonavir por m2 o 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir por m2. Los pacientes no tratados previamente también recibieron inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos. Los pacientes tratados previamente recibieron nevirapina y hasta dos inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos. Se evaluó la seguridad, eficacia y perfil farmacocinético de dos dosis después de 3 semanas de tratamiento en cada paciente. Posteriormente, todos los pacientes continuaron con la dosis de 300/75 mg por m2. Los pacientes tenían una edad media de 5 años (rango 6 meses a 12 años) con 14 pacientes menores de 2 años y 6 pacientes de un año o menores. El recuento medio inicial de células CD4 fue 838 células/mm3 y el ARN plasmático inicial medio del VIH-1 fue 4,7 log10 copias/ml. Durante las 24 semanas de tratamiento, la proporción de pacientes con ARN del VIH < 400 copias/ml fue 82 % para pacientes no tratados previamente con antirretrovirales y del 66 % para pacientes previamente tratados con antirretrovirales y el aumento medio desde el recuento inicial en el recuento de células CD4 fue 328 células/mm3 y 335 células/mm3, respectivamente. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de lopinavir administrado con ritonavir en adultos voluntarios sanos y en pacientes infectados por el VIH; no se han encontrado diferencias sustanciales entre los dos grupos. Lopinavir se metaboliza principalmente y por completo por el CYP3A. Ritonavir inhibe el metabolismo de lopinavir, aumentando, por tanto, los niveles plasmáticos de lopinavir. A lo largo de todos los estudios, la administración de Kaletra 400/100 mg, dos veces al día,

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produjo unas concentraciones plasmáticas medias en equilibrio estacionario 15 a 20 veces mayores que las de ritonavir en pacientes infectados por VIH. Los niveles plasmáticos de ritonavir son menores del 7 % de los obtenidos con la dosis de 600 mg de ritonavir dos veces al día. La CE50 antiviral de lopinavir in vitro es aproximadamente 10 veces menor que la de ritonavir. Por tanto, la actividad antiviral de Kaletra se debe a lopinavir. Absorción: dosis múltiples de 400/100 mg de Kaletra, dos veces al día, durante 3 a 4 semanas sin restricción de comidas, produjeron una concentración plasmática máxima media (Cmax) ± SD de lopinavir de 9,6 ± 4,4 µg/ml, ocurriendo aproximadamente a las 4 horas de la administración. La concentración mínima media en equilibrio estacionario, antes de la dosis de la mañana fue 5,5 ± 4,0 µg/ml. El AUC de lopinavir en un intervalo de 12 horas fue de 82,8 ± 44,5 µg•h/ml. No ha sido establecida la biodisponibilidad absoluta de lopinavir coformulado con ritonavir en humanos. Efecto de los alimentos en la absorción oral: Se ha demostrado que Kaletra cápsulas blandas y liquido son bioequivalentes en condiciones de no ayuno (comida con un contenido de grasa moderado). La administración de una dosis única de 400/100 mg de Kaletra cápsulas blandas con una comida de contenido moderado de grasa (500 - 682 kcal, 22,7 a 25,1 % procedente de grasa) se asoció con un aumento medio del 48 % y 23 % en la AUC y Cmax de lopinavir, respectivamente, comparado con las obtenidas en condiciones de ayuno. Para Kaletra solución oral, los aumentos correspondientes en la AUC y Cmax de lopinavir fueron 80 y 54 %, respectivamente. La administración de Kaletra con comidas de contenido alto de grasa (872 kcal, 55,8 % procedente de grasa) produjo un aumento de la AUC y Cmax de lopinavir de 96 y 43 %, respectivamente, para cápsulas blandas y de 130 y 56 %, respectivamente, para la solución oral. Para aumentar la biodisponibilidad y reducir la variabilidad se administrará Kaletra con alimentos. Distribución: en equilibrio estacionario, lopinavir se liga aproximadamente un 98 - 99 % a proteínas plasmáticas. Lopinivir se une a la glicoproteina alfa-1-ácido (AAG) y a la albúmina, sin embargo, tiene una afinidad más alta por AAG. En equilibrio estacionario, la unión a proteínas plasmáticas de lopinavir permanece constante en el rango de las concentraciones observadas con la dosis de 400/100 mg Kaletra dos veces al día y es similar entre voluntarios sanos y pacientes positivos al VIH. Metabolismo: los experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que lopinavir sufre fundamentalmente un metabolismo oxidante. Lopinavir se metaboliza extensamente por el sistema hepático del citocromo P450, casi exclusivamente por la isoenzima CYP3A. Ritonavir es un potente inhibidor del CYP3A que inhibe el metabolismo de lopinavir y por tanto aumenta los niveles plasmáticos de lopinavir. Un estudio con 14C-lopinavir en humanos mostró que el 89 % de la radiactividad en plasma después de una dosis única de 400/100 mg de Kaletra fue debida al fármaco original. Se han identificado como mínimo 13 metabolitos por oxidación. Los metabolitos del par epimérico 4-oxo y 4-hydroxy son los dos metabolitos con actividad antiviral mayoritarios, pero únicamente aportan una cantidad mínima de la radiactividad plasmática total. Se ha demostrado que ritonavir induce enzimas metabólicos, dando como resultado la inducción de su propio metabolismo y probablemente produce la inducción del metabolismo de lopinavir. Las concentraciones de lopinavir antes de la administración de la dosis disminuyen con el tiempo durante la administración de dosis múltiples, estabilizándose aproximadamente después de 10 días a 2 semanas. Eliminación: después de una dosis de 400/100 mg 14C-lopinavir/ritonavir, aproximadamente se puede recuperar en orina y heces el 10,4 ± 2,3 % y el 82,6 ± 2,5 % de la dosis administrada de 14C-lopinavir, respectivamente. Se recuperó en orina y heces aproximadamente un 2,2 % y 19,8 % de lopinavir sin metabolizar, respectivamente. Después de dosis múltiples, se excretó por orina menos del 3 % de la dosis de lopinavir sin metabolizar. La semivida efectiva (máxima a mínima) de lopinavir en un intervalo de dosificación 12 horas estuvo en una media de 5 - 6 horas y el aclaramiento oral aparente (CL/F) de lopinavir es de 6 a 7 l/h. Poblaciones especiales

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Pediatría: existen datos farmacocinéticos limitados en niños menores de 2 años. Se ha estudiado la farmacocinética de Kaletra 300/75 mg/m2, dos veces al día y 230/57,5 mg/m2 dos veces al día, en 53 pacientes pediátricos en total, en un rango de edad de 6 meses a 12 años. Las AUC, Cmax y Cmin medias de lopinavir en equilibrio estacionario fueron 72,6 ± 31,1 µg•h/ml, 8,2 ± 2,9 y 3,4 ± 2,1 µg/ml, respectivamente después de la administración de 230/57,5 mg/m2 de Kaletra, dos veces al día, sin nevirapina (n=12) y 85,8 ± 36,9 µg•h/ml, 10,0 ± 3,3 y 3,6 ± 3,5 µg/ml, respectivamente después de la administración de 300/75 mg/m2 de Kaletra, dos veces al día, con nevirapina (n=12). El régimen de 230/57,5 mg/m2 dos veces al día, sin nevirapina y el de 300/75 mg/m2, dos veces al día con nevirapina, aporta unas concentraciones plasmáticas de lopinavir similares a las obtenidas en pacientes adultos que recibieron 400/100 mg, dos veces al día sin nevirapina. Kaletra cápsulas blandas y Kaletra solución oral son bioequivalentes cuando se administran con alimentos. Género, raza y edad: no se ha estudiado la farmacocinética de Kaletra en ancianos. En pacientes adultos no se han observado diferencias con respecto a la edad y el género. No se han identificado diferencias farmacocinéticas debidas a la raza. Insuficiencia renal: no se ha establecido la farmacocinética de Kaletra en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, ya que el aclaramiento renal de lopinavir es despreciable, no se espera una disminución del aclaramiento total corporal en pacientes con insuficiencia renal. Insuficiencia hepática: Kaletra se metaboliza y elimina principalmente por el hígado. Kaletra no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad En los estudios de toxicidad de dosis repetidas en roedores y perros se identificó que el hígado, el riñón, el tiroides, el bazo y las células rojas de la sangre circulante eran los órganos diana más importantes. Los cambios hepáticos indicaron la producción de hinchazón celular con degeneración focal. Aunque la exposición que produjo estos cambios fue comparable o menor a la exposición clínica en humanos, las dosis en animales fueron 6 veces mayores que la dosis clínica recomendada. La degeneración tubular leve estuvo limitada a los ratones expuestos como mínimo a dos veces la exposición recomendada en humanos; el riñón no se vio afectado en ratas y perros. La disminución de tiroxina en suero produjo a un aumento de TSH con un resultado de hipertrofia de células foliculares en las glándulas del tiroides de las ratas. Estos cambios fueron reversibles con la interrupción de la administración de la sustancia activa y no se presentaron en ratones y perros. En ratas se observó anisocitosis y poikilocitosis negativo a coombs, pero no en ratones y perro. Un aumento del tamaño del bazo se observó en ratas pero no en otras especies. El colesterol sérico aumentó en roedores pero no en perros, mientras los triglicéridos aumentaron solamente en ratones. En perros, se ha observado en el electrocardiograma unas ondas U prominentes asociadas con una prolongación del intervalo PR y bradicardia. Se ha asumido que estos efectos se produjeron por alteraciones electrolíticas. Sin embargo, estas observaciones no pueden descartar potenciales efectos cardíacos del medicamento en humanos (ver también sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y 4.8 Reacciones adversas). En ratas, se observó, a dosis tóxicas para la madre, embriotoxicidad (pérdida del embarazo, disminución de la viabilidad fetal, disminución del peso del feto, aumento de la frecuencia de modificaciones esqueléticas) y toxicidad del desarrollo postnatal (disminución de la supervivencia de las crías). La exposición sistémica a lopinavir/ritonavir con las dosis tóxicas para la madre y durante el desarrollo fue menor que la exposición con las dosis terapéuticas ensayadas en humanos

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No se han completado los estudios de carcinogénesis a largo plazo de lopinavir/ritonavir en sistemas animales. Sin embargo, no se encontró que lopinavir/ritonavir fuera mutagénico o clastogénico en una batería de ensayos in vitro e in vivo incluyendo el ensayo de mutación bactericida reversa de Ames, el ensayo de linfoma en ratón, el test del micronuclo en ratón y el ensayo de aberración cromosómica en linfocitos humanos. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Relación de excipientes Contenido de las cápsulas: ácido oleico, propilenglicol, aceite de ricino polioxil 35, agua purificada. Componentes de la cápsula vacia: gelatina, sorbitol líquido anhidrizado (mezcla de sorbitol, anhidridos de sorbitol y manitol), glicerol, dióxido de titanio (E171), amarillo crepúsculo (E110), triglicéridos de cadena media lecitina Componentes de la tinta negra: propilenglicol, óxido de hierro negro (E172), ftalato de acetato de polivinilo, polietilenglicol 400, hidróxido amónico. 6.2 Incompatibilidades No aplicable 6.3 Período de validez 18 meses 6.4 Precauciones especiales de conservación Conservar Kaletra cápsulas blandas entre 2ºC - 8ºC (en nevera). Conservación durante su uso: si se mantiene fuera de la nevera, no conservar a más de 25ºC y desechar el producto no utilizado después de 42 días (6 semanas). Se recomienda escribir la fecha en la que el envase se ha sacado de la nevera. Proteger del calor excesivo 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapón de polipropileno. Cada frasco contiene 90 cápsulas. Cada envase contiene 2 frascos (180 cápsulas).

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Blister de PVC/aluminio de fluoropolímero. Cada estuche contiene 6 blister de aluminio con 6 cápsulas cad uno (36 cápsulas). Cada envase contiene 5 estuches (180 cápsulas). 6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación No requiere condiciones especiales. 7. NOMBRE O RAZON SOCIAL Y DOMICILIO O SEDE SOCIAL DEL TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACIÓN Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Reino Unido 8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/X/XX/XXX/XXX 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Kaletra solución oral 2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada 5 ml de Kaletra solución oral contiene 400 mg lopinavir co-formulado con 100 mg de ritonavir como potenciador farmacocinético. Lista de excipientes en 6.1 3. FORMA FARMACEUTICA Solución oral La solución oral es amarillo pálido o dorada 4. DATOS CLINICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Kaletra está indicado para el tratamiento de adultos y niños mayores de 2 años infectados por el VIH-1, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. La mayor experiencia con Kaletra se deriva de la utilización del producto en pacientes no tratados previamente con terapia antirretroviral. Los datos en pacientes previamente tratados fuertemente con inhibidores de proteasa son limitados. Existen datos limitados en el tratamiento de rescate de pacientes que han fallado a la terapia con Kaletra. La elección de Kaletra, para tratar pacientes infectados por el VIH-1 previamente tratados con inhibidores de proteasa, debería basarse en pruebas de resistencia viral e historia del tratamiento del paciente (ver secciones 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y 5.1 Propiedades farmacodinámicas). 4.2 Posología y forma de administración Kaletra debería prescribirse por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH. Uso en adultos y adolescentes: la dosis recomendada de Kaletra es de 5 ml de solución oral (400/100 mg), dos veces al día, administrado con alimentos. Uso en pediatría (niños mayores de 2 años): la dosis recomendada de Kaletra es 230/57,5 mg/m2, dos veces al día, tomado con alimentos, hasta un máximo de 400/100 mg dos veces al día. La dosis de 230/57,5 mg/m2 podría ser insuficiente en algunos niños a los que se les administra con nevirapina o efavirenz . En estos pacientes debería considerarse un aumento de la dosis de Kaletra a 300/75 mg/m2. La dosis debería administrarse utilizando una jeringa oral calibrada.

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Guias de dosificación pediátrica Arrea de superficie corporal * (m2)

Dosis dos veces al día (230/57,5 mg/m2)

0,25 0,7 ml (57,5/14,4 mg) 0,50 1,4 ml (115/28,8 mg) 0,75 2,2 ml (172,5/43,1 mg) 1,00 2,9 ml (230/57,5 mg) 1,25 3,6 ml (287,5/71,9 mg) 1,50 4,3 ml (345/86,3 mg) 1,75 5 ml (402,5/100,6 mg)

* El área de superficie corporal se puede calcular mediante la siguiente ecuación: ASC (m2) = √ (altura (cm) X peso (kg) / 3600) Kaletra no se recomienda para niños menores de 2 años debido a que existen datos limitados de seguridad y eficacia. Los pacientes pediatricos deberían cambiar de Kaletra solución oral a cápsulas blandas en el momento que puedan tragar las cápsulas (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Deterioro hepático: Kaletra se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática media a moderada. Kaletra no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Deterioro renal: No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con deterioro renal. Se recomienda administrar con precaución en pacientes con deterioro renal grave (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). 4.3 Contraindicaciones Pacientes con hipersensibilidad conocida a lopinavir, ritonavir o a cualquiera de los excipientes. Pacientes con insuficiencia hepática grave. Kaletra contiene lopinavir y ritonavir, inhibidores ambos de la isoforma CYP3A del P450. Kaletra no se debe administrar conjuntamente con medicamentos cuyo aclaramiento depende en gran medida del CYP3A y para los que las concentraciones altas en plasma están asociadas con eventos graves y/o que supongan una amenaza para la vida . Estos medicamentos incluyen astemizol, terfenadina, midazolam, triazolam, cisaprida, pimozida, amiodarona y alcaloides ergotamínicos (ej: ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina). Kaletra también inhibe la CYP2D6 in vitro pero en menor proporción que la CYP3A. La relevancia clínica de esta inhibición no ha sido investigada. Ya que se está pendiente de información adicional, Kaletra no se debe administrar conjuntamente con medicamentos cuyo aclaramiento depende en gran medida del CYP2D6 y para los que las concentraciones altas en plasma están asociadas con eventos graves y/o que supongan una amenaza para la vida. Estos medicamentos incluyen flecainida y propafenona (ver sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Los pacientes tratados con Kaletra no deben tomar productos que contengan hipérico (Hypericum perforatum) ya que la administración concomitante podría causar una reducción de las concentraciones plasmáticas de Kaletra. Esto podría ocasionar una pérdida del efecto terapéutico y el desarrollo de resistencias (ver sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

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Kaletra solución oral está contraindicada en niños menores de 2 años, en embarazadas, en pacientes con fallo renal o hepático y en pacientes tratados con disulfiram y metronidazol debido al riesgo potencial de toxicidad del excipiente propilenglicol (ver sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). La rifampicina no debería utilizarse en combinación con Kaletra debido aque se puede producir una gran disminución de las concentraciones de lopinavir pudiendo disminuir significativamente el efecto terapéutico de lopinavir (ver sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Pacientes con patologías coexistentes Lopinavir y ritonavir se metabolizan y eliminan principalmente por el hígado, por lo que se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con deterioro de la función hepática. Al no existir datos disponibles en estos pacientes, no se puede recomendar una dosis específica (ver sección 4.3 Contraindicaciones). Ya que el aclaramiento renal de lopinavir y ritonavir es insignificante, no se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con deterioro de la función renal. Debido a que lopinavir y ritonavir se ligan altamente a proteínas plasmáticas, es poco probable que se eliminen significativamente por hemodiálisis o diálisis peritoneal. Puede haber un mayor riesgo de aumento de las transaminasas en pacientes con hepatitis B o C , por lo que Kaletra se debe administrar con precaución. Hay informes de aumento de hemorragias, incluyendo hematomas espontáneos de piel y hemartrosis en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de proteasa. En algunos pacientes adicionalmente se ha administrado Factor VIII. En más de la mitad de los casos comunicados, se continuó el tratamiento con inhibidores de proteasa, o se volvió a introducir si el tratamiento se había interrumpido. Se ha evocado una relación causal, aunque no se ha elucidado el mecanismo. Por tanto, los pacientes hemofílicos deben ser conscientes de la posibilidad del aumento de hemorragias. Aumento de lípidos El tratamiento con Kaletra ha producido aumentos, algunas veces altos, en la concentración de colesterol total y triglicéridos. Hay que realizar controles de triglicéridos y colesterol antes del inicio del tratamiento con Kaletra y a intervalos periódicos durante el mismo. Se debe administrar con especial precaución a pacientes con valores iniciales altos y con historia de alteraciones en los lípidos. Las alteraciones en los lípidos deben tratarse clínicamente de forma apropiada (ver sección 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción para mayor información de las interacciones potenciales con inhibidores de HMG-CoA reductasa). Pancreatitis Se han descrito casos de pancreatitis en pacientes que estaban recibiendo Kaletra, incluyendo los que desarrollaron hipertrigliceridemia. En la mayoría de estos casos los pacientes tenían una historia previa de pancreatitis y/o tratamiento concomitante con otros medicamentos asociados con la pancreatitis. El aumento elevado de triglicéridos es un factor de riesgo para el desarrollo de la pancreatitis. Los pacientes con enfermedad por VIH avanzada pueden tener riesgo de desarrollar pancreatitis o aumento de triglicéridos. Debería considerarse la posibilidad de pancreatitis si aparecen síntomas clínicos (naúsea, vómito, dolor abdominal) y alteraciones en los valores de laboratorio (tales como aumento de los valores de

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lipasa y amilasa sérica) sugieren que podría existir pancreatitis. Debe evaluarse a estos pacientes y suspender el tratamiento con Kaletra si se ha diagnosticado una pacreatitis (ver sección 4.8 Reacciones adversas). Hiperglucemia Se ha descrito la aparición de nuevos episodios de diabetes mellitus, hiperglucemia o exacerbaciones de diabetes mellitus ya existentes en pacientes tratados con inhibidores de proteasa. En algunos de ellos la hiperglucemia fue grave y en algunos casos estuvo también asociada con cetoacidosis. Muchos pacientes tuvieron condiciones médicas confusas, algunas de las cuales requirieron tratamiento con medicamentos que han sido asociados con el desarrollo de diabetes mellitus o hiperglucemia. Redistribución de la grasa y alteraciones metabólicas La terapia antirretroviral combinada, incluyendo los regímenes con inhibidores de la proteasa, se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal, en algunos pacientes. Los inhibidores de proteasa también están asociados con alteraciones metabólicas como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia. El examen clínico debería incluir evaluación de los signos físicos y de la redistribución de la grasa. Se debería considerar el control de los lípidos séricos y de la glucosa en sangre. Actualmente se desconoce el mecanismo de estos acontecimientos y las consecuencias a largo plazo, como el aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular (ver sección 4.8 Reacciones adversas). Interacciones con otros medicamentos Kaletra contiene lopinavir y ritonavir, inhibidores ambos de la isoforma CYP3A del P450 y en menor proporción de la CYP2D6. Es probable que Kaletra produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que se metabolizan fundamentalmente por la CYP3A y puede producir un aumento de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que se metabolizan fundamentalmente por la CYP2D6. Estos aumentos de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos administrados conjuntamente pueden aumentar o prolongar su efecto terapéutico y acontecimientos adversos (ver sección 4.3 Contraindicaciones y 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Se debe tener precaución cuando se receta sildenafilo a pacientes que están tomando Kaletra. Es de esperar que la administración conjunta de Kaletra con sildenafilo produzca un aumento sustancial de las concentraciones de sildenafilo pudiendo dar lugar a un aumento de las reacciones adversas de sildenafilo, incluyendo hipotensión, síncope, cambios visuales y erección prolongada (ver sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa simvastatina y lovastatina son altamente dependientes del CYP3A4 para su metabolismo, por tanto no está recomendado el uso concomitante de Kaletra con lovastatina o simvastatina debido al aumento del riesgo de miopatía incluyendo rabdomiolisis. Se debe tener precaución y considerar una reducción de la dosis cuando se utiliza Kaletra con atorvastatina o cerivastatina, que se metabolizan en menor medida por el CYP3A4. Si estuviese indicado un tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa se recomienda la utilización de pravastatina o fluvastatina (ver sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Se debe tener especial precaución cuando se prescribe Kaletra y medicamentos que inducen prolongación del intervalo QT como: clorfeniramina, quinidina, eritromicina y claritromicina. Es más, Kaletra podría aumentar las concentraciones de los medicamentos administrados conjuntamente, lo que podría resultar en un aumento de sus reacciones adversas cardiovasculares asociadas. En los estudios preclínicos con Kaletra se han comunicado eventos cardíacos; por tanto, no se puede descartar los potenciales efectos cardíacos de Kaletra (ver sección 4.8 Reacciones adversas y 5.3 Datos preclínicos de seguridad). No se debe utilizar rifampicina con Kaletra ya que se puede producir una gran disminución en las concentraciones de lopinavir que pueden dar lugar a un descenso significativo del efecto terapéutico

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(ver sección 4.3 Contraindicaciones y 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Anticonceptivos orales: como se puede producir una disminución de los niveles de etinilestradiol, se deben utilizar medios anticonceptivos adicionales o alternativos cuando se administra conjuntamente con anticonceptivos orales estrogénicos (ver sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Otros Los pacientes que estén recibiendo solución oral, particularmente aquellos con deterioro renal o con una disminución de la capacidad para metabolizar el propilenglicol (ej: los de origen asiático), deberián ser controlados en relación con la toxicidad del propilenglicol y las potenciales reacciones adversas (ej: convulsiones, aletargamiento, taquicardia, hiperosmolaridad, acidosis láctica, toxicidad renal y hemolisis). Ver sección 4.3 Contraindicaciones Kaletra no es una cura para la infección por VIH o SIDA. No reduce el riesgo de transmisión del VIH por contacto sexual o contaminación de la sangre. Se deben tomar precauciones apropiadas. Las personas que están tomando Kaletra pueden desarrollar infecciones u otras patologías asociadas con la enfermedad por VIH y SIDA. Hay datos limitados del tratamiento de rescate en pacientes que han fallado al tratamiento con Kaletra. Hay estudios en marcha para establecer la utilidad de los potenciales regímenes de tratamiento de rescate (ej: amprenavir o saquinavir). Actualmente los datos de la utilización de Kaletra en pacientes pretratados con inhibidores de proteasa son limitados. Además del propolenglicol como se describe anteriormente, Kaletra solución oral contiene etanol (42 % p/p) que es potencialmente dañino para aquellos que padecen enfermedades hepáticas, alcoholismo, epilepsia, enfermedad o daño cerebral, así como para embarazadas y niños. Esto puede modificar o aumentar los efectos de otros medicamentos. Kaletra solución oral contiene hasta 0,8 g de fructosa por dosis cuando se administra según las dosis recomendadas. Esto puede no ser adecuado en intolerancia hereditaria a la fructosa. Kaletra solución oral contiene hasta 0,3 g de glicerol por dosis. Unicamente con la ingestion de forma inadvertida de dosis altas se puede producir dolor de cabeza y molestias gastrointestinales. Además, el aceite de ricino polioxil 40 hidrogenado y el potasio presentes en Kaletra solución oral pueden producir molestias gastrointestinales, solamente a dosis altas e inadvertidas. Los pacientes con una dieta de potasio baja deberián tomar precauciones. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Kaletra contiene lopinavir y ritonavir, que son ambos inhibidores de la isoforma CYP3A del P450 in vitro. La administración conjunta de Kaletra y medicamentos metabolizados principalmente por el CYP3A puede producir una elevación de las concentraciones plasmáticas de los otros medicamentos, que podrían dar lugar a un aumento o prolongación de su efecto terapéutico y de las reacciones adversas. Kaletra inhibe la CYP2D6 in vitro aunque en menor grado que la CYP3A. La relevancia clínica de esta inhibición no ha sido investigada. Kaletra, a concentraciones clínicas relevantes, no inhibe CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 (ver sección 4.3 Contraindicaciones). Se ha observado in vivo que Kaletra induce su propio metabolismo y aumenta la biotransformación de algunos fármacos metabolizados por las enzimas del citocromo P450 y por glucuronización. Esto podría producir una disminución de las concentraciones plasmáticas y un descenso potencial de la eficacia de medicamentos que se administran conjuntamente. Los medicamentos que están contraindicados específicamente debido a la magnitud esperada de la interacción y el potencial de reacciones adversas graves están recogidos en el apartado 4.3 Contraindicaciones.

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Medicamentos antirretrovirales Inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (ITIN): Estavudina y Lamivudina: en los estudios clínicos no se observaron cambios en la farmacocinética de lopinavir cuando Kaletra se administró solo o en combinación con estavudina y lamivudina. Didanosina: se recomienda que didanosina se administre con el estómago vacío; por tanto, administrar didanosina una hora antes o dos horas después que Kaletra (administrado con alimentos). La formulación gastroresistente de didanosina se debe administrar como mínimo dos horas después de la comida. Zidovudina y Abacavir: Kaletra induce la glucuronidación, por tanto Kaletra tiene el potencial de reducir las concentraciones plasmáticas de zidovudina y abacavir. La significación clínica de esta interacción potencial es desconocida. Inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (ITINN): Nevirapina: no han aparecido cambios en la farmacocinética de lopinavir en voluntarios sanos durante la administración conjunta de nevirapina y Kaletra. Los resultados de un estudio en pacientes pediátricos positivos al VIH revelaron un descenso en las concentraciones de lopinavir durante la administración conjunta con nevirapina. Se espera que el efecto de nevirapina en pacientes adultos positivos al VIH sea similar al de los pacientes pediátricos y que puedan disminuir las concentraciones de lopinavir. El significado clínico de la interacción farmacocinética es desconocido. No se puede establecer una recomendación del ajuste de dosis cuando se utiliza Kaletra en combinación con nevirapina. Sin embargo, según la experiencia clínica, se puede considerar un aumento de la dosis de Kaletra a 533/133 mg dos veces al día (4 cápsulas) cuando se administra con nevirapina, particularmente para pacientes en los que es probable una pérdida de sensibilidad a lopinavir. Efavirenz: cuando se utiliza en combinación con efavirenz y dos inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa en pacientes expuestos a múltiples inhibidores de proteasa, un aumento del 33,3% de la dosis de Kaletra de 400/100 mg (3 cápsulas), dos veces al día, a 533/133 mg (4 cápsulas), dos veces al día, produjo unas concentraciones plasmáticas similares de lopinavir a las de los datos históricos de Kaletra 400/100 mg (3 cápsulas), dos veces al día. Se debería considerar un aumento de la dosis de Kaletra de 400/100 mg (3 cápsulas), dos veces al día, a 533/133 mg (4 cápsulas), dos veces al día, cuando se administra con efavirenz. Se debería asegurar la administración con precaución ya que en algunos pacientes este ajuste de dosis puede ser insuficiente. Inhibidores de proteasa Se espera que Kaletra aumente las concentraciones de los inhibidores de proteasa del VIH indinavir, nelfinavir y saquinavir. Se compararon los datos históricos en los pacientes infectados por VIH con la farmacocinética de una dosis única de indinavir y saquinavir, en voluntarios sanos, después de la administración de Kaletra 400/100 mg, dos veces al día, durante 10 días como mínimo. Debido a las limitaciones en el diseño del estudio, no es posible recomendar unas dosis definitivas. Sin embargo, teniendo como base estas comparaciones, indinavir 600 mg dos veces al día y saquinavir 800 mg dos veces al día, administrados con Kaletra 400/100 mg, dos veces al día, pueden producir una AUC similar y una Cmin mayor cuando se comparan con sus respectivos regímenes de dosificación clínica establecidos. Administrado con 100 mg adicionales de ritonavir, dos veces al día, la AUC de lopinavir aumentó un 33 % y la Cmin aumentó un 64 %, comparado con Kaletra 400/100 mg (3 cápsulas) dos

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veces al día. No se han establecido las dosis apropiadas de los inhibidores de proteasa del VIH en combinación con Kaletra con respecto a la seguridad y eficacia. Otros medicamentos: Antiarrítmicos (bepridil, lidocaina sistémica y quinidina): las concentraciones pueden incrementarse cuando se administra con Kaletra. Se debe administrar con precaución y se recomienda un control de las concentraciones cuando sea posible. Anticoagulantes: las concentraciones de warfarina pueden verse afectadas cuando se administra con Kaletra. Se recomienda el control de la RNI (relación normalizada internacional). Anticonvulsivos (fenobarbital, fenitoina, carbamazepina): inducen el CYP3A4 y pueden disminuir las concentraciones de lopinavir. Bloqueantes dihidropiridínicos de los canales del calcio (ej.: felodipino, nifedipino, nicardipino): Kaletra puede aumentar sus concentraciones plasmáticas. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: se espera que las concentraciones de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa como lovastatina y simvastatina aumenten sustancialmente su concentración plasmática cuando se administran con Kaletra. Ya que el aumento de las concentraciones de los inhibidores de la HMG-CoA puede producir miopatía, incluyendo rabdomiolisis, no está recomendado la combinación de estos productos con Kaletra. Atrovastatina y cerivastatina son menos dependientes del CYP3A para su metabolización. Cuando se administra atrovastatina con Kaletra, se observó un aumento medio de 4,7 veces y 5,9 veces en la Cmax y AUC de atrovastatina, respectivamente. Cuando se utilizan con Kaletra se deben administrar las dosis mas bajas posibles de atrovastatina y cerivastatina. Los resultados de un estudio de interacción de Kaletra con pravastatina revelaron que no existe una interacción clínicamente significativa. El metabolismo de pravastatina y fluvastatina no depende del CYP3A por lo que no se esperan interacciones con Kaletra. Se recomienda utilizar pravastatina o fluvastatina si está indicado un tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Dexametasona: puede inducir el CYP3A4 y puede disminuir las concentraciones de lopinavir. Sildenafilo: la administración de una dosis única de 100 mg de sildenafilo 500 mg de ritonavir, dos veces al día, produjo un aumento del 1000% de la AUC plasmática, en equilibrio estacionario, de sildenafilo. Teniendo en cuenta estos datos, no se recomienda el uso de sildenafilo con Kaletra y en ningún caso la dosis de inicio de sildenafilo debería sobrepasar los 25 mg en 48 horas (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Ciclosporina y tacrolimus: pueden aumentar las concentraciones cuando se administra con Kaletra. Se recomienda un control mas frecuente de las concentraciones terapéuticas, hasta que se hayan estabilizado las concentraciones en sangre de estos productos. Ketoconazol e itraconazol: Kaletra puede aumentar sus concentraciones séricas. No se recomiendan dosis altas de ketoconazol e itraconazol (> 200 mg/día). Claritromicina: cuando se administra con Kaletra se espera que se produzcan aumentos moderados de la AUC de claritromicina. Para pacientes con deterioro renal o hepático debería considerarse una reducción de la dosis de claritromicina (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Metadona: se ha demostrado que Kaletra disminuye las concentraciones plasmáticas de metadona. Se recomienda el control de las concentraciones plasmáticas de metadona.

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Anticonceptivos orales: ya que pueden disminuir los niveles de etinil estradiol, se deben utilizar medidas anticonceptivas alternativas o adicionales cuando se administra con anticonceptivos orales estrogénicos. Rifabutina: cuando se administró rifabutina con Kaletra durante 10 días, la Cmax y la AUC de rifabutina (el fármaco padre y el metabolito activo 25-O-desacetil) aumentaron 3,5 y 7,5 veces, respectivamente. Teniendo en cuenta estos datos, se recomienda una reducción del 75 % de la dosis de rifabutina (ej.: 150 mg en días alternos o 3 veces por semana) cuando se administra con Kaletra. Puede ser necesaria una reducción adicional. Rifampicina: debido al alto descenso de las concentraciones de lopinavir, no se debe administrar rifampicina con Kaletra (ver sección 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Hierba de San Juan: los pacientes tratados con Kaletra no deben utilizar productos que contengan la hierba de San Juan (Hypericum perforatum), ya que puede esperarse una reducción de las concentraciones plasmáticas de Kaletra. Este efecto puede ser debido a una inducción del CYP3A4 y se puede producir una pérdida del efecto terapéutico y el desarrollo de resistencias (ver sección 4.3 Contraindicaciones). Basándose en los perfiles metabólicos conocidos, no se espera que se produzcan interacciones clínicamente significativas entre Kaletra y fluvastatina, dapsona, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicina o fluconazol. 4.6 Embarazo y lactancia No existen datos del uso de Kaletra en embarazadas. En los estudios en animales se ha observado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3 Datos preclínicos de seguridad). El potencial riesgo en humanos es desconocido. Kaletra no se debe utilizar en el embarazo al menos que sea claramente necesario. Los estudios en ratas han revelado que Kaletra se elimina por la leche. No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Las mujeres infectadas por VIH no deben alimentar a sus hijos con la leche materna, bajo ninguna circunstancia, para evitar la transmisión del VIH. 4.8 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios de los posibles efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Kaletra solución oral contiene un 42 % p/p de alcohol. 4.8 Reacciones adversas La seguridad de Kaletra se ha investigado en 612 pacientes en los ensayos clínicos de Fase II/III, de los cuales 442 han recibido una dosis de 400/100 mg (3 cápsulas), dos veces al día. En algunos estudios, Kaletra se administró con efavirenz o nevirapina. La reacción adversa más común asociada con la terapia con Kaletra fue diarrea que ocurrió en el 14% de los pacientes aproximadamente y que generalmente fue de severidad media a moderada. La interrupción debida a reacciones adversas fue del 2,5 % (pacientes no tratados previamente) y 8 % (pacientes pretratados) en un periodo de 24 semanas.

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Es importante tener en cuenta que se han comunicado casos de pancreatitis en pacientes que estaban recibiendo Kaletra, incluyendo aquellos que desarrollaron hipertrigliceridemia. Además se han reportado aumentos raros en el intervalo PR durante el tratamiento con Kaletra (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo: secciones pancreatitis y lípidos). PACIENTES ADULTOS Reacciones adversas (≥ 2 % de los pacientes): Se han comunicado las siguientes reacciones adversas de intensidad moderada a grave con relación posible o probable con Kaletra en ≥ 2 % de los pacientes: diarrea 14 %, naúsea 6 %, vómito 2 %, dolor abdominal 2,5 %, astenia 4 % y cefalea 3 %. Alteraciones de los parámetros de laboratorio Las alteraciones importantes de los parámetros de laboratorio (Grado 3 o 4) notificadas en ≥ 2 % de los pacientes incluyeron: aumento de la glucosa (2,5 %), aumento de SGOT/AST (2 %), aumento de SGPT/ALT (2 %), aumento de GGT (9 %), aumento del colesterol total (8,5 %) y aumento de triglicéridos (8 %) (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo: secciones pancreatitis y lípidos). Se considera común el aumento de cada uno de los lípidos. Reacciones adversas (1 – 2 % de los pacientes): Se consideraron comunes la aparición de erupciones, heces anormales e insomnio (Frecuencia 1 – 2 %). Reacciones adversas (< 1 % de los pacientes) se relacionan por sistema corporal: Sangre y sistema linfático: anemia, leucopenia y linfoadenopatía. Sistema endocrino: síndrome de Cushings e hipotiroidismo. Alteraciones metabólicas y nutricionales: avitaminosis, deshidratación, edema, disminución de la tolerancia a la glucosa, acidosis láctica, obesidad, edema periférico y pérdida de peso. Sistema nervioso: sueños anormales, agitación, amnesia, ansiedad, ataxia, confusión, depresión, vértigo, diskinesia, fragilidad emocional, encefalopatía, hipertonía, insomnio, disminución de la líbido, nerviosismo, neuropatía, parestesia, neuritis periférica, somnolencia, pensamientos anormales y temblores. Sentidos: visión anormal, alteraciones en los ojos, otitis media, alteración del gusto y tinnitus. Sistema cardiovascular: hipertensión, palpitaciones, tromboflebitis y vasculitis. Sistema respiratorio: bronquitis, disnea, edema pulmonar y sinusitis. Sistema digestivo: heces anormales, anorexia, colecistitis, estreñimiento, sequedad de boca, dispepsia, disfagia, enterocolitis, eructos, esofagitis, incontinencia fecal, flatulencia, alteraciones gastrointestinales, gastritis, gastroenteritis, colitis hemorrágica, aumento del apetito, pancreatitis, (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo: secciones pancreatitis y lípidos), sialadenitis, estomatitis y estomatitis ulcerosa. Apéndices y piel: acné, alopecia, sequedad de piel, dermatitis exfoliante, furunculosis, erupción maculopapular, alteraciones de las uñas, prurito, neoplasma benigno de piel, decoloración de la piel y sudores. Sistema músculo-esquelético: artralgia, artrosis y mialgia. Sistema urogenital: eyaculación anormal, ginecomastia, hipogonadismo masculino, cálculos renales y anomalías urinarias. Otros: dolor de espalda, dolor de pecho, dolor de pecho subesternal, escalofríos, quistes, edema facial, fiebre, síndrome gripal y malestar. PACIENTES PEDIATRICOS

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En niños de 2 años y mayores, la naturaleza del perfil de seguridad es similar al observado en adultos. La erupción (2 %) fue la única reacción adversa de intensidad moderada o grave en ≥ 2 % de los pacientes pediátricos tratados con terapia de combinación que incluía Kaletra hasta 24 semanas. En el 1% de los pacientes pediátricos se comunicaron reacciones alérgicas, estreñimiento, sequedad de piel, fiebre, hepatomegalia, alteración del gusto y vómito. Las alteraciones importantes de los parámetros de laboratorio (Grado 3 o 4) notificadas en ≥ 2 % de los pacientes pediátricos incluyeron: bilirrubina alta (3 %), SGPT/ALT alta (4 %), SGOT/AST alta (7%), colesterol total alto (2 %), amilasa alta (4 %), sodio bajo (3 %), plaquetas bajas (4 %) y neutrófilos bajos (2 %). Cada una de estas reacciones se consideraron comunes. Aumento de CPK, mialgia, miositis y raras veces rabdomiolisis, se han notificado con los inhibidores de proteasa, particularmente en combinación con inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa. La terapia antirretroviral combinada, incluyendo los regímenes que contienen un inhibidor de proteasa, se asocia en algunos pacientes con una redistribución de la grasa corporal. Los inhibidores de proteasa también se asocian con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia. El examen clínico debería incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Debería considerarse un control de los lípidos séricos y de la glucosa en sangre. Actualmente se desconocen los mecanismos de estos eventos y las consecuencias a largo plazo, como el aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). 4.9 Sobredosificación Hasta la fecha, la experiencia de sobredosificación aguda con Kaletra es limitada. Los signos clínicos adversos observados en perros incluyeron salivación, emesis y diarrea/heces anormales. Los signos de toxicidad observados en ratones, ratas o perros incluyeron disminución de la actividad, ataxia, adelgazamiento, deshidratación y temblores. No existe un antídoto específico para la sobredosis de Kaletra. El tratamiento de la sobredosis de Kaletra consistirá en medidas de soporte incluyendo la monitorización de las constantes vitales y observación del estado clínico del paciente. En el caso de que estuviera indicado, la eliminación de la sustancia activa no absorbida se puede hacer por emesis o lavado gástrico. La administración de carbón activo puede utilizarse para ayudar a eliminar la sustancia activa no absorbida. Como Kaletra se liga en una proporción alta a proteínas, es poco probable que la diálisis sea eficaz en la eliminación significativa de la sustancia activa. 5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: antiviral para uso sistémico. Código ATC: J05A Mecanismo de acción: Lopinavir proporciona la actividad antiviral de Kaletra. Lopinavir es un inhibidor de las proteasas de VIH-1 y VIH-2. La inhibición de la proteasa del VIH previene la división de la poliproteina gag-pol dando lugar a la producción de un virus inmaduro no infeccioso. Actividad antiviral in vitro: se evaluó la actividad antiviral in vitro de lopinavir frente a las cepas clínicas y de laboratorio de HIV en lineas de células linfoblásticas infectadas de forma aguda y en linfocitos de sangre periférica, respectivamente. En ausencia de suero humano, CE50 media de lopinavir frente a cinco cepas de laboratorio diferentes fue 19 nM. En ausencia y presencia del 50 %

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de suero humano, la CE50 media de lopinavir frente a HIV-1IIIB en células MT4 fue 17 nM y 102 nM, respectivamente. En ausencia de suero humano, CE50 media de lopinavir fue 6,5 nM frente a varios aislados clínicos de VIH-1. Resistencia Se han seleccionado in vitro aislados de HIV-1 con sensibilidad reducida a lopinavir. El VIH-1 se ha cultivado in vitro con lopinavir sólo y con lopinavir mas ritonavir a concentraciones que representan el rango de las concentraciones plasmáticas observadas durante la terapia con Kaletra. El análisis genotípico y fenotípico de los virus seleccionados en estos pases sugieren que la presencia de ritonavir, a estas concentraciones, no influye de forma medible la selección de virus resistentes a lopinavir. Globalmente, la caracterización in vitro de la resistencia cruzada fenotípica entre lopinavir y otros inhibidores de proteasa sugiere que la disminución de la sensibilidad a lopinavir está fuertemente relacionada con la disminución de sensibilidad a ritonavir e indinavir, pero no se relaciona fuertemente con la disminución de sensibilidad a amprenavir, saquinavir y nelfinavir. Correlación genotípica de la sensibilidad fenotípica reducida a lopinavir en virus seleccionados por otros inhibidores de la proteasa. Se evaluó la actividad antiviral in vitro de lopinavir frente a 112 aislados clínicos tomados de pacientes que habían fallado al tratamiento con uno o mas inhibidores de proteasa. Dentro de este panel, las siguientes mutaciones de la proteasa del VIH se asociaron con una sensibilidad reducida in vitro a lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V y L90M. La CE50 media de lopinavir frente a aislados con 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 y 8 - 10 mutaciones en las posiciones de aminoácidos anteriores fue 0,8, 2,7 13,5 y 44,0 veces mas alta que la CE50 frente al tipo silvestre de VIH, respectivamente. Los 16 virus que presentaron un cambio > 20 veces en la sensibilidad todos contenían mutaciones en las posiciones 10, 54, 63 mas 82 y/o 84. Además, contenían una media de 3 mutaciones en los aminoácidos en las posiciones 20, 24, 46, 53, 71 y 90. Actividad antiviral de Kaletra en pacientes que han fallado al tratamiento con inhibidores de la proteasa. Se ha examinado la relevancia clínica de la sensibilidad reducida in vitro a lopinavir valorando la respuesta virológica a la terapia con Kaletra, con respecto al genotipo y fenotipo base del virus, en 56 pacientes que habían fallado al tratamiento con múltiples inhibidores de proteasa. La CE50 de lopinavir frente a 56 aislados del virus base fue desde 0,6 hasta 96 veces más alta que la CE50 frente al tipo del virus VIH silvestre. Después de 24 semanas de tratamiento con Kaletra, efavirenz e inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos, se observaron ≤ 400 copias/ml del ARN del VIH en plasma en el 93 % (27/29), 78 % (7/9), 67 % (4/6) y 50 % (4/8) de los pacientes con < 10 veces, 10 a 20 veces, 20 a 40 veces y > 40 veces de sensibilidad reducida a lopinavir en el inicio, respectivamente. Además, la respuesta virológica se observó en el 96 % (24/25), 76 % (16/21) y 33 % (2/6) de los pacientes con 0 - 5, 6 - 7 y 8 - 10 mutaciones de las mutaciones anteriores en la proteasa del VIH asociadas con una sensibilidad reducida in vitro a lopinavir. Ya que estos pacientes no habían sido expuestos previamente a Kaletra o efavirenz, parte de la respuesta se puede atribuir a la actividad antiviral de efavirenz, particularmente en pacientes con virus altamente resistentes a lopinavir. El estudio carecía de un grupo de control con pacientes que no recibieran Kaletra. Selección de la resistencia del virus durante la terapia con Kaletra. En los estudios de Fase II de 227 pacientes expuestos a inhibidores de proteasa y no tratados previamente con tratamiento antirretroviral, los aislados de cuatro pacientes con una carga viral cuantificable (> 400 copias/ml) después del tratamiento con Kaletra durante ≥ 12 semanas presentaron una sensibilidad significativamente reducida a lopinavir, cuando se compara con el correspondiente aislado vírico base. La CE50 media de lopinavir frente a los cuatro aislados base fue 2,8 veces mayor (rango: 0,7 a 5,2 veces) que la CE50 frente al tipo de VIH silvestre y cada uno de los cuatro aislados base contenian cuatro o mas mutaciones en la proteasa del VIH asociada con la resistencia a inhibidores de proteasa. Después del tratamiento de los cuatro pacientes con Kaletra, La CE50 media de lopinavir aumentó a 55 veces (rango: 9,4 a 99 veces) comparado con el tipo del VIH silvestre y se observaron 2 - 3

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mutaciones adicionales en los aminoácidos 10, 24, 33, 46, 54, 63, 71 y/o 82. Resistencia cruzada: en esta fase del desarrollo, existe poca información disponible de la resistencia cruzada de los virus seleccionados durante la terapia con Kaletra. Los aislados de 4 pacientes tratados previamente con uno o mas inhibidores de proteasa que desarrollaron un aumento de la resistencia fenotípica a lopinavir durante el tratamiento con Kaletra mantuvieron o desarrollaron resistencia cruzada a ritonavir, indinavir y nelfinavir. Todos los virus recuperados permanecieron completamente sensibles o presentaron una sensibilidad escasamente reducida a amprenavir (hasta 8,6 veces concurrente con 99 veces la resistencia a lopinavir). Los aislados recuperados de los dos pacientes sin tratamiento previo con saquinavir permanecieron completamente sensibles a saquinavir. Datos farmacodinámicos clínicos Los efectos de Kaletra (en combinación con otros antirretrovirales) en los marcadores biológicos (niveles en plasma del ARN del VIH y recuento de CD4) se ha investigado en un estudio controlado de Kaletra de 24 semanas de duración y en estudios adicionales de Kaletra 72 semanas de duración. Uso en adultos Pacientes sin tratamiento antirretroviral previo El estudio M98-863 es un estudio doble ciego y aleatorizado de 653 pacientes no tratados previamente con tratamientos antirretrovirales en el cual se comparó Kaletra (400/100 mg dos veces al día) con nelfinavir (750 mg tres veces al día) más inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos. En el análisis por intención de tratar, donde los pacientes con valores perdidos se consideraron como fallo virológico, la proporción de pacientes a las 24 semanas con ARN del VIH < 400 copias/ml en el grupo de Kaletra fue del 79 % y del 71 % en el grupo de nelfinavir. El recuento inicial medio de células CD4 fue 259 células/mm3 (rango: 2 a 949 células/ mm3) y el ARN del VIH-1 plasmático inicial medio fue 4,9 log10 copias/ml (rango: 2,6 a 6,8 log10 copias/ml). Durante las 24 semanas de tratamiento, la proporción de pacientes en el grupo de Kaletra con ARN plasmático < 50 copias/ml fue del 65 % y del 60 % en el grupo de nelfinavir. El aumento medio desde el recuento inicial en el recuento de células CD4 fue de 154 células/mm3 en el grupo de Kaletra y de 150 células/mm3 en el grupo de nelfinavir. Los datos preliminares a las 48 semanas sugieren que la respuesta virológica se mantiene a largo plazo. La respuesta virológica sostenida a Kaletra (en combinación con lamivudina y estavudina) también se ha observado en un pequeño estudio de Fase II (M97-720) durante 72 semanas de tratamiento. Pacientes con tratamiento antirretroviral previo El estudio M97-765 es un ensayo doble ciego y aleatorizado en el que se evaluaron dos dosis de Kaletra (400/100 mg y 400/200 mg ambas dos veces al día) más nevirapina (200 mg dos veces al día) y dos inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos en 70 pacientes pretratados con un inhibidor de proteasa y no tratados previamente con inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos. El recuento inicial medio de células CD4 fue 349 células/mm3 (rango 72 a 807 células/mm3) y el ARN plasmático inicial medio del VIH-1 fue 4,0 log10 copias/ml (rango 2,9 a 5,8 log10 copias/ml). En el análisis por intención de tratar, donde los pacientes con valores perdidos se consideraron como fallo virológico, la proporción de pacientes con ARN del VIH < 400 (< 50) copias/ml, a las 24 semanas, fue 75 % (58 %) y el aumento medio desde el recuento inicial en el recuento de células CD4 fue 174 células/mm3 para los 36 pacientes que recibieron la dosis de 400/100 mg de Kaletra. El estudio M98-957 es un estudio abierto, aleatorizado en el que se evaluaron dos dosis de Kaletra (400/100 mg y 533/133 mg ambas dos veces al día) mas efavirenz (600 mg una vez al día) e inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos en 57 pacientes pretratados con múltiples

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inhibidores de proteasa y no tratados previamente con inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos. El recuento inicial medio de células CD4 fue 220 células/mm3 (rango 13 a 1030 células/mm3). En el análisis por intención de tratar, donde los pacientes con valores perdidos se consideraron como fallo virológico, la proporción de pacientes con ARN del VIH < 400 copias/ml, a las 24 semanas, fue 69 % y 82 % y el aumento medio desde el recuento inicial en el recuento de células CD4 fue 148 células/mm3 y 41 células/mm3 para los pacientes que recibieron la dosis de 400/100 mg (n=29) y de 533/133 mg (n=28) de Kaletra, respectivamente. Uso pediátrico El estudio M98-940 es un estudio abierto de la formulación líquida de Kaletra en 100 pacientes pediátricos no tratados previamente (44 %) y previamente tratados (56 %). Ninguno de los pacientes había sido tratados previamente con inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos. Los pacientes se aleatorizaron a 230 mg lopinavir/57.5 mg ritonavir por m2 o 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir por m2. Los pacientes no tratados previamente también recibieron inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos. Los pacientes tratados previamente recibieron nevirapina y hasta dos inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos. Se evaluó la seguridad, eficacia y perfil farmacocinético de dos dosis después de 3 semanas de tratamiento en cada paciente. Posteriormente, todos los pacientes continuaron con la dosis de 300/75 mg por m2. Los pacientes tenían una edad media de 5 años (rango 6 meses a 12 años) con 14 pacientes menores de 2 años y 6 pacientes de un año o menores. El recuento medio inicial de células CD4 fue 838 células/mm3 y el ARN plasmático inicial medio del VIH-1 fue 4,7 log10 copias/ml. Durante las 24 semanas de tratamiento, la proporción de pacientes con ARN del VIH < 400 copias/ml fue 82 % para pacientes no tratados previamente con antirretrovirales y del 66 % para pacientes previamente tratados con antirretrovirales y el aumento medio desde el recuento inicial en el recuento de células CD4 fue 328 células/mm3 y 335 células/mm3, respectivamente. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de lopinavir administrado con ritonavir en adultos voluntarios sanos y en pacientes infectados por el VIH; no se han encontrado diferencias sustanciales entre los dos grupos. Lopinavir se metaboliza principalmente y por completo por el CYP3A. Ritonavir inhibe el metabolismo de lopinavir, aumentando, por tanto, los niveles plasmáticos de lopinavir. A lo largo de todos los estudios, la administración de Kaletra 400/100 mg, dos veces al día, produjo unas concentraciones plasmáticas medias en equilibrio estacionario 15 a 20 veces mayores que las de ritonavir en pacientes infectados por VIH. Los niveles plasmáticos de ritonavir son menores del 7 % de los obtenidos con la dosis de 600 mg de ritonavir dos veces al día. La CE50 antiviral de lopinavir in vitro es aproximadamente 10 veces menor que la de ritonavir. Por tanto, la actividad antiviral de Kaletra se debe a lopinavir. Absorción: dosis múltiples de 400/100 mg de Kaletra, dos veces al día, durante 3 a 4 semanas sin restricción de comidas, produjeron una concentración plasmática máxima media (Cmax) ± SD de lopinavir de 9,6 ± 4,4 µg/ml, ocurriendo aproximadamente a las 4 horas de la administración. La concentración mínima media en equilibrio estacionario, antes de la dosis de la mañana fue 5,5 ± 4,0 µg/ml. El AUC de lopinavir en un intervalo de 12 horas fue de 82,8 ± 44,5 µg•h/ml. No ha sido establecida la biodisponibilidad absoluta de lopinavir coformulado con ritonavir en humanos. Efecto de los alimentos en la absorción oral: Se ha demostrado que Kaletra cápsulas blandas y liquido son bioequivalentes en condiciones de no ayuno (comida con un contenido de grasa moderado). La administración de una dosis única de 400/100 mg de Kaletra cápsulas blandas con una comida de contenido moderado de grasa (500 - 682 kcal, 22,7 a 25,1 % procedente de grasa) se asoció con un aumento medio del 48 % y 23 % en la AUC y Cmax de lopinavir, respectivamente, comparado con las obtenidas en condiciones de ayuno. Para Kaletra solución oral, los aumentos correspondientes en la AUC y Cmax de lopinavir fueron 80 y 54 %, respectivamente. La administración de Kaletra con

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comidas de contenido alto de grasa (872 kcal, 55,8 % procedente de grasa) produjo un aumento de la AUC y Cmax de lopinavir de 96 y 43 %, respectivamente, para cápsulas blandas y de 130 y 56 %, respectivamente, para la solución oral. Para aumentar la biodisponibilidad y reducir la variabilidad se administrará Kaletra con alimentos. Distribución: en equilibrio estacionario, lopinavir se liga aproximadamente un 98 - 99 % a proteínas plasmáticas. Lopinivir se une a la glicoproteina alfa-1-ácido (AAG) y a la albúmina, sin embargo, tiene una afinidad más alta por AAG. En equilibrio estacionario, la unión a proteínas plasmáticas de lopinavir permanece constante en el rango de las concentraciones observadas con la dosis de 400/100 mg Kaletra dos veces al día y es similar entre voluntarios sanos y pacientes positivos al VIH. Metabolismo: los experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que lopinavir sufre fundamentalmente un metabolismo oxidante. Lopinavir se metaboliza extensamente por el sistema hepático del citocromo P450, casi exclusivamente por la isoenzima CYP3A. Ritonavir es un potente inhibidor del CYP3A que inhibe el metabolismo de lopinavir y por tanto aumenta los niveles plasmáticos de lopinavir. Un estudio con 14C-lopinavir en humanos mostró que el 89 % de la radiactividad en plasma después de una dosis única de 400/100 mg de Kaletra fue debida al fármaco original. Se han identificado como mínimo 13 metabolitos por oxidación. Los metabolitos del par epimérico 4-oxo y 4-hydroxy son los dos metabolitos con actividad antiviral mayoritarios, pero únicamente aportan una cantidad mínima de la radiactividad plasmática total. Se ha demostrado que ritonavir induce enzimas metabólicos, dando como resultado la inducción de su propio metabolismo y probablemente produce la inducción del metabolismo de lopinavir. Las concentraciones de lopinavir antes de la administración de la dosis disminuyen con el tiempo durante la administración de dosis múltiples, estabilizándose aproximadamente después de 10 días a 2 semanas. Eliminación: después de una dosis de 400/100 mg 14C-lopinavir/ritonavir, aproximadamente se puede recuperar en orina y heces el 10,4 ± 2,3 % y el 82,6 ± 2,5 % de la dosis administrada de 14C-lopinavir, respectivamente. Se recuperó en orina y heces aproximadamente un 2,2 % y 19,8 % de lopinavir sin metabolizar, respectivamente. Después de dosis múltiples, se excretó por orina menos del 3 % de la dosis de lopinavir sin metabolizar. La semivida efectiva (máxima a mínima) de lopinavir en un intervalo de dosificación 12 horas estuvo en una media de 5 - 6 horas y el aclaramiento oral aparente (CL/F) de lopinavir es de 6 a 7 l/h. Poblaciones especiales Pediatría: existen datos farmacocinéticos limitados en niños menores de 2 años. Se ha estudiado la farmacocinética de Kaletra 300/75 mg/m2, dos veces al día y 230/57,5 mg/m2 dos veces al día, en 53 pacientes pediátricos en total, en un rango de edad de 6 meses a 12 años. Las AUC, Cmax y Cmin medias de lopinavir en equilibrio estacionario fueron 72,6 ± 31,1 µg•h/ml, 8,2 ± 2,9 y 3,4 ± 2,1 µg/ml, respectivamente después de la administración de 230/57,5 mg/m2 de Kaletra, dos veces al día, sin nevirapina (n=12) y 85,8 ± 36,9 µg•h/ml, 10,0 ± 3,3 y 3,6 ± 3,5 µg/ml, respectivamente después de la administración de 300/75 mg/m2 de Kaletra, dos veces al día, con nevirapina (n=12). El régimen de 230/57,5 mg/m2 dos veces al día, sin nevirapina y el de 300/75 mg/m2, dos veces al día con nevirapina, aporta unas concentraciones plasmáticas de lopinavir similares a las obtenidas en pacientes adultos que recibieron 400/100 mg, dos veces al día sin nevirapina. Kaletra cápsulas blandas y Kaletra solución oral son bioequivalentes cuando se administran con alimentos. Género, raza y edad: no se ha estudiado la farmacocinética de Kaletra en ancianos. En pacientes adultos no se han observado diferencias con respecto a la edad y el género. No se han identificado diferencias farmacocinéticas debidas a la raza. Insuficiencia renal: no se ha establecido la farmacocinética de Kaletra en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, ya que el aclaramiento renal de lopinavir es despreciable, no se espera una disminución del aclaramiento total corporal en pacientes con insuficiencia renal.

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Insuficiencia hepática: Kaletra se metaboliza y elimina principalmente por el hígado. Kaletra no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad En los estudios de toxicidad de dosis repetidas en roedores y perros se identificó que el hígado, el riñón, el tiroides, el bazo y las células rojas de la sangre circulante eran los órganos diana más importantes. Los cambios hepáticos indicaron la producción de hinchazón celular con degeneración focal. Aunque la exposición que produjo estos cambios fue comparable o menor a la exposición clínica en humanos, las dosis en animales fueron 6 veces mayores que la dosis clínica recomendada. La degeneración tubular leve estuvo limitada a los ratones expuestos como mínimo a dos veces la exposición recomendada en humanos; el riñón no se vio afectado en ratas y perros. La disminución de tiroxina en suero produjo a un aumento de TSH con un resultado de hipertrofia de células foliculares en las glándulas del tiroides de las ratas. Estos cambios fueron reversibles con la interrupción de la administración de la sustancia activa y no se presentaron en ratones y perros. En ratas se observó anisocitosis y poikilocitosis negativo a coombs, pero no en ratones y perro. Un aumento del tamaño del bazo se observó en ratas pero no en otras especies. El colesterol sérico aumentó en roedores pero no en perros, mientras los triglicéridos aumentaron solamente en ratones. En perros, se ha observado en el electrocardiograma unas ondas U prominentes asociadas con una prolongación del intervalo PR y bradicardia. Se ha asumido que estos efectos se produjeron por alteraciones electrolíticas. Sin embargo, estas observaciones no pueden descartar potenciales efectos cardíacos del medicamento en humanos (ver también sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y 4.8 Reacciones adversas). En ratas, se observó, a dosis tóxicas para la madre, embriotoxicidad (pérdida del embarazo, disminución de la viabilidad fetal, disminución del peso del feto, aumento de la frecuencia de modificaciones esqueléticas) y toxicidad del desarrollo postnatal (disminución de la supervivencia de las crías). La exposición sistémica a lopinavir/ritonavir con las dosis tóxicas para la madre y durante el desarrollo fue menor que la exposición con las dosis terapéuticas ensayadas en humanos No se han completado los estudios de carcinogénesis a largo plazo de lopinavir/ritonavir en sistemas animales. Sin embargo, no se encontró que lopinavir/ritonavir fuera mutagénico o clastogénico en una batería de ensayos in vitro e in vivo incluyendo el ensayo de mutación bactericida reversa de Ames, el ensayo de linfoma en ratón, el test del micronuclo en ratón y el ensayo de aberración cromosómica en linfocitos humanos. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Relación de excipientes La solución oral contiene: Alcohol (42 % p/p), jarabe de maíz con alto contenido de fructosa, propilenglicol, agua purificada, glicerol, povidona, saborizante Magnasweet-110 (mezcla de glicirrinato monoamónico y glycerol), sabor vainilla (contiene ácido p-hidroxibenzóico, p-hidroxibenzaldehido, ácido vainillínico, vainillina, heliotropo, etil vainillina), aceite de ricino polioxil 40 hidrogenado,

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saborizante caramelo de algodón (contiene etil maltol, etil vainillina, acetoina, dihidrocumarina, propilenglicol), acesulfame potásico, sacarina sódica, cloruro sódico, acite de menta, citarto sódico, ácido cítrico, mentol. 6.2 Incompatibilidades No aplicable 6.3 Período de validez 18 meses 6.4 Precauciones especiales de conservación Conservar Kaletra solución oral entre 2ºC - 8ºC (en nevera). Conservación durante su uso: si se mantiene fuera de la nevera, no conservar a más de 25ºC y desechar el producto no utilizado después de 42 días (6 semanas). Se recomienda escribir la fecha en la que el envase se ha sacado de la nevera. Proteger del calor excesivo 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Frasco de polietileno tereftalato (PET) de 60 ml. Cada envase contiene 5 frascos de 60 ml (300 ml). El envase también contiene 5 jeringas de 5 ml con graduaciones de 0,1 ml desde 0 hasta 5 ml (400/100 mg). 6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación No requiere condiciones especiales. 7. NOMBRE O RAZON SOCIAL Y DOMICILIO O SEDE SOCIAL DEL TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACIÓN Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Reino Unido 8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/X/XX/XXX/XXX 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

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10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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ANEXO II

A. TITULARES DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN

C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS A CUMPLIR POR EL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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A. TITULARES DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOTES

Abbott Laboratories, Queenborough, Kent ME11 5EL, Reino Unido Autorización de fabricación expedida el 22 de febrero de 1999 por la Medicines Control Agency, Market Towers, 1 Nine Elms Lane, Londres SW8 5NQ, Reino Unido. Abbott S.p.A 04010 Campoverde di Aprilia, Latina, Italia Autorización de fabricación emitida el 14 de mayo de 1998 por el Ministero della Sanità, Viale della Civiltà Romana, 7, Roma, Italia. En el prospecto impreso en el envoltorio del medicamento debe constar el nombre y la dirección del fabricante responsable de la liberación de ese lote en concreto. B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

• CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase anexo I: Resumen de las Características del Producto, 4.2). C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS A CUMPLIR POR EL TITULAR DE LA

AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN El titular de la autorización de comercialización llevará a cabo el siguiente programa de estudios en el período especificado, cuyos resultados servirán de base para la reevaluación anual del perfil beneficio/riesgo. Aspectos clínicos Resultados de seguimiento de los estudios en curso:

M98-863 (informe a las 48 semanas) 31 de marzo de 2001 M98-940 (informe a las 48 semanas) 30 de junio de 2001 M98-957 (informe a las 48 semanas) 30 de junio de 2001 M99-056 (informe a las 48 semanas) 31 de diciembre de 2001 M98-888 (informe a las 48 semanas) 30 de junio de 2001

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ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

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A. ETIQUETADO

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INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO ESTUCHE DE 2 FRASCOS 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Kaletra cápsulas blandas 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Cada cápsula blanda contiene: lopinavir 133,3 mg y ritonavir 33,3 mg (potenciador farmacocinético). 3. LISTA DE EXCIPIENTES Contiene entre otros: propilenglicol, aceite de ricino polioxil 35, sorbitol líquido anhidrizado (mezcla de sorbitol, anhidridos de sorbitol y manitol), glicerol y amarillo crepúsculo (E110). 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE 180 cápsulas blandas (2 frascos de 90 cápsulas) 5. FORMA, Y SI ES NECESARIO, VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Via oral Leer el prospecto adjunto antes de su uso 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS Mantener fuera del alcance y la vista de los niños 7. OTRAS ADVERTENCIAS, SI ES NECESARIO Cierre a prueba de niños 8. FECHA DE CADUCIDAD Cad: 9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN Conservar entre 2ºC - 8ºC (en nevera). Conservación durante su uso: si se mantiene fuera de la nevera, no conservar a más de 25ºC y desechar el producto no utilizado después de 42 días (6 semanas). Se recomienda escribir la fecha en la que el envase se ha sacado de la nevera. Proteger del calor excesivo 10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO

UTILIZADO O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL PRODUCTO (SI PROCEDE)

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11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN Abbott Laboratories Ltd. Qeenborough Kent ME 11 5 EL, Reino Unido 12. NÚMERO DE REGISTRO COMUNITARIO EU/0/00/000/000 13. NÚMERO DE LOTE

Lote:

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica 15. INSTRUCCIONES DE USO

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INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO FRASCO 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Kaletra cápsulas blandas 4. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Cada cápsula blanda contiene: lopinavir 133,3 mg y ritonavir 33,3 mg (potenciador farmacocinético) 5. LISTA DE EXCIPIENTES Contiene entre otros: propilenglicol, aceite de ricino polioxil 35, sorbitol líquido anhidrizado (mezcla de sorbitol, anhidridos de sorbitol y manitol), glicerol y amarillo crepúsculo (E110). 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE 90 cápsulas blandas 5. FORMA, Y SI ES NECESARIO, VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Via oral Leer el prospecto adjunto antes de su uso 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS Mantener fuera del alcance y la vista de los niños 7. OTRAS ADVERTENCIAS, SI ES NECESARIO Cierre a prueba de niños 8. FECHA DE CADUCIDAD Cad: 9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN Conservar entre 2ºC - 8ºC (en nevera). Conservación durante su uso: si se mantiene fuera de la nevera, no conservar a más de 25ºC y desechar el producto no utilizado después de 42 días (6 semanas). Se recomienda escribir la fecha en la que el envase se ha sacado de la nevera. Proteger del calor excesivo 10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO

UTILIZADO O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL PRODUCTO (SI PROCEDE)

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11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN Abbott Laboratories Ltd. Qeenborough Kent ME 11 5 EL, Reino Unido 12. NÚMERO DE REGISTRO COMUNITARIO EU/0/00/000/000 13. NÚMERO DE LOTE

Lote:

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica 15. INSTRUCCIONES DE USO

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INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO ENVASE DE 180 (5 ESTUCHES DE 6 BLISTER DE 6 CAPSULAS) 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Kaletra cápsulas blandas 6. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Cada cápsula blanda contiene: lopinavir 133,3 mg y ritonavir 33,3 mg (potenciador farmacocinético). 7. LISTA DE EXCIPIENTES Contiene entre otros: propilenglicol, aceite de ricino polioxil 35, sorbitol líquido anhidrizado (mezcla de sorbitol, anhidridos de sorbitol y manitol), glicerol y amarillo crepúsculo (E110). 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE Contiene: 180 cápsulas blandas (5 estuches de 6 blister con 6 cápsulas cad uno) 5. FORMA, Y SI ES NECESARIO, VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Via oral Leer el prospecto adjunto antes de su uso 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS Mantener fuera del alcance y la vista de los niños 7. OTRAS ADVERTENCIAS, SI ES NECESARIO 8. FECHA DE CADUCIDAD Cad: 9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN Conservar entre 2ºC - 8ºC (en nevera). Conservación durante su uso: si se mantiene fuera de la nevera, no conservar a más de 25ºC y desechar el producto no utilizado después de 42 días (6 semanas). Se recomienda escribir la fecha en la que el envase se ha sacado de la nevera. Proteger del calor excesivo 10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO

UTILIZADO O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL PRODUCTO (SI PROCEDE)

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11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN Abbott Laboratories Ltd. Qeenborough Kent ME 11 5 EL, Reino Unido 12. NÚMERO DE REGISTRO COMUNITARIO EU/0/00/000/000 13. NÚMERO DE LOTE

Lote:

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica 15. INSTRUCCIONES DE USO

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INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO ESTUCHE DE 36 CAPSULAS (6 BLISTER DE 6 CAPSULAS) 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Kaletra cápsulas blandas 8. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Cada cápsula blanda contiene: lopinavir 133,3 mg y ritonavir 33,3 mg (potenciador farmacocinético) 9. LISTA DE EXCIPIENTES Contiene entre otros: propilenglicol, aceite de ricino polioxil 35, sorbitol líquido anhidrizado (mezcla de sorbitol, anhidridos de sorbitol y manitol), glicerol y amarillo crepúsculo (E110). 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE Contiene: 36 cápsulas blandas (6 blister de 6 cápsulas) 5. FORMA, Y SI ES NECESARIO, VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Via oral Leer el prospecto adjunto antes de su uso 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS Mantener fuera del alcance y la vista de los niños 7. OTRAS ADVERTENCIAS, SI ES NECESARIO 8. FECHA DE CADUCIDAD Cad: 9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN Conservar entre 2ºC - 8ºC (en nevera). Conservación durante su uso: si se mantiene fuera de la nevera, no conservar a más de 25ºC y desechar el producto no utilizado después de 42 días (6 semanas). Se recomienda escribir la fecha en la que el envase se ha sacado de la nevera. Proteger del calor excesivo 10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO

UTILIZADO O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL PRODUCTO (SI PROCEDE)

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11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN Abbott Laboratories Ltd. Qeenborough Kent ME 11 5 EL, Reino Unido 12. NÚMERO DE REGISTRO COMUNITARIO EU/0/00/000/000 13. NÚMERO DE LOTE

Lote:

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica 15. INSTRUCCIONES DE USO

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INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS BLISTER DE 6 CAPSULAS 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Kaletra cápsulas blandas 2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN Abbott Laboratories Limited. 3. FECHA DE CADUCIDAD

Cad: 4. NÚMERO DE LOTE Lote:

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INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO 300 ml de solución (5 frascos de 60 ml) 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Kaletra solución oral 10. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Cada ml contiene: lopinavir 80 mg y ritonavir 20 mg (potenciador farmacocinético). 11. LISTA DE EXCIPIENTES Contiene entre otros: alcohol (42% p/p, ver prospecto), jarabe de maíz con fructosa alta, propilenglicol, glicerol, aceite de ricino polioxil 40 hidrogenado, potasio (como acesulfame potásico). 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE 300 ml de solución (5 frascos de 60 ml) 5. FORMA, Y SI ES NECESARIO, VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Via oral Leer el prospecto adjunto antes de su uso 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS Mantener fuera del alcance y la vista de los niños 7. OTRAS ADVERTENCIAS, SI ES NECESARIO Cierre a prueba de niños 8. FECHA DE CADUCIDAD Cad: 9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN Conservar Kaletra solución oral entre 2ºC - 8ºC (en nevera) Conservación durante su uso: si se mantiene fuera de la nevera, no conservar a más de 25ºC y desechar el producto no utilizado después de 42 días (6 semanas). Se recomienda escribir la fecha en la que el envase se ha sacado de la nevera. Proteger del calor excesivo 10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO

UTILIZADO O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL PRODUCTO (SI PROCEDE)

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11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN Abbott Laboratories Ltd. Qeenborough Kent ME 11 5 EL, Reino Unido 12. NÚMERO DE REGISTRO COMUNITARIO EU/0/00/000/000 13. NÚMERO DE LOTE

Lote:

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica 15. INSTRUCCIONES DE USO

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INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO FRASCO 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Kaletra solución oral 12. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Cada ml contiene: lopinavir 80 mg y ritonavir 20 mg (potenciador farmacocinético). 13. LISTA DE EXCIPIENTES Contiene entre otros: alcohol (42% p/p véase el prospecto), jarabe de maíz alto en fructosa, propilenglicol, glicerol, aceite de ricino polioxil 40 hidrogenado, potasio (como acesulfame potásico). 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE 60 ml de solución 5. FORMA, Y SI ES NECESARIO, VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Via oral Leer el prospecto adjunto antes de su uso 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS Mantener fuera del alcance y la vista de los niños 7. OTRAS ADVERTENCIAS, SI ES NECESARIO Cierre a prueba de niños 8. FECHA DE CADUCIDAD Cad: 9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN Conservar entre 2ºC - 8ºC (en nevera). Conservación durante su uso: si se mantiene fuera de la nevera, no conservar a más de 25ºC y desechar el producto no utilizado después de 42 días (6 semanas). Se recomienda escribir la fecha en la que el envase se ha sacado de la nevera. Proteger del calor excesivo 10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO

UTILIZADO O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL PRODUCTO (SI PROCEDE)

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11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN Abbott Laboratories Ltd. Qeenborough Kent ME 11 5 EL, Reino Unido 12. NÚMERO DE REGISTRO COMUNITARIO EU/0/00/000/000 13. NÚMERO DE LOTE

Lote:

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica 15. INSTRUCCIONES DE USO

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B. PROSPECTO

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PROSPECTO Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento. − Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo. − Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. − Este medicamento se le ha recetado a Vd. personalmente y no debe Vd. pasarlo a otras personas.

Puede perjudicarles, aun cuando sus síntomas sean los mismos que los suyos. En este prospecto se explica: 1. Qué es Kaletra y para qué se utiliza 2. Antes de tomar Kaletra 3. Cómo tomar Kaletra 4. Posibles efectos adversos 5. Conservación de Kaletra 6. Información adicional Kaletra cápsulas blandas - El principio activo es lopinavir, las cápsulas también contienen ritonavir que actúa para aumentar

los niveles en sangre de lopinavir, inhibiendo las enzimas que lo metabolizan. Cada cápsula de Kaletra contiene 133,3 mg de lopinavir y 33,3 mg de ritonavir (potenciador farmacocinético).

- Otros ingredientes son: ácido oleico, propilenglicol, aceite de ricino polioxil 35, agua purificada. - Los componentes de la cápsula vacía son: gelatina, sorbitol líquido anhidrizado (mezcla de

sorbitol, anhidridos de sorbitol y manitol), glicerol, dióxido de titanio (color blanco), amarillo crepúsculo (E110), triglicéridos de cadena media, lecitina y tinta negra que contiene: propilenglicol, óxido de hierro negro (E172), ftalato de acetato de polivinilo, polietilenglicol 400 e hidróxido amónico.

El titular de la autorización de comercialización y el fabricante de Kaletra es: Abbott Laboratories Ltd Quenborough Kent ME 11 5EL Reino Unido

1. QUÉ ES KALETRA Y PARA QUÉ SE UTILIZA Como se presenta Kaletra: Kaletra cápsulas blandas se presenta en un frasco de plástico con 90 cápsulas. Las cápsulas son de color naranja con una impresión en tinta negra de (logo de Abbott) y “PK”. Cada cápsula contiene 133,3 mg de lopinavir y 33,3 g de ritonavir. Cada envase contiene dos frascos de 90 cápsulas. Kaletra cápsulas blandas también se presenta en blisters. Cada estuche contiene 6 blisters de 6 cápsulas (36 cápsulas). Cada envase contiene 5 estuches (180 cápsulas). Kaletra también se presenta como solución oral. Que es Kaletra: Kaletra es un inhibidor del enzima proteasa del virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Ayuda al control de la infección por VIH inhibiendo o interfiriendo con el enzima proteasa que necesita el VIH para multiplicarse.

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Cuando se debe usar Kaletra: Kaletra se utiliza en adultos y niños de 2 años de edad o mayores que están infectados con el VIH, el virus que produce el SIDA. Su médico le ha prescrito Kaletra para ayudar a controlar la infección por VIH. Kaletra produce este efecto disminuyendo la difusión de la infección en su cuerpo. Kaletra se prescribe para la utilización en combinación con otros medicamentos antivirales. Su médico determinará que medicamentos son mejores para usted. 2. ANTES DE TOMAR KALETRA No tome Kaletra: - si es alérgico a lopinavir, ritonavir o a cualquiera de los otros ingredientes. - si tiene problemas graves de hígado. - si está tomando actualmente cualquiera de los siguientes medicamentos:

- astemizol o terfenadina (normalmente utilizados para tratar los síntomas de la alergia – estos medicamentos puede estar disponible sin receta).

- midazolam, triazolam (usados para aliviar la ansiedad y/o los problemas del sueño) - pimozida (usado para tratar la esquizofrenia). - cisaprida (usado para aliviar ciertos problemas de estómago) - dihidroergotamina, ergotamina, ergonovina y metilergonovina (usados para tratar los dolores de

cabeza ). - rifampicina (utilizada para tratar la tuberculosis) - amiodarona (usada para tratar alteraciones de los latidos del corazón) - flecainida y propafenona (medicamentos para el corazón)

Los pacientes en tratamiento con Kaletra no deben tomar productos que contengan la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) ya que se puede producir una pérdida del efecto terapéutico y el desarrollo de resistencias

Si está tomando actualmente cualquiera de estos medicamentos, pregunte a su médico para cambiar a otro medicamento mientras esté tomando Kaletra.

Tenga especial cuidado con Kaletra:

- Kaletra puede producir interacciones con otros medicamentos con posibles efectos clínicos. El

uso de los siguientes medicamentos junto con Kaletra solamente se debería hacer aconsejado por un médico: Sildenafilo, medicamentos utilizados para disminuir el colesterol en sangre (ej, lovastatina o simvastatina), medicamentos que afectan al sistema immunológico (ej, ciclosporina, tacrolimus), varios esteroides (ej, dexametasona, etinilestradiol), otros inhibidores de proteasa, ciertos medicamentos para el corazón como: antagonistas de los canales del calcio (ej, filodipino, nifedipino, nicardapino) y medicamentos usados para corregir el ritmo cardíaco (ej, bepridil, lidocaina sistémica, quinidina), antifúngicos (ej, ketoconazol, itraconazol), medicamentos semejantes a la morfina (ej, metadona), anticonvulsivos (ej, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital), warfarina, disulfiram, ciertos antibióticos (ej, rifabutina, claritromicina).

- Cuando se toman ciertos medicamentos con Kaletra se puede producir un aumento de los niveles

en el cuerpo de los otros medicamentos o prolongar su efecto y/o las reacciones adversas. Debe decir a su médico todos los medicamentos, incluyendo los que se pueden comprar sin receta, que esté tomando o piense tomar antes de usar Kaletra. Esto es porque cuando se toma con otros medicamentos se pueden producir problemas graves o peligrosos para la vida.

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- si está tomando un anticonceptivo oral para prevenir el embarazo, debería utilizar un método

anticonceptivo diferente, ya que Kaletra puede reducir la efectividad de los anticonceptivos orales. - si tiene una enfermedad de hígado o hepatitis. Las personas con enfermedad de hígado o hepatitis

que estén tomando Kaletra pueden necesitar pruebas adicionales. Su médico decidirá si ese es su caso.

- las mujeres embarazadas o en período de lactancia no deben tomar Kaletra a no ser que

específicamente se lo diga su médico (ver también “Embarazo y lactancia”). - Kaletra no debe administrarse a niños menores de 2 años a no ser que especificamente lo

recomiende su médico. - Kaletra no cura la infección por VIH o el SIDA. Las personas que toman Kaletra pueden

desarrollar infecciones u otras enfermedades asociadas con el VIH y el SIDA. Es por tanto importante que permanezca bajo la supervisión de su médico mientras está tomando Kaletra. Kaletra no reduce el riesgo de transmisión del VIH a otros por contacto sexual o contaminación por la sangre. Debe usar las precauciones apropiadas.

Toma de Kaletra con los alimentos y bebidas: Es importante que Kaletra se tome con alimentos Embarazo y lactancia: Las embarazas o las madres en período de lactancia no deben tomar Kaletra a no ser que específicamente se lo recomiende el médico. Dígale a su médico inmediatamente si usted está o puede estar embarazada o amamantando a un bebé. Se recomienda que las mujeres infectadas por VIH no deben amamantar a sus hijos ya que existe la posibilidad de que el niño pueda infectarse con el VIH por la leche materna. Conducción y uso de máquinas: Kaletra no ha sido específicamente estudiado sobre los posibles efectos en la capacidad de conducir vehículos o utilizar máquinas. Información importante sobre algunos de los componentes de Kaletra: El amarillo crepúsculo (E110), componente de Kaletra cápsulas blandas, puede producir reacciones de tipo alérgico incluyendo asma. La alergia es mas corriente en aquellas personas alérgicas a la acido acetilsalicílico. Toma de otros medicamentos: Kaletra puede producir interacciones con otros medicamentos, incluyendo los que está tomando sin receta. Es posible que su médico aumente o disminuya la dosis de otros medicamentos cuando esté también tomando Kaletra. Antes de tomar Kaletra, debe informar a su médico sobre cualquier medicamento, incluyendo los que se pueden comprar sin receta, que esté tomando o piense tomar. Ver Sección 2, ANTES DE TOMAR KALETRA, para más información. Si está tomando didanosina, debería tomarla una hora antes o como mínimo dos horas después de tomar Kaletra (con alimentos). La formulación gastroresistente de didanosina se debería administrar como mínimo dos horas después de una comida. Si está tomando sildenafilo con Kaletra hable con su médico sobre las posibles interacciones del medicamento y las reacciones adversas. Si está tomando sildenafilo y Kaletra juntos, podría tener el riesgo de reacciones adversas como una disminución de la presión de la sangre, desmayos, cambios de la visión y una erección del pene que dure más de 4 horas. Si la erección del pene durase más de 4

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horas, debe acudir inmediatamente al médico para evitar un daño permanente del pene. Su médico puede explicarle estos síntomas. Si está tomando anticonceptivos orales para evitar un embarazo, debería utilizar un tipo de contracepción adicional o diferente ya que Kaletra puede reducir la eficacia de los anticonceptivos orales. No debe tomar ningún medicamento que pueda obtener sin receta o productos parecidos a los medicamentos sin consultar con su médico. Informe a cualquier médico que le recete un medicamento de que está tomando Kaletra.

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3. CÓMO TOMAR KALETRA Es importante que tome Kaletra cada día exactamente como le ha dicho su médico. No interrumpa la toma de Kaletra sin decírselo a su médico, incluso si se siente mejor. La utilización de Kaletra como le han recomendado es la mejor manera de retrasar el desarrollo de resistencias al medicamento. Como y cuando se debe tomar Kaletra: Siempre tome Kaletra de la forma exacta que le ha dicho su médico. La dosis habitual en adultos es de 3 cápsulas dos veces al día ej. cada 12 horas, en combinación con otros medicamentos contra el VIH. Para los niños, el médico decidirá la dosis adecuada según la altura y el peso del niño. Es importante que todas las dosis de Kaletra se tomen con alimentos. No altere o interrumpa la dosis diaria de Kaletra sin consultar con su médico. Kaletra debe tomarse dos veces cada día para ayudar a controlar el VIH, sin importarle la mejoría que sienta. Si una reacción adversa le impidiese tomar Kaletra como le han indicado dígaselo a su médico rápidamente. Tenga siempre una cantidad suficiente de Kaletra para no quedarse sin medicamento. Cuando viaje o necesite estar en el hospital asegúrese de que tiene la cantidad suficiente hasta que lo pueda obtener de nuevo. Continué tomando este medicamento hasta que su médico se lo indique. Si Vd. toma más Kaletra del que debiera: Si se da cuenta que ha tomado más Kaletra de lo indicado, informe a su médico inmediatamente. Si no puede encontrar a su médico, acuda al hospital. Si olvidó tomar Kaletra: Para asegurar un máximo beneficio, es importante tomar la dosis total diaria prescrita por el médico. Si se olvida una dosis, tómela tan pronto como le sea posible con algún alimento y después continue como antes. Sin embargo, si se ha saltado una dosis, no doble la siguiente. Continue con la dosificación normal como le ha prescrito su médico. 4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS Que efectos adversos puede tener con Kaletra: Al igual que todos los medicamentos, Kaletra puede tener efectos adversos. Es difícil distinguir entre los efectos adversos producidos por Kaletra y los de otros medicamentos que esté tomando al mismo tiempo o para las complicaciones de la infección por VIH. Es importante que informe a su médico de cualquier cambio que experimente. Los efectos adversos más frecuentes con Kaletra son dolor abdominal, diarrea y heces anormales, sensación de cansancio y debilidad, dolor de cabeza, náuseas y vómitos. En algunas personas, el tratamiento con inhibidores de proteasa puede producir cambios en la fisonomía debidos a alteraciones en la distribución de la grasa. Estos pueden incluir disminución de la grasa bajo la piel, aumento de la grasa en el abdomen (barriga), aumento del tamaño de las mamas y acumulación de grasa en la parte posterior del cuello. Los inhibidores de proteasa también pueden producir hiperlipemia (aumento de grasas en sangre) y elevar el azúcar de la sangre. En pacientes con hemofilia tipo A y B, ha habido informes de aumento de hemorragias mientras tomaban este tratamiento u otro inhibidor de proteasa. Si le sucediera esto, pida consejo a su médico inmediatamente. Se ha informado de casos de diabetes mellitus o aumento de azúcares en sangre en pacientes que estaban tomando Kaletra.

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Algunos pacientes han tenido aumento de la cantidad de colesterol y triglicéridos en sangre. El aumento de estos niveles no produce riesgos a corto plazo. En este momento no se conocen las complicaciones a largo plazo del aumento del colesterol y triglicéridos, como pueden ser los ataques de corazón. Su médico le controlará y podrá prescribirle otros medicamentos que pudiera necesitar. Además aumentos grandes de la cantidad de triglicéridos se han considerado también un factor de riesgo para la pancreatitis. Debería considerarse la aparición de pancreatitis, si experimenta síntomas clínicos (náusea, vómito, dolor abdominal) que pudieran sugerir esta condición. Informe a su médico si tiene alguno de estos síntomas. Se ha informado de que pacientes que estaban tomando Kaletra han presentado alteraciones de las pruebas de la función hepática. Algunas personas tenían otra enfermedad o estaban tomando otros medicamentos. Algunas personas con enfermedad hepática o hepatitis pueden haber empeorado. Ha habido informes de dolor muscular, dolor a la presión o debilidad, particularmente en combinación con otros tratamientos antirretrovirales que incluían inhibidores de la proteasa y análogos de nucleósidos. En ocasiones raras estas alteraciones musculares han sido graves (rabdomiolisis). Con Kaletra pueden ocurrir otros efectos secundarios menos comunes. Pregunte a su médico o farmacéutico sobre ellos. Informe lo antes posible a su médico sobre estos o cualquier otro síntoma. Si empeora busque atención médica. Si aprecia efectos secundarios no mencionados en este prospecto, comuníqueselo a su médico o farmacéutico. 5. CONSERVACIÓN DE KALETRA Como con todos los medicamentos, mantener fuera del alcance y de la vista de los niños Como se debe conservar Kaletra y durante cuanto tiempo: Conservar Kaletra cápsulas blandas entre 2°C- 8°C en nevera. Conservación durante su uso: si se mantiene fuera de la nevera, no conservar a más de 25ºC y desechar el producto no utilizado después de 42 días (6 semanas). Se recomienda escribir la fecha en la que el envase se ha sacado de la nevera. Proteger del calor excesivo. Conservar Kaletra en el envase original. No transferirlo a ningún otro envase. No usar este medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

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Información adicional Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización. Belgique/België/Belgien Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Tel: + 32 10 475311

Luxembourg/Luxemburg Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Belgique/Belgien Tel: + 32 10 475311

Danmark Abbott Laboratories A/S Smakkedalen 6 DK-2820 Gentofte Tel: + 45 39 77-00-00

Nederland Abbott B.V. Siriusdreef 51 NL-2132 WT Hoofddorp Tel: + 31 (0) 23 5544400

Deutschland Abbott GmbH Max-Planck-Ring 2 Delkenheim D-65205 Wiesbaden Tel: + 49 (0) 6122 58-0

Norge Abbott Norge AS PO Box 123 Neysøyveien 4 N-1376 Billingstad Tlf: +47 66 98 17 60

Ελλάδα Abbott Laboratories (ΕΛΛΑΣ)Α.Β.Ε.Ε. Λεωφόρος Βουλιαγµένης 512 GR 174 56 Αλιµος Αθήνα, Ελλάς Τηλ: +30 (0) 1 9985-555

Österreich Abbott Ges.m.b.H. Diefenbachgasse 35 A-1150 Wien Tel: + 43 1 891-22

España Abbott Laboratories, S.A. c/Josefa Valcárcel, 48 E-28027 Madrid Tel: + 34 9 1 337-5200

Portugal Abbott Laboratórios, Lda. Rua Cidade de Còrdova, 1-A Alfragide P-2720-100 Amadora, Portugal Tel: + 351 (0) 21 472 7100

France Abbott France 12, rue de la Couture Silic 233 F-94528 Rungis Cedex Tel: + 33 (0) 1 45 60 25 00

Suomi/Finland Abbott OY Pihatörmä 1A/ Gårdsbrinken 1A FIN-02240 Espoo/Esbo Tel: + 358 (0) 9 7518 4120

Ireland Abbott Laboratories (Ireland) Ltd 1 Broomhill Business Park Tallaght IRL - Dublin 24 Tel: + 353 (0) 1 451-7388

Sverige Abbott Scandinavia AB Gårdsvägen 8/Box 509 S-169 29 Solna Tel: + 46 (0) 8 5465 67 00

60

Ísland Abbott Laboratories A/S Smakkedalen 6 DK-2820 Gentofte Tel: + 45 39 77-00-00 Danmörk

United Kingdom Abbott Laboratories Ltd Abbott House Norden Road Maidenhead Berkshire SL6 4XE Tel: + 44 (0) 1628 773355

Italia Abbott SpA I-04010 Campoverde di Aprilia (Latina) Tel: + 39 06 928921

Este prospecto fue aprobado el {fecha}

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PROSPECTO Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento. − Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo. − Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. − Este medicamento se le ha recetado a Vd. personalmente y no debe Vd. pasarlo a otras personas.

Puede perjudicarles, aun cuando sus síntomas sean los mismos que los suyos. En este prospecto se explica: 7. Qué es Kaletra y para qué se utiliza 8. Antes de tomar Kaletra 9. Cómo tomar Kaletra 10. Posibles efectos adversos 11. Conservación de Kaletra 12. Información adicional Kaletra solución oral - El principio activo es lopinavir, la solución oral también contiene ritonavir que actúua para

aumentar los niveles en sangre de lopinavir, inhibiendo las enzimas que lo metabolizan. Cada ml de Kaletra solución oral contiene 80 mg de lopinavir y 20 mg de ritonavir (potenciador farmacocinético).

- Los demás componentes son: alcohol, jarabe de maíz con fructosa alta, propilenglicol, agua

purificada, glicerol, povidona, saborizante Magnasweet-110 (mezcla de glicirrinato monoamónico y glycerol), sabor vainilla (contiene ácido p-hidroxibenzóico, p-hidroxibenzaldehido, ácido vainillínico, vainillina, heliotropo, etil vainillina), aceite de ricino polioxil 40 hidrogenado, saborizante caramelo de algodón (contiene etil maltol, etil vainillina, acetoina, dihidrocumarina, propilenglicol), acesulfame potásico, sacarina sódica, cloruro sódico, acite de menta, citarto sódico, ácido cítrico, mentol.

El titular de la autorización de comercialización y el fabricante de Kaletra es: Abbott Laboratories Ltd Quenborough Kent ME 11 5EL Reino Unido

2. QUÉ ES KALETRA Y PARA QUÉ SE UTILIZA Como se presenta Kaletra: Kaletra solución oral se presenta en un frasco ambar de 60 ml. Cada envase contiene cinco frascos de 60 ml. Cada ml de Kaletra contiene 80 mg de lopinavir y 20 mg de ritonavir. Kaletra también se presenta como cápsulas que contienen 133 mg de lopinavir y 33,3 mg de ritonavir. Que es Kaletra: Kaletra es un inhibidor del enzima protesa del virus de immunodeficiencia humana (VIH). Ayuda al control de la infección por VIH inhibiendo o interfiriendo con el enzima proteasa que necesita el VIH para multiplicarse . Cuando se debe usar Kaletra:

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Kaletra se utiliza en adultos y niños de 2 años de edad o mayores que están infectados con el VIH, el virus que produce el SIDA. Su médico le ha prescrito Kaletra para ayudar a controlar la infección por VIH. Kaletra produce este efecto disminuyendo la difusión de la infección en su cuerpo. Kaletra se prescribe para la utilización en combinación con otros medicamentos antivirales. Su médico determinará que medicamentos son mejores para usted. 3. ANTES DE TOMAR KALETRA No tome Kaletra: - si es alérgico a lopinavir, ritonavir o a cualquiera de los otros ingredientes. - si tiene problemas graves de hígado. - si está tomando actualmente cualquiera de los siguientes medicamentos:

- astemizol o terfenadina (normalmente utilizado para tratar los síntomas de la alergia – estos medicamentos pueden estar disponibles sin receta).

- midazolam, triazolam (usados para aliviar la ansiedad y/o los problemas del sueño) - pimozida (usado para tratar la esquizofrenia). - cisaprida (usado para aliviar ciertos problemas de estómago) - dihidroergotamina, ergotamina, ergonovina y metilergonovina (usados para tratar los dolores de

cabeza ). - rifampicina (utilizada para tratar la tuberculosis) - amiodarona (usada para tratar alteraciones de los latidos del corazón) - flecainida y propafenona (medicamentos para el corazón)

Los pacientes en tratamiento con Kaletra no deben tomar productos que contengan la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) ya que se puede producir una pérdida del efecto terapéutico y el desarrollo de resistencias

Si está tomando actualmente cualquiera de estos medicamentos, pregunte a su médico para cambiar a otro medicamento mientras esté tomando Kaletra.

Tenga especial cuidado con Kaletra:

- Kaletra puede producir interacciones con otros medicamentos con posibles efectos clínicos. El

uso de los siguientes medicamentos junto con Kaletra solamente se debería hacer aconsejado por un médico: Sildenafilo, medicamentos utilizados para disminuir el colesterol en sangre (ej, lovastatina o simvastatina), medicamentos que afectan al sistema immunológico (ej, ciclosporina, tacrolimus), varios esteroídes (ej, dexametasona, etinilestradiol), otros inhibidores de proteasa, ciertos medicamentos para el corazón como: antagonistas de los canales del calcio (ej, filodipino, nifedipino, nicardapino) y medicamentos usados para corregir el ritmo cardíaco (ej, bepridil, lidocaina sistémica, quinidina), antifúngicos (ej, ketoconazol, itraconazol), medicamentos semejantes a la morfina (ej, metadona), anticonvulsivos (ej, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital), warfarina, disulfiram, ciertos antibióticos (ej, rifabutina, claritromicina).

- Cuando se toman ciertos medicamentos con Kaletra se puede producir un aumento de los niveles

en el cuerpo de los otros medicamentos o prolongar su efecto y/o las reacciones adversas. Debe decir a su médico todos los medicamentos, incluyendo los que se pueden comprar sin receta, que esté tomando o piense tomar antes de usar Kaletra. Esto es porque cuando se toma con otros medicamentos se pueden producir problemas graves o peligrosos para la vida.

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- si está tomando un anticonceptivo oral para prevenir el embarazo, debería utilizar un método anticonceptivo diferente, ya que Kaletra puede reducir la efectividad de los anticonceptivos orales.

- si tiene una enfermedad de hígado o hepatitis. Las personas con enfermedad de hígado o hepatitis

que estén tomando Kaletra pueden necesitar pruebas adicionales. Su médico decidirá si ese es su caso.

- las mujeres embarazadas o en período de lactancia no deben tomar Kaletra a no ser que

específicamente se lo diga su médico (ver también “Embarazo y lactancia”). - Kaletra no debe administrarse a niños menores de 2 años a no ser que especificamente lo

recomiende su médico. - Kaletra no cura la infección por VIH o el SIDA. Las personas que toman Kaletra pueden

desarrollar infecciones u otras enfermedades asociadas con el VIH y el SIDA. Es por tanto importante que permanezca bajo la supervisión de su médico mientras está tomando Kaletra. Kaletra no reduce el riesgo de transmisión del VIH a otros por contacto sexual o contaminación por la sangre. Debe usar las precauciones apropiadas.

Toma de Kaletra con los alimentos y bebidas: Es importante que Kaletra se tome con alimentos Embarazo y lactancia Las embarazas o las madres en período de lactancia no deben tomar Kaletra a no ser que específicamente se lo recomiende el médico. Dígale a su médico immediatamente si usted está o puede estar embarazada o amamantando a un bebé. Se recomienda que las mujeres infectadas por VIH no deben amamantar a sus hijos ya que existe la posibilidad de que el niño pueda infectarse con el VIH por la leche materna. Conducción y uso de máquinas: Kaletra no ha sido específicamente estudiado sobre los posibles efectos en la capacidad de conducir vehículos o utizar máquinas. Kaletra contiene 42 % p/p de alcohol Información importante sobre algunos de los componentes de Kaletra: Kaletra contiene 42 % p/p de alcohol. Cada dosis contiene hasta 1,7 g de alcohol, que es potencialmente dañino para aquellos que padecen enfermedades hepáticas, alcoholismo, epilepsia, enfermedad o daño cerebral, así como para embarazadas y niños. Esto puede modificar o aumentar los efectos de otros medicamentos. Este medicamento contiene hasta 0,8 g de fructosa por dosis cuando se administra según las dosis recomendadas. Esto puede no ser adecuado en intolerancia hereditaria a la fructosa. Debido a que puede existir la posibilidad de intolerancia no detectada a la fructosa, el medicamento debería administrarse a bebés y niños solamente después de consultar con el médico. Kaletra contiene glicerol que es dañino en dosis altas. Puede producir dolor de cabeza y molestias gastrointestinales y diarrea. Kaletra contiene aceite de ricino polioxil 40 hidrogenado. A dosis altas puede producir naúsea, vómito, cólicos y purga grave. No se debe administrar cuando existe obstrucción intestinal. Kaletra contiene potasio como acesulfame potásico que puede ser dañino en personas con una dieta baja en potasio. Un contenido alto de potasio en sangre puede producir molestias en el estómago y diarrea.

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Kaletra contiene sodio como sacarina sódica, cloruro sódico y citrato sódico, que puede ser dañino en personas con una dieta baja en sodio. Toma de otros medicamentos: Kaletra puede producir interacciones con otros medicamentos, incluyendo los que está tomando sin receta. Es posible que su médico aumente o disminuya la dosis de otros medicamentos cuando esté también tomando Kaletra. Antes de tomar Kaletra, debe informar a su medico sobre cualquier medicamento, incluyendo los que se pueden comprar sin receta, que esté tomando o piense tomar. Ver Sección 2, ANTES DE TOMAR KALETRA, para más información. Si está tomando didanosina, debería tomarlo una hora antes o como mínimo dos horas después de tomar Kaletra (con alimentos). La formulación gastroresistente de didanosina se debería administrar como mínimo dos horas después de una comida. Si está tomando sildenafilo con Kaletra hable con su médico sobre las posibles interacciones del medicamento y las reacciones adversas. Si está tomando sildenafilo y Kaletra juntos, podría tener el riesgo de reacciones adversas como una disminución de la presión de la sangre, desmayos, cambios de la visión y una erección del pene que dure más de 4 horas. Si la erección del pene durase más de 4 horas, debe acudir immediatamente al médico para evitar un daño permanente del pene. Su médico puede explicarle estos síntomas. Si está tomando anticonceptivos orales para evitar un embarazo, debería utilizar un tipo de contracepción adicional o diferente ya que Kaletra puede reducir la eficacia de los anticonceptivos orales. Kaletra solución oral contiene 42 % de alcohol. Mientras esté tomando Kaletra solución oral no debe tomar medicamentos que produzcan reacción con el alcohol como disulfiram. Pregunte a su médico si tiene alguna duda. No debe tomar ningún medicamento que pueda obtener sin receta o productos parecidos a los medicamentos sin consultar con su médico. Informe a cualquier médico que le recete un medicamento de que está tomando Kaletra. 3. CÓMO TOMAR KALETRA Es importante que tome Kaletra cada día exactamente como le ha dicho su médico. No interrumpa la toma de Kaletra sin decirselo asu médico, incluso si se siente mejor. La utilización de Kaletra como le han recomendado es la mejor manera de retrasar el desarrollo de resistencias al medicamento. Como y cuando se debe tomar Kaletra Siempre tome Kaletra de la forma exacta que le ha dicho su médico. La dosis habitual en adultos es de 5 ml de solución oral dos veces al día ej. cada 12 horas, en combinación con otros medicamentos contra el VIH. Para los niños, el médico decidirá la dosis adecuada según la altura y el peso del niño. Es importante que todas las dosis de Kaletra se tomen con alimentos. No altere o interrumpa la dosis diaria de Kaletra sin consultar con su médico. Como se mide la dosis correcta de solución Abra la tapa, diseñada a prueba de niños, apretándola con la palma de la mano y girándola en el sentido contrario de las agujas del reloj o en la dirección de la flecha. Si tiene problemas para abrir el frasco, consulte a su farmacéutico.

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Se incluyen 5 jeringas dosificadoras en cada estuche de Kaletra solución oral. Pregunte a su farmacéutico sobre como utilizar correctamente el dosificador. Después de la administración de cada dosis de Kaletra separar el émbolo del cuerpo de la jeringa. Lavar el émbolo y la jeringa con jabón de vajillas y agua templada, tan pronto como pueda; puede dejarlos en remojo en agua jabonosa hasta 15 minutos. Aclarar la jeringa y el émbolo con agua limpia. Poner el émbolo dentro de la jeringa y cargar y descargar varias veces con agua del grifo para aclararla. Dejar secar completamente la jeringa antes de usarla de nuevo. Kaletra debe tomarse dos veces cada día para ayudar a controlar el VIH, sin importarle la mejoría que sienta. Si una reacción adversa le impidiese tomar Kaletra como le han indicado dígaselo a su médico rápidamente. Tenga siempre una cantidad suficiente de Kaletra para no quedarse sin medicamento. Cuando viaje o necesite estar en el hospital asegúrese de que tiene la cantidad suficiente hasta que lo pueda obtener de nuevo. Continue tomando este medicamento hasta que su médico se lo indique. Si Vd. toma más Kaletra del que debiera: Si se da cuenta que ha tomado más Kaletra de lo indicado, informe a su médico immediatamente. Si no puede encontrar a su médico, acuda al hospital. Si olvidó tomar Kaletra: Para asegurar un máximo beneficio, es importante tomar la dosis total diaria prescrita por el médico. Si se olvida una dosis, tómela tan pronto como le sea posible con algún alimento y después continue como antes. Sin embargo, si se ha saltado una dosis, no doble la siguiente. Continue con la dosificación normal como le ha prescrito su médico. 4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS Que efectos adversos puede tener con Kaletra: Al igual que todos los medicamentos, Kaletra puede tener efectos adversos. Es dificil distinguir entre los efectos adversos producidos por Kaletra y los de otros medicamentos que esté tomando al mismo tiempo o para las complicaciones de la infección por VIH. Es importante que informe a su médico de cualquier cambio que experimente. Los efectos adversos mas frecuentes con Kaletra son dolor abdominal, diarrea y heces anormales, sensación de cansancio y debilidad, dolor de cabeza, náuseas y vómitos. En algunas personas, el tratamiento con inhibidores de proteasa puede producir cambios en la fisonomia debidos a alteraciones en la distribución de la grasa. Estos pueden incluir disminución de la grasa bajo la piel, aumento de la grasa en el abdomen (barriga), aumento del tamaño de las mamas y

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acumulación de grasa en la parte posterior del cuello. Los inhibidores de proteasa también pueden producir hiperlipemia (aumento de grasas en sangre) y elevar el azucar de la sangre. En pacientes con hemifilia tipo A y B, ha habido informes de aumento de hemorragias mientras tomaban este tratamiento u otro inhibidor de proteasa. Si le sucediera esto, pida consejo a su médico immediatamente. Se ha informado de casos de diabetes mellitus o aumento de azúcares en sangre en pacientes que estaban tomando Kaletra. Algunos pacientes han tenido aumento de la cantidad de colesterol y triglicéridos en sangre. El aumento de estos niveles no produce riesgos a corto plazo. En este momento no se conocen las complicaciones a largo plazo del aumento del colesterol y triglicéridos, como pueden ser los ataques de corazón. Su médico le controlará y podrá prescribirle otros medicamentos que pudiera necesitar. Además aumentos grandes de la cantidad de triglicéridos se han considerado también un factor de riesgo para la pancreatitis. Debería considerarse la aparición de pancreatitis, si experimenta síntomas clínicos (náusea, vómito, dolor abdominal) que pudieran sugerir esta condición. Informe a su médico si tiene alguno de estos síntomas. Se ha informado de que pacientes que estaban tomando Kaletra han presentado alteraciones de las pruebas de la función hepática. Algunas personas tenían otra enfermedad o estaban tomando otros medicamentos. Algunas personas con enfermedad hepática o hepatitis pueden haber empeorado. Ha habido informes de dolor muscular, dolor a la presión o debilidad, particularmente en combinación con otros tratamientos antirretrovirales que incluían inhibidores de la proteasa y análogos de nucleósidos. En ocasiones raras estas alteraciones musculares han sido graves (rabdomiolisis). Con Kaletra pueden ocurrir otros efectos secundarios menos comunes. Pregunte a su médico o farmacéutico sobre ellos. Informe lo antes posible a su médico sobre estos o cualquier otro síntoma. Si empeora busque atención médica. Si aprecia efectos secundarios no mencionados en este prospecto, comuníqueselo a su médico o farmacéutico. 5. CONSERVACIÓN DE KALETRA Como con todos los medicamentos, mantener fuera del alcance y de la vista de los niños Como se debe conservar Kaletra y durante cuanto tiempo: Conservar los frascos de Kaletra solución oral entre 2°C- 8°C en nevera. Conservación durante su uso: si se mantiene fuera de la nevera, no conservar a más de 25ºC y desechar el producto no utilizado después de 42 días (6 semanas). Se recomienda escribir la fecha en la que el envase se ha sacado de la nevera. Proteger del calor excesivo. Conservar Kaletra en el envase original. No transferirlo a ningún otro envase. No usar este medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

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Información adicional Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización. Belgique/België/Belgien Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Tel: + 32 10 475311

Luxembourg/Luxemburg Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Belgique/Belgien Tel: + 32 10 475311

Danmark Abbott Laboratories A/S Smakkedalen 6 DK-2820 Gentofte Tel: + 45 39 77-00-00

Nederland Abbott B.V. Siriusdreef 51 NL-2132 WT Hoofddorp Tel: + 31 (0) 23 5544400

Deutschland Abbott GmbH Max-Planck-Ring 2 Delkenheim D-65205 Wiesbaden Tel: + 49 (0) 6122 58-0

Norge Abbott Norge AS PO Box 123 Neysøyveien 4 N-1376 Billingstad Tlf: +47 66 98 17 60

Ελλάδα Abbott Laboratories (ΕΛΛΑΣ)Α.Β.Ε.Ε. Λεωφόρος Βουλιαγµένης 512 GR 174 56 Αλιµος Αθήνα, Ελλάς Τηλ: +30 (0) 1 9985-555

Österreich Abbott Ges.m.b.H. Diefenbachgasse 35 A-1150 Wien Tel: + 43 1 891-22

España Abbott Laboratories, S.A. c/Josefa Valcárcel, 48 E-28027 Madrid Tel: + 34 9 1 337-5200

Portugal Abbott Laboratórios, Lda. Rua Cidade de Còrdova, 1-A Alfragide P-2720-100 Amadora, Portugal Tel: + 351 (0) 21 472 7100

France Abbott France 12, rue de la Couture Silic 233 F-94528 Rungis Cedex Tel: + 33 (0) 1 45 60 25 00

Suomi/Finland Abbott OY Pihatörmä 1A/ Gårdsbrinken 1A FIN-02240 Espoo/Esbo Tel: + 358 (0) 9 7518 4120

Ireland Abbott Laboratories (Ireland) Ltd 1 Broomhill Business Park Tallaght IRL - Dublin 24 Tel: + 353 (0) 1 451-7388

Sverige Abbott Scandinavia AB Gårdsvägen 8/Box 509 S-169 29 Solna Tel: + 46 (0) 8 5465 67 00

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Ísland Abbott Laboratories A/S Smakkedalen 6 DK-2820 Gentofte Tel: + 45 39 77-00-00 Danmörk

United Kingdom Abbott Laboratories Ltd Abbott House Norden Road Maidenhead Berkshire SL6 4XE Tel: + 44 (0) 1628 773355

Italia Abbott SpA I-04010 Campoverde di Aprilia (Latina) Tel: + 39 06 928921

Este prospecto fue aprobado el {fecha}