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Respuestas a los comentarios recibidos

Proceso de consulta pública nacional

ANEXO 3 Formato diligenciado por tratarse de proyecto de regulación que deben publicarse para comentarios de la ciudadanía en general Proyecto normativo: Proyecto de Resolución: Por la cual se establece la guía para el desarrollo y presentación de los estudios de estabilidad de los medicamentos de síntesis química y se dictan otras disposiciones” Periodo de consulta: 14 de Junio hasta el 27 de julio de 2017 Fecha de elaboración: 06 de Septiembre de 2017 Elaborado por: Dirección de Medicamentos y Tecnologías en Salud

Entidad o persona que formula el

comentario

Artículo, numeral, inciso o aparte del proyecto normativo

frente al que se formula el comentario

Comentario, observación o propuesta formulada Planteamiento del Ministerio de Salud y Protección Social e

Invima, frente al comentario, observación o propuesta formulada

AFIDRO/ANDI Comentario general

Dando continuidad al proceso de transparencia que caracteriza al Ministerio de Salud y Protección Social, solicitamos de manera respetuosa, la oportunidad de instaurar una mesa de trabajo previa a la expedición de la norma con el fin de ampliar aspectos relacionados con los comentarios.

El primero de septiembre se realizó conversatorio sobre el proyecto normativo en el que asistieron Interesados, Invima y Ministerio de Salud y Protección Social.

EFPIA/FIFARMA Comentario general

La industria regulada celebra que los Lineamientos del proyecto de estabilidad en Colombia correspondan con los lineamientos de la ICH y la OMS; sin embargo, se sugiere quela agencia regulatoria aplique este nuevo lineamiento a nuevos productos, y no de manera retrospectiva a los ya existentes, durante las renovaciones o presentación de variaciones. En algunas ocasiones los IFAs son fabricados por terceros; sin embargo, están bajo el control del fabricante del producto farmacéutico terminado (PFT) para asegurar su calidad y cumplimiento con las especificaciones. Durante la certificación y aprobación del tercero proveedor, se revisa el sistema de calidad de la empresa, lo que incluye una valoración de la fecha establecida de re-evaluación del IFA.

La presentación de estudios de estabilidad del IFA, no es un requisito para la obtención de un registro sanitario nuevo, renovación o

Tal como se señala, los IFAs pueden ser almacenados bajo las condiciones recomendadas por el fabricante y en el material de envase original, de acuerdo con los estudios de estabilidad realizados por él mismo. De mantenerse estas condiciones por el fabricante del PFT, este debe presentar los estudios de estabilidad realizados por fabricante del IFA dentro de la documentación requerida para la obtención y renovación del registro sanitario o modificación del mismo por cambios que afectan la estabilidad y no es necesario realizar estudios bajo la zona climática IVb para el IFA. En caso contrario, se deben desarrollar y presentar los respectivos estudios de estabilidad a las condiciones de almacenamiento determinadas por la condición climática bajo la cual se destina almacenar el IFA, hasta el fin de la vida útil establecida.

Respuestas a los comentarios recibidos durante el proceso de consulta pública nacional

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modificación (que afecte la estabilidad de un producto farmacéutico terminado PFT) de acuerdo con la normatividad vigente.

No obstante lo anterior y dando cumplimiento al mecanismo de consulta pública, remitimos los comentarios y propuestas detallados de cada capítulo de la guía, incluyendo el capítulo No 2 relacionado del IFA.

Se aclara que los fabricantes de PFTs no son responsables de la realización de los estudios de garantía de calidad y on-going del IFA. Lo anterior, está acorde con las BPM acogidas en Colombia desde el año 1995, las cuales establecen que los proveedores deben ser evaluados y aprobados, se debe establecer y monitorear las condiciones de almacenamiento de materias primas, mantener temperaturas aceptables, almacenar materias primas en condiciones apropiadas y que los IFAs deben almacenarse en las condiciones establecidas para el fabricante sobre la base de estudios de estabilidad. De otra parte, el Decreto 843 de 2016, establece en el artículo 7:“Para medicamentos de síntesis química y gases medicinales, el Ministerio de Salud y Protección Social establecerá los requisitos y criterios para la realización y presentación de los estudios de estabilidad que serán presentados por el interesado en la obtención del registro sanitario y durante su vigencia”. En cumplimiento a lo anterior, el proyecto normativo en evaluación establece los requisitos a cumplir en todo lo referente a los estudios de estabilidad para la obtención del registro sanitario (incluyendo el IFA).

ASINFAR Comentarios generales

La publicación del proyecto normativo no cumplió con lo estipulado en el parágrafo 2 del Decreto 270 de 2017, y son de particular relevancia los aspectos relacionados con la viabilidad jurídica de la disposición; su posible impacto económico y su posible impacto medioambiental, solicitamos respetuosamente que el proyecto sea incluido en la agenda regulatoria del próximo año, con el fin de garantizar que el numeral 8 del artículo 8 de la Ley 1.437 de 2011,

El artículo 1 Decreto 270 de 2017, que sustituye al artículo 2.1.2.1.14. “publicidad de los proyectos específicos de regulación expedidos con firma del Presidente de la República”, del Decreto 1081 de 2015, se refiere a proyectos normativos que son para firma del presidente. En coherencia con lo anterior, este ministerio expidió la Resolución


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que dispone el deber de las autoridades de informar al público de proyectos específicos de regulación y la información en que se fundamenten, con el objeto de recibir opiniones, sugerencias o propuestas alternativas, de las cuales dejará registro público, sea respetado conforme a los parámetros establecidos para el cumplimiento de dicha obligación, con el fin de permitir la participación de los ciudadanos o grupos de interés en la elaboración normas de carácter regulatorio. Igualmente, solicitamos que se dé cumplimiento a esta normativa, que responde a un reclamo reiterado de ASINFAR no sólo en este caso, sino en todas las normas que se encuentran en la agenda y que se programen para posteriores vigencias.

5594 de 2015, modificada por las Resoluciones 1998 de 2017 y 1133 de 2017, que adoptan directrices de técnica normativa para la elaboración y trámite de proyectos de actos administrativos y conceptos en el Ministerio de Salud y Protección Social. Para el caso que nos ocupa, es decir una resolución, y en cumplimento con lo establecido en las resoluciones mencionadas anteriormente, el proyecto normativo en mención surtió proceso de consulta pública nacional durante el periodo comprendido entre el 14 de junio de 2017 hasta el 27 de julio de 2017.

AFIDRO/ANDI/ALLERGAN

Comentarios generales

Respecto al proyecto de Resolución, éste debe incluir con total claridad, la información requerida en cuanto a estudios de estabilidad, para la solicitud de un registro sanitario nuevo, una renovación y una modificación, en caso que esta última afecte la estabilidad del producto.

La guía contenida en el anexo técnico se constituye en lineamientos que son aplicados caso a caso, las particularidades en los trámites de los registros corresponden a aspectos procedimentales del Invima. De forma general se indica que para el proceso de solicitud de registro sanitario se pueden presentar estudios de estabilidad realizados sobre lotes piloto industrial, industriales o primarios, los cuales deben contar con los estudios naturales y acelerados según corresponda para la vida útil solicitada. Para el caso de renovación se presentan estudios de estabilidad sobre lotes industriales a fin de vida útil asignada. En el caso de las modificaciones que afectan la estabilidad, se pueden presentar estudios de estabilidad realizados sobre lotes piloto industrial o industriales, con los estudios naturales y acelerados correspondientes.


Comentarios generales De acuerdo con lo discutido hace tres años, durante el proceso de revisión técnica de la propuesta de modificación de la Guía de estabilidad realizado entre la industria, el Ministerio de salud y

No es pertinente, puesto que se está definiendo como se realizan los estudios de estabilidad en la zona climática IVb y el ajuste a las


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Protección Social, el INVIMA y la Universidad Nacional, se estableció claramente que esta Guía es un lineamiento para el desarrollo y presentación de los estudios de estabilidad para medicamentos de síntesis química. Sin embargo, es válido y aceptable seguir otras metodologías científicamente justificadas para la realización de estos estudios de estabilidad. Se sugiere que esta aclaración sea incluida en el articulado de la Resolución.

guías internacionales. Además no solo se refiere a la estabilidad de los PFTs sino también a la estabilidad de los IFAs.

ANDI Cámara Industrial de gases medicinales

Art. 1.Objeto

Comentario 1: Se sugiere que en el artículo 1. ‘Objeto’ se incluya un parágrafo que haga explícito la no aplicación de la resolución sobre los gases medicinales:

Propuesta ‘Artículo 1. Objeto. La presente resolución tiene por objeto expedir la guía para el desarrollo y presentación de los estudios de estabilidad de los medicamentos de síntesis química, contemplada en el anexo técnico que hace parte integral de la presente resolución. Parágrafo. Se exceptúan de la aplicación de lo dispuesto en la presente resolución a los gases medicinales, los cuales se regirán por una guía de estabilidad propia.’

El objeto especifica que la propuesta normativa pretende “expedir la guía para el desarrollo y presentación de los estudios de estabilidad de los medicamentos de síntesis química”, subrayado fuera de texto. Por otra parte, el artículo 8 ratifica que esta propuesta normativa no aplica para gases medicinales y productos fitoterapéuticos, para los cuales continúa aplicando la Resolución 2514 de 1995. Lo cual es reiterado en el numeral 1.2 del anexo técnico.

AFIDRO/ANDI/PFIZER/ALLERGAN

Art. 1.Objeto

Debe incluirse es siguiente parágrafo Parágrafo en el artículo 1: La presente guía se constituye en un lineamiento para la realización y presentación de los estudios de estabilidad requeridos para obtener el Registro Sanitario de un producto farmacéutico terminado (PFT). Sin embargo, se pueden utilizar otras alternativas, cuando estén científicamente justificadas. Estas directrices también serán utilizadas para la renovación o autorización de modificación de un registro sanitario de un PFT.

No es pertinente, puesto que se está definiendo como se realizan los estudios de estabilidad en la zona climática IVb y el ajuste a las guías internacionales. Además no solo se refiere a la estabilidad de los PFTs sino también a la estabilidad de los IFAs


Art. 2.Ámbito de aplicación.

En el escenario dos: Para dar claridad al ámbito de aplicación de la guía y la resolución se sugiere incluir como parágrafo 2 en el artículo 2 el texto propuesto a continuación: Parágrafo 2. Para medicamentos con IFAs clasificados como nuevos, es necesario

Tal como se señala, los IFAs pueden ser almacenados bajo las condiciones recomendadas por el fabricante y en el material de envase original, de acuerdo con los estudios de estabilidad realizados por él mismo. De mantenerse estas condiciones por el fabricante del PFT, este debe presentar los estudios de estabilidad


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allegar la información divulgada de la sección de estabilidad del documento maestro del fabricante del IFA, así como los estudios de estabilidad del producto Farmacéutico terminado. Cuando se trate de medicamentos con IFAs ya conocidos y formas farmacéuticas convencionales, los requisitos de estabilidad del IFA se pueden surtir en forma bibliográfica y los estudios del PFT deben ser soportados experimentalmente.

realizados por fabricante del IFA dentro de la documentación requerida para la obtención y renovación del registro sanitario o modificación del mismo por cambios que afectan la estabilidad y no es necesario realizar estudios bajo la zona climática IVb para el IFA. En caso contrario, se deben desarrollar y presentar los respectivos estudios de estabilidad a las condiciones de almacenamiento determinadas por la condición climática bajo la cual se destina almacenar el IFA, hasta el fin de la vida útil establecida. Se aclara que los fabricantes de PFTs no son responsables de la realización de los estudios de garantía de calidad y on-going del IFA. Lo anterior, está acorde con las BPM acogidas en Colombia desde el año 1995, las cuales establecen que los proveedores deben ser evaluados y aprobados, se debe establecer y monitorear las condiciones de almacenamiento de materias primas, mantener temperaturas aceptables, almacenar materias primas en condiciones apropiadas y que los IFAs deben almacenarse en las condiciones establecidas para el fabricante sobre la base de estudios de estabilidad. De otra parte, el Decreto 843 de 2016, establece en el artículo 7:“Para medicamentos de síntesis química y gases medicinales, el Ministerio de Salud y Protección Social establecerá los requisitos y criterios para la realización y presentación de los estudios de estabilidad que serán presentados por el interesado en la obtención del registro sanitario y durante su vigencia”. En cumplimiento a lo anterior, el proyecto normativo en evaluación establece los requisitos a cumplir en todo lo referente a los estudios


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de estabilidad para la obtención del registro sanitario (incluyendo el IFA).

ANDI Cámara de la Industria

Farmacéutica/ AFIDRO /

Art. 2.Ámbito De Aplicación

Analizado el contenido de la guía, se evidencia la inclusión de una sección exclusiva que describe los requisitos para hacer estudios de estabilidad para el Ingrediente Farmacéutico Activo, requisitos que deben cumplir los fabricantes el Ingrediente Farmacéutico Activo y la fecha de re-análisis del fabricante del medicamento. En aquellos casos en que de manera excepcional se requiera por parte de la Autoridad información de estabilidad alusiva al Ingrediente Farmacéutico Activo, esta información se surtirá con la presentación de la parte divulgada del documento maestro del Ingrediente Farmacéutico Activo. Teniendo en cuenta lo anterior, es imprescindible que tanto la resolución como la guía se refieran en su objeto y ámbito de aplicación, exclusivamente, al producto farmacéutico terminado.

Tal como se señala, los IFAs pueden ser almacenados bajo las condiciones recomendadas por el fabricante y en el material de envase original, de acuerdo con los estudios de estabilidad realizados por él mismo. De mantenerse estas condiciones por el fabricante del PFT, este debe presentar los estudios de estabilidad realizados por fabricante del IFA dentro de la documentación requerida para la obtención y renovación del registro sanitario o modificación del mismo por cambios que afectan la estabilidad y no es necesario realizar estudios bajo la zona climática IVb para el IFA. En caso contrario, se deben desarrollar y presentar los respectivos estudios de estabilidad a las condiciones de almacenamiento determinadas por la condición climática bajo la cual se destina almacenar el IFA, hasta el fin de la vida útil establecida. Se aclara que los fabricantes de PFTs no son responsables de la realización de los estudios de garantía de calidad y on-going del IFA. Lo anterior, está acorde con las BPM acogidas en Colombia desde el año 1995, las cuales establecen que los proveedores deben ser evaluados y aprobados, se debe establecer y monitorear las condiciones de almacenamiento de materias primas, mantener temperaturas aceptables, almacenar materias primas en condiciones apropiadas y que los IFAs deben almacenarse en las condiciones establecidas para el fabricante sobre la base de estudios de estabilidad.


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De otra parte, el Decreto 843 de 2016, establece en el artículo 7:“Para medicamentos de síntesis química y gases medicinales, el Ministerio de Salud y Protección Social establecerá los requisitos y criterios para la realización y presentación de los estudios de estabilidad que serán presentados por el interesado en la obtención del registro sanitario y durante su vigencia”. En cumplimiento a lo anterior, el proyecto normativo en evaluación establece los requisitos a cumplir en todo lo referente a los estudios de estabilidad para la obtención del registro sanitario (incluyendo el IFA).

Asociación de regulatorios

independientes

Art. 2. Ámbito de aplicación.

Debe quedar claro si incluye productos de fabricación nacional e importados.

El proyecto normativo aplica para todos los medicamentos que se comercialicen en el país, tanto para productos de fabricación nacional e importados.


independientes

Art. 2. Ámbito de aplicación.

Parágrafo Se debe eliminar “ingrediente farmacéutico activo”. La estabilidad del principio activo o la obligatoriedad de hacer o presentar estudios debe sersolo para activos sintetizados u obtenidos en Colombia. Los activos importados ya tienenestablecida la estabilidad.

Tal como se señala, los IFAs pueden ser almacenados bajo las condiciones recomendadas por el fabricante y en el material de envase original, de acuerdo con los estudios de estabilidad realizados por él mismo. De mantenerse estas condiciones por el fabricante del PFT, este debe presentar los estudios de estabilidad realizados por fabricante del IFA dentro de la documentación requerida para la obtención y renovación del registro sanitario o modificación del mismo por cambios que afectan la estabilidad y no es necesario realizar estudios bajo la zona climática IVb para el IFA. En caso contrario, se deben desarrollar y presentar los respectivos estudios de estabilidad a las condiciones de almacenamiento determinadas por la condición climática bajo la cual se destina almacenar el IFA, hasta el fin de la vida útil establecida. Se aclara que los fabricantes de PFTs no son responsables de la


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realización de los estudios de garantía de calidad y on-going del IFA. Lo anterior, está acorde con las BPM acogidas en Colombia desde el año 1995, las cuales establecen que los proveedores deben ser evaluados y aprobados, se debe establecer y monitorear las condiciones de almacenamiento de materias primas, mantener temperaturas aceptables, almacenar materias primas en condiciones apropiadas y que los IFAs deben almacenarse en las condiciones establecidas para el fabricante sobre la base de estudios de estabilidad. De otra parte, el Decreto 843 de 2016, establece en el artículo 7:“Para medicamentos de síntesis química y gases medicinales, el Ministerio de Salud y Protección Social establecerá los requisitos y criterios para la realización y presentación de los estudios de estabilidad que serán presentados por el interesado en la obtención del registro sanitario y durante su vigencia”. En cumplimiento a lo anterior, el proyecto normativo en evaluación establece los requisitos a cumplir en todo lo referente a los estudios de estabilidad para la obtención del registro sanitario (incluyendo el IFA).

EFPIA/FIFARMA

Art. 3. Temperatura y humedad relativa para los estudios de estabilidad de medicamentos de síntesis

química

Hasta la fecha, Colombia ha aceptado la clasificación de estabilidad zona IV a; por lo tanto, las compañías deben ajustarse al nuevo requerimiento de zona IVb.

Propuesta

Sugerir que el INMIVA acepte ya sea zona IV a o IV b, durante un periodo de transición.

Al respecto se aclara que durante el periodo de entrada en vigencia y transitoriedad:

Aplicará la guía práctica de requisitos para el desarrollo de estudios de estabilidad de medicamentos, contenida en la Resolución 002514 del 11 de julio de 1995.

Los estudios de estabilidad radicados se evaluarán de acuerdo con lo establecido en la normatividad vigente.

Se aceptará modificación de las condiciones de humedad


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empleadas en los estudios de estabilidad, para dar cumplimiento de acuerdo con la zona climática IVb.

UNIVERSIDAD DE ANTIOQUIA - GEMCA

Art. 3. Temperatura y humedad relativa para los estudios de estabilidad de medicamentos de síntesis

química.

Art. 5. Responsabilidad en las condiciones de

almacenamiento.

La expresión “se aceptará la condición de temperatura y humedad que el fabricante indique” en el parágrafo del artículo 3 de la resolución propuesta, dicha expresión invalida el mismo artículo y la razón de ser de la resolución, manifestado en los considerandos por los cuales se emite.

Este parágrafo y el artículo 5, demuestra la aceptación de que se puede evadir la clasificación de que las condiciones meteorológicas de Colombia corresponden a la zona IVB.

Es lamentable que la guía contenga estos esguinces, sobre todo en uno de los aspectos de la estabilidad donde más se ha avanzado en la armonización internacional tanto en el escenario de la ICH y posteriormente de la OMS. Este parágrafo deja la guía bajo la misma situación de ambigüedad que tenemos actualmente, pasados 30 años que se plantearon las zonas climáticas. (Grimm, W. (1985) Storage Conditions for Stability testing. Drugs Made in Germany 28: 196-202). Valdrá la pena sostener la misma confusión, cuando hay suficiente sustento teórico y suficiente consenso internacional entre entidades regulatorias y sector productivo en el escenario internacional que aclara este aspecto. Afortunadamente el anexo es claro y consecuente al definir las condiciones generales para los productos farmacéuticos terminados (PFTs).

Pero da concesiones con los estudios de estabilidad para

Se ajusta el parágrafo haciendo referencia a que dichas excepciones corresponden a los productos destinados a ser almacenados en refrigerador, congelador o por debajo de -20ºC, de acuerdo con lo descrito en el Anexo Técnico, lo cual debe ser sustentado. Por su parte el artículo 5, establece la responsabilidad de mantener las condiciones de almacenamiento del producto a lo largo de la vida útil, esto con el fin de garantizar la estabilidad del mismo.


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ingredientes farmacéuticos activos, donde prácticamente no se compadece de las primeras declaraciones de la guía “deben cumplir con la temperatura de 30°C ± 2°C, y la humedad relativa de 75% HR ± 5% HR”. Da cabida a una condición intermedia (que es un estudio acelerado) a una condición inferior a la declarada para estudios a largo plazo, que refuerza la posición de que se pueden hacer los estudios a condiciones inferiores a la zona IVB.


independientes

Art. 5. Responsabilidad en las condiciones de

almacenamiento. Incluir: mayorista, el distribuidor minorista

No se considera pertinente ya que están contemplados dentro del concepto de distribuidor en general


independientes

Art. 7.Transitoriedad.

Incluir Para los productos que tienen estabilidad reciente y en curso a condiciones de zona IV A, la transitoriedad debería ser mayor en la aceptación de los estudios. La transitoriedad debería ser más flexible, aceptar que se inicien los estudios, no para tener los resultados, porque logísticamente toma más tiempo implementarlo. La transitoriedad no debería ser para todos los medicamentos de síntesis química (como se cita en este Numeral), sino especificar que esta es aplicable para todo nuevo estudio de estabilidad que inicie después de la entrada en vigencia de la resolución. Esto permitiría que ningún estudio que se encuentre en curso y no finalizado aún, se pierda.

Se ajusta tiempo de transitoriedad de 12 a 30 meses (36 meses totales). Durante el periodo de entrada en vigencia y transitoriedad:



Se aceptará modificación de las condiciones de humedad empleadas en los estudios de estabilidad, para dar cumplimiento de acuerdo con la zona climática IVb.

La OMS desde el año 2009 clasificó a Colombia dentro de la zona climática IVb, lo cual además fue citado en el Decreto 843 de 2016, por lo que no es un concepto nuevo para la industria, siendo el periodo de transitoriedad adecuado para oficializar las actividades que se han venido desarrollando bajo las condiciones de la zona climática IVb, establecidas para Colombia desde hace 7 años.


Art. 7.Transitoriedad El tiempo definido en la Resolución para dar cumplimiento con las nuevas disposiciones para la realización de los estudios de

Se ajusta tiempo de transitoriedad de 12 a 30 meses (36 meses totales).


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estabilidad de medicamentos de síntesis química, es insuficiente. Lo anterior por cuanto, el tiempo requerido para dar cumplimiento a lo dispuesto en la resolución en términos de diseño y condiciones de realización de los estudios, supera el plazo inicialmente propuesto. Adicionalmente, el proyecto de resolución debe indicar de manera explícita, que durante el tiempo de transitoriedad aplican las normas actualmente vigentes, tanto para los estudios ya iniciados como para el sometimiento a los mismos. Es importante tener en consideración que actualmente se está evaluando la estabilidad de los productos a ser comercializados en Colombia, bajo las condiciones climáticas correspondientes a la zona IVa, de acuerdo con el marco regulatorio local vigente. La modificación de las condiciones climáticas para la realización de los estudios de estabilidad en la nueva zona climática (IVb), obliga no solo al ajuste de las condiciones, si no también, a un rediseño, estudio y evaluación del comportamiento del producto frente a las mismas.

Durante el periodo de entrada en vigencia y transitoriedad:




La OMS desde el año 2009 clasificó a Colombia dentro de la zona climática IVb, lo cual además fue citado en el Decreto 843 de 2016, por lo que no es un concepto nuevo para la industria, siendo el periodo de transitoriedad adecuado para oficializar las actividades que se han venido desarrollando bajo las condiciones de la zona climática IVb, establecidas para Colombia desde hace 7 años.

ABBOT

Art. 7.Transitoriedad

Aceptar 12 meses, implica que tendremos alrededor de 18 meses,

sin poder registrar, ningún producto, pues los estudios de estabilidad

tienen un término mínimo de 24 meses. Además al dejar solamente

12, implicaría que todos nuestros estudios en procesos, serían

descartables. El régimen de transitoriedad, no debería ser inferior a

30 meses. No se puede pretender que de un momento a otro, se

logre adquirir e implementar los nuevos controles de Humedad. (

nuevos equipos, instalaciones)





La OMS desde el año 2009 clasificó a Colombia dentro de la zona climática IVb, lo cual además fue citado en el Decreto 843 de 2016,


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por lo que no es un concepto nuevo para la industria, siendo el periodo de transitoriedad adecuado para oficializar las actividades que se han venido desarrollando bajo las condiciones de la zona climática IVb, establecidas para Colombia desde hace 7 años.

ANDI Cámara de la Industria

Farmacéutica/ AFIDRO /

Art. 7.Transitoriedad

En virtud de lo establecido en el proyecto de resolución y de la guía de estabilidades en lo referente al periodo de transitoriedad, nuestra solicitud es que no sea inferior a 36 meses para estudios de estabilidad de Producto Farmacéutico Terminado, bien sea para registro sanitario nuevo, renovaciones y/o modificaciones que requieran de la presentación de estudios de estabilidad. Los estudios de estabilidad que hayan sido iniciados teniendo como base la normatividad vigente, es decir la zona climática y las consideraciones del diseño del estudio, deberán ser aceptados, hasta tanto entre en vigencia la nueva reglamentación. Los 36 meses de transitoriedad deberán regir desde el momento que entre en vigencia el informe 37 de la OMS





La OMS desde el año 2009 clasificó a Colombia dentro de la zona climática IVb, lo cual además fue citado en el Decreto 843 de 2016, por lo que no es un concepto nuevo para la industria, siendo el periodo de transitoriedad adecuado para oficializar las actividades que se han venido desarrollando bajo las condiciones de la zona climática IVb, establecidas para Colombia desde hace 7 años. La transitoriedad de la guía de estabilidad es independiente de la Resolución 1160 de 2016 de BPM.

Pfizer Consumer Healthcare

Art. 7. Transitoriedad se solicita que el periodo de transitoriedad sea de 36 meses posterior a la entrada en vigencia de la presente resolución


EFPIA/FIFARMA Art. 7. Transitoriedad. Se entiende que el lineamiento empezará a regir 6 meses después de la publicación en el Diario Oficial y que la fecha de implementación es 12 meses después de la fecha de entrada en

La interpretación es correcta


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vigor.

Aclarar que la interpretación es correcta.

EFPIA/FIFARMA

Art. 7. Transitoriedad.

El plazo de 12 meses es demasiado corto para la implementación.Se requiere más tiempo para implementar los estudios de estabilidad para losIFA que no se presenten ahora.

Sugerir una fecha de implementación de 36meses después de la fecha de entrada envigor.


EFPIA/FIFARMA Art. 7. Notificación Hay 2 artículos 7 Se realiza la corrección correspondiente.

ANDI Cámara Industrial de gases medicinales

Art. 8.Guía de estabilidad para productos fitoterapéuticos y

gases medicinales

Comentario 2: En el artículo 8 se reitera la aplicación de Resolución 2514 de 1995 para los gases medicinales, actualmente en cumplimiento por esta industria con las dificultades descritas en este documento. Con el objetivo de hacer una realidad la guía para gases, se sugiere resaltar este cometido:

Propuesta

‘Artículo 8. Guía de estabilidad para productos fitoterapéuticos y gases medicinales.

La guía práctica de requisitos para el desarrollo de estudios de estabilidad de

medicamentos dispuesta en la Resolución 002514 del 11 de julio de 1995, se

aplicará para gases medicinales y productos fitoterapéuticos, mientras es expedida

la Guía de Estabilidad para Gases Medicinales’

El artículo 8 indica que el proyecto normativo no aplica para gases medicinales y productos fitoterapéuticos, para los cuales continua aplicando la Resolución 2514 de 1995, hasta tanto sean expedidas las normas especificas

ABBOT Comentario general - Anexo

Técnico

Estudios de estabilidad Ongoing de los gráneles, mezclas y

productos intermedios y Fotoestabilidad.

Son estudios adicionales los cuales requieren de más recursos

(tiempo, personal, equipos e infraestructura), que implican mayores

costos

Como lo describe el numeral de Estudios de Aseguramiento de la Estabilidad ( on-going stability), los estudios de estabilidad

ongoing de los gráneles, mezclas y productos intermedios se deben considerar en situaciones excepcionales que lo ameriten. Por ejemplo el almacenamiento de los mismos por periodos prolongados.


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El numeral también es claro en que generalmente esta información proviene de los estudios en la etapa de desarrollo y si se realizaron en esa etapa no es necesario realizarlos nuevamente. Se aclara que son estudios que deben ser presentados una única vez, si no cambian las condiciones establecidas. Fotoestabilidad: Son pruebas a realizarse únicamente si son procedentes.

ABBOT Comentario general - Anexo

Técnico

Estudios de estabilidad para el almacenamiento y transporte Se deben realizar estudios adicionales en fluctuaciones extremas de temperatura, estudios térmicos, de congelación y descongelación (según el caso), lo que genera aumentos de recursos y derivado a esto se podrían necesitar cambios en la logística de los productos para tener vehículos acondicionados para el transporte y distribución. Mucho más ilógico, partiendo del hecho que no existen la Buenas Prácticas de Almacenamiento y transporte en Colombia

Se ajusta el texto correspondiente a estudios de estabilidad especiales, donde se aclara que los estudios acelerados son de utilidad para el análisis de efectos de excursiones a corto plazo, durante todas las etapas de almacenamiento y distribución.


independientes 1. Introducción

Las Guías ICH y el informe 32 son compatibles, la Resolución 2514 no lo es y debe eliminarse.

El proyecto normativo se construyó tomando como referencia los lineamientos de las guías ICH y OMS, sin embargo el mismo corresponde a una adaptación al contexto nacional por lo cual, a pesar de que se eliminaron referencias tomadas de la Resolución 2514 de 1995, es necesario mantener otras.


1.1.Objetivo de esta guía.

Este documento se constituye en un lineamiento para la realización y presentación de los estudios de estabilidad requeridos para la obtención de un para obtener la autorización para manejar un ingrediente farmacéutico activo (IFA) y el Registro Sanitario de un producto farmacéutico terminado (PFT). Sin embargo, se pueden utilizar otras alternativas, cuando estén científicamente justificadas. Estas directrices también serán utilizadas para la renovación, autorización de modificaciones que tengan impacto en la estabilidad del PFT. En el capítulo 8 de la presente guía - Presentación del protocolo e informe del estudios de estabilidad - se establecen los lineamientos para la presentación de los estudios de estabilidad.

Se ajusta el objetivo de la guía. Tal como se señala, los IFAs pueden ser almacenados bajo las condiciones recomendadas por el fabricante y en el material de envase original, de acuerdo con los estudios de estabilidad realizados por él mismo. De mantenerse estas condiciones por el fabricante del PFT, este debe presentar los estudios de estabilidad realizados por fabricante del IFA dentro de la documentación requerida para la obtención y renovación del registro sanitario o


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Escenario uno: La entrega de la información de estabilidad del IFA no será un requisito ante la autoridad local para la emisión de un Registro Sanitario nuevo, renovación o modificación. Para la realización de los estudios de estabilidad del IFA es necesario tener conocimiento de su proceso de fabricación, por lo que se requerirá de la transferencia de tecnología al fabricante del PFT para la evaluación de la estabilidad del IFA; en la mayoría de los casos esta información puede no estar disponible por ser confidencial. Se sugiere el cambio en el objeto de la guía teniendo en cuenta que el marco regulatorio de Colombia es solo para el PFT. Por lo anterior, se proponen los cambios como se señala en la columna 2. Escenario dos: El fabricante del IFA podrá soportar información de estabilidad aportando la información divulgada de la sección de estabilidad del documento maestro del IFA (CTD sección 3.2.S.7.). Es importante tener en cuenta que según lo establecido en las buenas prácticas de manufactura (BPM), el fabricante del PFT debe verificar la calidad del IFA incluyendo la estabilidad del mismo. Para fabricantes de IFA que cuenten con certificación de BPM de una agencia sanitaria de referencia no debería ser requerida la presentación de los estudios de estabilidad. Se propone la modificación del numeral así: 1.1. OBJETIVO DE ESTA GUÍA Este documento se constituye en un lineamiento para la realización y presentación de los estudios de estabilidad requeridos para la obtención del Registro Sanitario de un PFT, renovaciones o modificaciones que tengan impacto sobre la estabilidad del PFT. En el capítulo 8 de la presente guía: Presentación del protocolo e informe del estudios de estabilidad, se establecen los lineamientos para la presentación de los estudios de estabilidad.

modificación del mismo por cambios que afectan la estabilidad y no es necesario realizar estudios bajo la zona climática IVb para el IFA. En caso contrario, se deben desarrollar y presentar los respectivos estudios de estabilidad a las condiciones de almacenamiento determinadas por la condición climática bajo la cual se destina almacenar el IFA, hasta el fin de la vida útil establecida. Se aclara que los fabricantes de PFTs no son responsables de la realización de los estudios de garantía de calidad y on-going del IFA. Lo anterior, está acorde con las BPM acogidas en Colombia desde el año 1995, las cuales establecen que los proveedores deben ser evaluados y aprobados, se debe establecer y monitorear las condiciones de almacenamiento de materias primas, mantener temperaturas aceptables, almacenar materias primas en condiciones apropiadas y que los IFAs deben almacenarse en las condiciones establecidas para el fabricante sobre la base de estudios de estabilidad. De otra parte, el Decreto 843 de 2016, establece en el artículo 7:“Para medicamentos de síntesis química y gases medicinales, el Ministerio de Salud y Protección Social establecerá los requisitos y criterios para la realización y presentación de los estudios de estabilidad que serán presentados por el interesado en la obtención del registro sanitario y durante su vigencia”. En cumplimiento a lo anterior, el proyecto normativo en evaluación establece los requisitos a cumplir en todo lo referente a los estudios de estabilidad para la obtención del registro sanitario (incluyendo el IFA).


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independientes

1.2. Alcance de la guía

Propuesta “Esta directriz se aplica a los IFAs nuevos…) No debería incluir principios activos, porque para síntesis química no se requiere estabilidad del activo.

Tal como se señala, los IFAs pueden ser almacenados bajo las condiciones recomendadas por el fabricante y en el material de envase original, de acuerdo con los estudios de estabilidad realizados por él mismo. De mantenerse estas condiciones por el fabricante del PFT, este debe presentar los estudios de estabilidad realizados por fabricante del IFA dentro de la documentación requerida para la obtención y renovación del registro sanitario o modificación del mismo por cambios que afectan la estabilidad y no es necesario realizar estudios bajo la zona climática IVb para el IFA. En caso contrario, se deben desarrollar y presentar los respectivos estudios de estabilidad a las condiciones de almacenamiento determinadas por la condición climática bajo la cual se destina almacenar el IFA, hasta el fin de la vida útil establecida. Se aclara que los fabricantes de PFTs no son responsables de la realización de los estudios de garantía de calidad y on-going del IFA. Lo anterior, está acorde con las BPM acogidas en Colombia desde el año 1995, las cuales establecen que los proveedores deben ser evaluados y aprobados, se debe establecer y monitorear las condiciones de almacenamiento de materias primas, mantener temperaturas aceptables, almacenar materias primas en condiciones apropiadas y que los IFAs deben almacenarse en las condiciones establecidas para el fabricante sobre la base de estudios de estabilidad. De otra parte, el Decreto 843 de 2016, establece en el artículo 7:“Para medicamentos de síntesis química y gases medicinales, el Ministerio de Salud y Protección Social establecerá los requisitos y


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criterios para la realización y presentación de los estudios de estabilidad que serán presentados por el interesado en la obtención del registro sanitario y durante su vigencia”. En cumplimiento a lo anterior, el proyecto normativo en evaluación establece los requisitos a cumplir en todo lo referente a los estudios de estabilidad para la obtención del registro sanitario (incluyendo el IFA).


1.3.Principios Generales

La entrega de la información de estabilidad del IFA no será un requisito ante la autoridad local para la emisión de un RS nuevo, renovación o modificación si esta tiene impacto sobre la estabilidad del producto. Por lo anterior se modifica el numeral para retirar las referencias alusivas al IFA. Propuesta - Dentro de los factores que influyen en la calidad del producto se incluye la incompatibilidad entre excipientes. Se agrega un ejemplo. El propósito de un estudio de estabilidad es suministrar la evidencia de la variación en la calidad de un IFA o de un PFT en el tiempo por la influencia de diferentes factores ambientales, tales como la temperatura, la humedad y la luz, entre otros (1, 3). El programa de estudios de estabilidad también incluye la evaluación de los factores relacionados con el producto PFT mismo que influyen en su calidad, como por ejemplo, la interacción del IFA con los excipientes, con el sistema de envase y cierre y los materiales de empaque cuando estos aporten a la garantía de estabilidad del producto, así como la incompatibilidad entre IFAs y entre excipientesdentro de una misma formulación, como por ejemplo entre las vitaminas de un producto multivitamínico (1), o entre preservantes o viscosantes. Como resultado de estos estudios de estabilidad, se logra establecer el periodo de re análisis y la vida útil de un ingrediente farmacéutico activo (IFA), la vida útil de un producto terminado (PFT) y las condiciones de almacenamiento recomendadas según la zona de comercialización del medicamento (1). Los estudios de estabilidad de un medicamento (PFT) son aquellas actividades experimentales que conducenprincipalmente a la obtención de la información para

Se aclara que la estabilidad de un IFA es un requisito, el cual es incluido en el presente proyecto normativo. Los otros cambios de redacción son aceptados.


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sustentar la vida útil del producto, mediante la que se puede establecer la fecha de expiración de cada uno de los lotes de producto fabricado. Adicional a esto, los estudios de estabilidad son también el soporte fundamental para el desarrollo de un producto, como para la vigilancia de su calidad en la etapa de pos mercadeo. Desde este punto de vista, los estudios de estabilidad se pueden clasificar así (1,2,3,8):


1.3. Principios Generales

Estabilidad de activos. La norma es confusa en cuanto a quién debe realizar las actividades

Se ajusta información del texto y se aclara respecto al IFA que los fabricantes de PFTs no son responsables de la realización de los estudios de garantía de calidad y on-going del IFA. Tal como se señala, los IFAs pueden ser almacenados bajo las condiciones recomendadas por el fabricante y en el material de envase original, de acuerdo con los estudios de estabilidad realizados por él mismo. De mantenerse estas condiciones por el fabricante del PFT, este debe presentar los estudios de estabilidad realizados por fabricante del IFA dentro de la documentación requerida para la obtención y renovación del registro sanitario o modificación del mismo por cambios que afectan la estabilidad y no es necesario realizar estudios bajo la zona climática IVb para el IFA. En caso contrario, se deben desarrollar y presentar los respectivos estudios de estabilidad a las condiciones de almacenamiento determinadas por la condición climática bajo la cual se destina almacenar el IFA, hasta el fin de la vida útil establecida.


1.3.1. Estudios de estabilidad de preformulación y desarrollo de producto

Teniendo en cuenta lo mencionado previamente se sugiere eliminar esta numeral. La entrega de información de estabilidad del IFA no es un requisito en Colombia. 1.3.1Estudios de estabilidad de pre formulación y desarrollo de producto Los que conducen a la selección de: a) La forma farmacéutica de presentación más adecuada. b) Los auxiliares de formulación más compatibles. c) El método de producción y las condiciones bajo las que se mantiene la estabilidad del (los) IFA(s). PFT d) El sistema de envase – cierre.

Se acepta eliminación de los literales en mención.


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1.3.2Estudios de estabilidad para registro sanitario y autorización de comercialización.

Comprenden los estudios de corto plazo (estabilidad acelerada) y los de largo plazo (estabilidad natural). Los primeros sirven para predecir la vida útil más probable (tentativa) del producto farmacéutico terminado en condiciones normales de almacenamiento y los segundos para establecer la vida útil definitiva del producto farmacéutico terminado, bajo unas condiciones de almacenamiento definidas. Por esta razón, los primeros, los acelerados, se consideran provisionales y no son obligatorios si se cuenta con los estudios de largo plazo terminados hasta el final de la vida útil solicitada. Los estudios de estabilidad natural se consideran definitivos y son de carácter obligatorio.

Se aclara que este numeral aplica para PFT.

Se eliminó el numeral y se trasladó parte del texto para la sección de los estudios de estabilidad aceptados en Colombia .

EFPIA/FIFARMA

1.3.2. Estudios de estabilidad para registro sanitario y

autorización de comercialización

A medida que los estándares internacionales están considerando enfoques más científicos y basados en el riesgo, permitir una estabilidad predictiva basada en los riesgos.

Propuesta

1. Cambiar para que diga: “Comprenden los estudios de corto plazo (estabilidad acelerada) y los de largo plazo (estabilidad natural) y pueden incluir estudios de estabilidad predictiva. Los primeros estudios de estabilidad acelerada y estabilidad predictiva (por ejemplo, el Programa de Evaluación de Estabilidad Acelerada) (ASAP por sus siglas en inglés) sirven para predecir la… los estudios acelerados y predictivos se…”

2. Agregar la referencia para el ASAP: Waterman, K. Carella, A., Gumkowski, M., Lukulay, P., MacDonald, B., Roy, M., Shamblin, S. PharmaceuticalResearch,24(4): 780-790 (2007)

3. ICH Q1A(R2) La guía pretende ejemplificar el paquete de datos

de estabilidad fundamental para nuevos principios activos y productos farmacéuticos, pero permite una flexibilidad suficiente para englobar las diversas situaciones prácticas que se pueden

Considerando que la información respecto de los estudios predictivos no está descrita a la fecha dentro de directrices de carácter oficial (p.ej. ICH y OMS), no es posible citarlas específicamente dentro del Anexo Técnico.


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enfrentar debido a consideraciones científicas específicas y a las características de los materiales que se están evaluando. Se pueden utilizar enfoques alternativos si existen motivos justificables desde el punto de vistacientífico.

4. OMS: Estas guías pretenden ejemplificar el paquete de datos de

estabilidad fundamental que se requiere para el registro de ingredientes farmacéuticos activos (IFAs) y productos farmacéuticos terminados (PFTs), y reemplaza las guías previas de la OMS en esta área (1,2). Sin embargo, se pueden utilizar enfoques alternativos cuando exista una justificación científica. Se puede encontrar una orientación adicional en las guías de la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH) (3) yen las Directrices relativas al procedimiento delarchivo maestro para un ingredientefarmacéutico activo de la OMS (4).


1.3.3. Estudios de estabilidad en la etapa de pos mercadeo por cambios que afectan la calidad

Dentro de los cambios que afectan la estabilidad se realizan los siguientes cambios: -literal b: Se deben realizar los estudios por cambio de fabricante de IFA. - Literal c: Para el caso del IFA, el fabricante del mismo es quien debe adelantar los

estudios de estabilidad por cambios en el proceso de fabricación en los casos en los que producto del análisis realizado lo considere necesario. Los cambios podrán ser soportados con la información divagada del documento maestro del IFA (CTD sección 3.2.S.7). Se modifica el literal de acuerdo con la explicación anterior.

- Literal e: eliminado. Estos cambios son validados y verificados en el marco de las BPM, por lo que no se requiere realizar estudios de estabilidad sobre el PFT.

- Literal f: Solo debe ser considerado para PFT en lo casos que aplique. Se retira a aclaración sobre el material y forma del envase ya que no aplica para todos los productos como cado general (ej.: cambio de tamaño en blíster - cambio de tamaño en frascos de líquidos)

Propuesta 1.3.3Estudios de estabilidad en la etapa de pos mercadeo por cambios que afectan

Se hace ajuste de los textos y se traslada el contenido al espacio correspondiente a los estudios post-mercadeo.


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la calidad Se realizan inicialmente a condiciones aceleradas y posteriormente se ratifican con estudios de largo plazo. Su finalidad es evaluar el efecto que diversas modificaciones efectuadas sobre el medicamento puedan tener sobre la calidad del producto (1,2). Dentro de las Buenas Prácticas de Manufactura, se puede considerar que estos estudios forman parte de las actividades de estandarización de los cambios efectuados. A continuación se enlistan algunas de las circunstancias bajo las cuales el fabricante debe adelantar este tipo de estudio: a) Modificación cualitativa o cuantitativa de la formulación. b) Cambio de fabricante delde proveedores de materias primas, fundamentalmente el Ingrediente Farmacéutico Activo. c) Modificaciones en el proceso de manufactura que afecten las especificaciones del IFA o del PFT. Nota: Los cambios de proceso de manufactura del IFA que tengan impacto sobre la estabilidad del IFA se soportaran con la información divulgada de la sección de estabilidades del documento maestro del IFA (CTD sección 3.2.S.7.), y se deberá evaluar el impacto de este en el en el producto farmacéutico terminado PFT. d) Cambios de equipos cuando afecten la estabilidad del PFT. e) Cambios o modificaciones en las instalaciones físicas y en los sistemas de apoyo crítico del área de fabricación. f) Cambio o Modificación del envase primario y cierre del producto terminadoincluida la modificación del materialy su forma, cuando los mismos afecten la estabilidad del PFT. No se requiere la presentación de estos estudios, en los casos que se allegue el respectivo soporte técnico-científico o datos de soporte relevantes que lo justifique.


1.3.3. Estudios de estabilidad en la etapa de

postmercadeopor cambios que afectan la calidad

En el punto 1.3.3. Observamos que hay muchas razones que indican el por qué es necesario volver a hacer estudios de estabilidad, y no concordamos en algunas. Sin embargo en la parte inferior indica que se puede allegar el soporte técnico-científico. ¿Quiere decir esto que tenemos que someter al INVIMA un análisis de riesgo cada vez por ejemplo que se hagan cambios en instalaciones? cuantos lotes se requieren para soportar cambios postmercado? con una estabilidad de 3 meses acelerada es suficiente o se requiere estabilidad a largo plazo y cuantos meses?

Se hace ajuste de los textos y se traslada el contenido al espacio

correspondiente a los estudios postmercadeo.


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1.3.3 Literal b) Cambio en el fabricante del API Se hace ajuste de los textos y se traslada el contenido al espacio



1.3.3.

Literales d y e) d. cambios en los equipos si se consideran cambios mayores. e. cambio o modificaciones en instalaciones físicas y en sistemas de soporte critico en el área de manufactura si se consideran cambios mayores



EFPIA/FIFARMA

1.3.3. Estudios de estabilidad en la etapa de postmercadeo por cambios que afectan la

calidad

Literal b “Cambio de proveedores de materias primas, fundamentalmente el

Ingrediente Farmacéutico Activo.”

Este requisito debería aplicar únicamente para IFAs. Para el cambio de proveedores de excipientes, es posible que no sea necesariollevar a cabo estudios de estabilidad, si se justifica científicamente. Cabeseñalar que el último párrafo en esta sección permite la justificación. Propuesta “b. Cambio de proveedores de Ingrediente FarmacéuticoActivo materias primas, fundamentalmente el Ingrediente Farmacéutico Activo. Cambio de proveedores de materias primas a menos de que se justifique.”



EFPIA/FIFARMA

1.3.3. Estudios de estabilidad en la etapa de postmercadeo por cambios que afectan la

calidad

Literales d y e: “d) Cambios de equipos. e) Cambios o modificaciones en las

instalaciones físicas y en los sistemas de apoyo crítico del área de fabricación”. Aclarar que es posible que no se requiera el estudio de estabilidad por uncambio menor. El estudio se requeriría únicamente si el cambio de equipo o lamodificación en las instalaciones físicas y sistemas se clasifican como uncambio importante. Estudio de estabilidad necesario si lavariación se considera una variaciónimportante de acuerdo con las guías de laEMA con respecto a los detalles de lascategorías de variación. Propuesta d) Cambios de equipos si se considera un cambio importante. e) Cambios o modificaciones en las instalaciones físicas y en los sistemas de apoyo


correspondiente a los estudios postmercadeo y las modificaciones

de las instalaciones y los sistemas de apoyo de un mismo fabricante se incluyen dentro de los estudios en la etapa on-going


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crítico del área de fabricación si se consideran cambios importantes.


independientes

1.3.3. Estudios de estabilidad en la etapa de postmercadeo por cambios queafectan lacalidad

Literal b b) Cambio de proveedores de materias primas, fundamentalmente el Ingrediente Farmacéutico Activo. Si el ingrediente activo cumple las mismas especificaciones no aplica o debe definirse, la clase de estudio de estabilidad requerida.

Se hace ajuste de los textos y se traslada el contenido al espacio correspondiente a los estudios postmercadeo, se hace referencia al Cambio de fabricante del IFA del PFT(incluyendo los cambios de lugar de las instalaciones o planta de un mismo fabricante).


independientes

1.3.3. Estudios de estabilidad en la etapa de postmercadeo por cambios que afectanla calidad

Esto debe quedar bien definido en la clase de estudio según el caso: un lote? largo plazo?

Se hace ajuste de los textos y se traslada el contenido al espacio correspondiente a los estudios postmercadeo Por otro lado, según lo descrito en el Anexo Técnico, estadísticamente no es pertinente emplear un solo lote.


independientes

1.3.3. Estudios de estabilidad en la etapa de postmercadeo por cambios que afectanla calidad

Debe definirse qué soporte será o no suficiente. “No se requiere la presentación de estos estudios, en los casos que se allegue el respectivo soporte técnico-científico o datos de soporte relevantes que lo justifique”.

Se elimina texto de acuerdo con los requerimientos ICH e Informe 43 OMS.

AFIDRO/ANDI/PFIZER 1.3.4Estudios de

aseguramiento de la estabilidad (on-goingstability)

Este numeral se encuentra dentro del capítulo de aspectos generales, sin embargo, se incluye el comentario para recalcar que solo aplica para la evaluación de la estabilidad de un PFT.

Se elimina el numeral.

AFIDRO/ANDI/PFIZER 1.3.5 Estudios aceptados en

Colombia

Este numeral se encuentra dentro del capítulo de aspectos generales, sin embargo, se incluye el comentario para recalcar que solo aplica para la evaluación de la estabilidad de un PFT.

Este numeral específicamente se refiere al PFT.

EFPIA/FIFARMA 1.3.5. Estudios aceptados en

Colombia

Sugerir la adición de Estudios de estabilidad predictiva basada en riesgos o Estudios de estabilidad predictiva a la lista. Propuesta “…e) Estabilidad predictiva”

Considerando que la información respecto de los estudios predictivos no está descrita a la fecha dentro de directrices de carácter oficial (p.ej. ICH y OMS) tomadas como referencia, no es posible citarlas específicamente dentro del Anexo Técnico.

ABBOT

2. Ensayos de estabilidad para ingredientes

farmacéuticos activos (IFAs)

Estudios que antes no eran solicitados, para su cumplimiento se requiere de un tiempo considerable pues se debe proceder a buscar nuevos proveedores que cumplan con nuevas condiciones

Se requiere que el proveedor suministre los estudios de estabilidad sobre el IFA y/o información que soporte la vida útil del IFA y el fabricante del PFT, debe seguir las recomendaciones propuesta por el fabricante del IFA.


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(proveedores con IFAs con Drug Master File o implementación de estudios en planta). Esto afectara en forma considerable el costo de los productos en el mercado. No se puede pretender subir el nivel de exigencia, solamente por el ítem de estabilidad. Consideramos que las exigencias de estabilidad, no está acorde a los informes de BPM que se tienen en Colombia

Se aclara que a la fecha se debe contar con proveedores que cumplan los requisitos para los IFAs, considerando que mediante Resolución 3183 de 1995, se acogió el Informe 32 de la OMS, el cual en los Numerales 9 y 18 describe los elementos correspondientes a auditoría de proveedores incluyendo IFAs y las BPM para el IFA, respectivamente. Además, en otros numerales del mismo informe, por ejemplo 14 y 16, se establecen parámetros para los estudios de estabilidad que cubren tanto a IFAs como PFTs, los cuales se deben estar cumpliendo en la actualidad. Esto está acorde en las BPM, (Resolución 1160 Numeral 8.8) en donde se establece que los proveedores deben ser evaluados y aprobados. Por lo tanto todo proveedor de IFAs debe ser sometido a un proceso de verificación de especificaciones antes de incorporarlo al listado de proveedores y una de las especificaciones es la estabilidad.


2. Ensayos de estabilidad para ingredientes farmacéuticos activos (IFAs).

- Como ha sido mencionado en las comunicaciones sobre el - - Proyecto de Resolución y guía de estabilidad que han sido enviadas al Ministerio de Salud y Protección Social, este numeral debe ser eliminado en su totalidad de la guía teniendo en cuenta que la regulación local vigente no requiere la presentación de los estudios de estabilidad del IFA. El fabricante del IFA es el responsable de la realización de los estudios de estabilidad, y debe usar una metodología justificada científicamente. No obstante lo anterior y dando cumplimiento al mecanismo de consulta pública de este proyecto, a continuación se realizan los comentarios y propuestas al capítulo.

Tal como se señala, los IFAs pueden ser almacenados bajo las condiciones recomendadas por el fabricante y en el material de envase original, de acuerdo con los estudios de estabilidad realizados por él mismo. De mantenerse estas condiciones por el fabricante del PFT, este debe presentar los estudios de estabilidad realizados por fabricante del IFA dentro de la documentación requerida para la obtención y renovación del registro sanitario o modificación del mismo por cambios que afectan la estabilidad y no es necesario realizar estudios bajo la zona climática IVb para el IFA. En caso contrario, se deben desarrollar y presentar los respectivos estudios de estabilidad a las condiciones de almacenamiento determinadas por la condición climática bajo la


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La información sobre estabilidad de IFA´s nuevos, podrá seguir lineamientos internacionalmente reconocidos u otros que estén científicamente justificados, y serán aportados por el fabricante del mismo cuando de manera excepcional se requiera. Propuesta Ensayos de estabilidad para ingredientes farmacéuticos activos (IFAs) nuevos.

cual se destina almacenar el IFA, hasta el fin de la vida útil establecida. Se aclara que los fabricantes de PFTs no son responsables de la realización de los estudios de garantía de calidad y on-going del IFA. Lo anterior, está acorde con las BPM acogidas en Colombia desde el año 1995, las cuales establecen que los proveedores deben ser evaluados y aprobados, se debe establecer y monitorear las condiciones de almacenamiento de materias primas, mantener temperaturas aceptables, almacenar materias primas en condiciones apropiadas y que los IFAs deben almacenarse en las condiciones establecidas para el fabricante sobre la base de estudios de estabilidad. De otra parte, el Decreto 843 de 2016, establece en el artículo 7:“Para medicamentos de síntesis química y gases medicinales, el Ministerio de Salud y Protección Social establecerá los requisitos y criterios para la realización y presentación de los estudios de estabilidad que serán presentados por el interesado en la obtención del registro sanitario y durante su vigencia”. En cumplimiento a lo anterior, el proyecto normativo en evaluación establece los requisitos a cumplir en todo lo referente a los estudios de estabilidad para la obtención del registro sanitario (incluyendo el IFA).


2. Ensayos de estabilidad para ingredientes

farmacéuticos activos (IFAs)

De la lectura del proyecto de Guía se entiende que de ahora en adelante, será requerida la presentación de los estudios de estabilidad del Ingrediente Farmacéutico Activo (IFA). Al respecto tenemos las siguientes observaciones:

Esto está acorde en las BPM, en donde se establece que los proveedores deben ser evaluados y aprobados. Por lo tanto todo proveedor de IFAs debe ser sometido a un proceso de verificación de especificaciones antes de incorporarlo al listado de proveedores


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a. Como bien lo manifiesta la propuesta de artículo 1° de la Resolución que acoge la guía, el objeto de la misma es “expedir la guía para el desarrollo y presentación de los estudios de estabilidad de los medicamentos de síntesis química” Por lo tanto la guía se debe elaborar con base en lo establecido en las normas vigentes sobe la materia. Desde el punto de vista jurídico, una Guía no es el mecanismo legal para incorporar requisitos adicionales a los previstos en la norma que da origen a la expedición de la misma Guía.

b. Las normas vigentes sobre la realización de estudios de estabilidad para medicamentos de síntesis química son el Decreto 677 de 1995 y la Resolución 2514 de 1995, y ninguna de las anteriores incluye la exigencia de estudios de estabilidad del IFA.

Una vez expuestos los argumentos anteriores, la presentación de estudios de estabilidad del IFA, no es un requisito para la obtención de un registro sanitario nuevo, renovación o modificación (que afecte la estabilidad de un producto farmacéutico terminado PFT).

No obstante lo anterior, y dando cumplimiento al mecanismo de consulta pública, en el anexo adjunto a esta comunicación, remitimos los comentarios y propuestas detallados de cada capítulo de la guía, incluyendo el Capítulo No 2 relacionado del IFA.

y una de las especificaciones es estabilidad. En este sentido, se requiere que el proveedor suministre los estudios de estabilidad sobre el IFA y/o información que soporte la vida útil del IFA y el fabricante del PFT, debe seguir las recomendaciones propuesta por el fabricante del IFA. De acuerdo con lo descrito en el Decreto 843 de 2016, Artículo 7 Para medicamentos de síntesis química y gases medicinales, el Ministerio de Salud y Protección Social establecerá los requisitos y criterios para la realización y presentación de los estudios de estabilidad que serán presentados por el interesado en la obtención del registro sanitario y durante su vigencia. Por lo que el proyecto normativo en evaluación da respuesta a dicho Artículo y establece los requisitos a cumplir en todo lo referente a los estudios de estabilidad para la obtención del registro sanitario (incluyendo el IFA).


2.1Aspectos Generales

Se sugiere retirar el texto tachado teniendo en cuenta que esta es información de utilidad para el fabricante del IFA quien tiene la responsabilidad de la realización de los estudios de estabilidad y por lo tanto no haría parte del ámbito de aplicación de esta guía, tal y como se ha mencionado previamente. Propuesta

Tal como se señala, los IFAs pueden ser almacenados bajo las condiciones recomendadas por el fabricante y en el material de envase original, de acuerdo con los estudios de estabilidad realizados por él mismo. De mantenerse estas condiciones por el fabricante del PFT, este debe presentar los estudios de estabilidad realizados por fabricante del IFA dentro de la documentación requerida para la obtención y renovación del registro sanitario o


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La información sobre la estabilidad de un IFA es una parte integral del acercamiento sistemático para la evaluación de la estabilidad. Los atributos generales que deben ser evaluados en un IFA en un estudio de estabilidad son la apariencia, la cuantificación o la potencia y la concentración de los productos de descomposición. Sin embargo, se pueden utilizar otros parámetros susceptibles de alteración, dependiendo de las características del IFA, como puede ser el ensayo microbiológico (1). En algunos casos se ha establecido un nivel máximo de generación de uno o varios productos de descomposición y en estos, la aparición de los compuestos críticos debe ser evaluadapermanentemente a lo largo del tiempo de almacenamiento, para determinar el límite de utilización del IFA (5,8). Para algunos IFAs existen algunos parámetros que pueden alterarse durante el almacenamiento y en estos casos también deben ser tenidos en cuenta para su evaluación. El periodo de re análisis de un IFA o la vida útil asignada por el fabricante, se deriva necesariamente de los datos provenientes del estudio de estabilidad, por lo que no se puede establecer una vigencia o re análisis de la materia prima diferente al citado

por el fabricante sin el respectivo soporte de estabilidad de los IFAs.

modificación del mismo por cambios que afectan la estabilidad y no es necesario realizar estudios bajo la zona climática IVb para el IFA. En caso contrario, se deben desarrollar y presentar los respectivos estudios de estabilidad a las condiciones de almacenamiento determinadas por la condición climática bajo la cual se destina almacenar el IFA, hasta el fin de la vida útil establecida. Se aclara que los fabricantes de PFTs no son responsables de la realización de los estudios de garantía de calidad y on-going del IFA. Se ajusta texto de acuerdo a los requerimientos ICH e Informe 43 OMS


independientes

2.1. Aspectos Generales No aplica para conocidos si se siguen normas de almacenamiento.

Tal como se señala, los IFAs pueden ser almacenados bajo las condiciones recomendadas por el fabricante y en el material de envase original, de acuerdo con los estudios de estabilidad realizados por él mismo. De mantenerse estas condiciones por el fabricante del PFT, este debe presentar los estudios de estabilidad realizados por fabricante del IFA dentro de la documentación requerida para la obtención y renovación del registro sanitario o modificación del mismo por cambios que afectan la estabilidad y no es necesario realizar estudios bajo la zona climática IVb para el IFA. En caso contrario, se deben desarrollar y presentar los respectivos estudios de estabilidad a las condiciones de almacenamiento determinadas por la condición climática bajo la cual se destina almacenar el IFA, hasta el fin de la vida útil establecida.

2.2 Ensayos Bajo Estrés Se sugiere eliminar los textos tachados. - Se elimina la referencia al tipo de PFT como criterio a tener en

Tal como se señala, los IFAs pueden ser almacenados bajo las condiciones recomendadas por el fabricante y en el material de


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cuenta para la realización de los estudios de estabilidad del IFA. Los estudios bajo estrés proporcionan información valiosa del IFA no del PFT. El fabricante del PFT debe tener en cuenta en la planeación de su proceso de fabricación la calidad y estabilidad del IFA a partir de la información aportada por el fabricante del mismo y la obtenida por el fabricante del PFT en el marco de las verificaciones realizadas por BPM. -- No es necesario llevar a cabo los ensayos bajo estrés de manera retrospectiva dado que los productos anteriores ya han demostrado estabilidad en los estudios on-going. -- En relación con los enfoques para la evaluación del IFA, será el fabricante del IFA el que defina si requiere o no de la realización de los estudios bajo estrés. Propuesta 2.2 ENSAYOS BAJO ESTRÉS Los ensayos bajo estrés realizados en un IFA, pueden ayudar a identificar los productos de degradación, lo que a su vez nos apoya en el establecimiento de las rutas de descomposición, la estabilidad intrínseca de la molécula y para validar la capacidad indicadora de estabilidad, que posee el procedimiento analítico que se está diseñando para aplicar en los estudios de estabilidad. La naturaleza de los ensayos bajo estrés dependerá del IFA en particular y del tipo de PFT involucrado (1,3). Se pueden utilizar los siguientes enfoques para la evaluación de un IFA (1): a) Cuando exista información disponible, se acepta suministrar los datos

importantes que se hayan publicado en la literatura científica con el fin de identificar los productos de descomposición,así como los mecanismos de reacción.

b) Cuando no haya información disponible, se deben desarrollar los estudios bajo estrés. Los estudios bajo estrés se pueden llevar a cabo sobre un solo lote del IFA.

Estos deben incluir el efecto de la temperatura, trabajando con incrementos de 10°C (por ej. 50°C, 60°C, etc.) por encima de la temperatura utilizada para los ensayos acelerados (40°C), la humedad (por ej. 75 % de humedad relativa (HR) ó mayor) y según el caso, la oxidación y la fotólisis del IFA. Para la realización de estudios de

envase original, de acuerdo con los estudios de estabilidad realizados por él mismo. De mantenerse estas condiciones por el fabricante del PFT, este debe presentar los estudios de estabilidad realizados por fabricante del IFA dentro de la documentación requerida para la obtención y renovación del registro sanitario o modificación del mismo por cambios que afectan la estabilidad y no es necesario realizar estudios bajo la zona climática IVb para el IFA. En caso contrario, se deben desarrollar y presentar los respectivos estudios de estabilidad a las condiciones de almacenamiento determinadas por la condición climática bajo la cual se destina almacenar el IFA, hasta el fin de la vida útil establecida. No se considera pertinente la eliminación de los textos propuestos dado que responden a lineamientos internacionales tomados para la construcción de la guía.


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foto estabilidad ver la Guía ICH Q1B sobre “Ensayos de foto estabilidad de nuevos IFAs y PFTs (5). Los ensayos también deben evaluar la susceptibilidad del IFA a la hidrólisis cuando está en solución ó suspensión, por medio de un estudio dentro de un rango de valores de pH justificados (1,3). La evaluación de los productos de degradación bajo condiciones de estrés es útil para establecer las vías de degradación. Cuando no exista, ni esté disponible la información adecuada sobre la estabilidad del IFA, bien sea por estudios previos del fabricante durante la etapa de pre formulación o de la literatura, se debe desarrollar un programa de evaluación de la estabilidad del IFA almacenado en condiciones de estabilidad natural y bajo condiciones de estrés, como se indicó en la parte inicial de este numeral. Los resultados obtenidos a partir de estos ensayos deben formar parte integral de la información de desarrollo del producto, que puede ser requerida por la autoridad regulatoria.


2.2 Ensayos Bajo Estrés Solo debe aplicar para nuevos productos

Tal como se señala, los IFAs pueden ser almacenados bajo las condiciones recomendadas por el fabricante y en el material de envase original, de acuerdo con los estudios de estabilidad realizados por él mismo. De mantenerse estas condiciones por el fabricante del PFT, este debe presentar los estudios de estabilidad realizados por fabricante del IFA dentro de la documentación requerida para la obtención y renovación del registro sanitario o modificación del mismo por cambios que afectan la estabilidad y no es necesario realizar estudios bajo la zona climática IVb para el IFA. En caso contrario, se deben desarrollar y presentar los respectivos estudios de estabilidad a las condiciones de almacenamiento determinadas por la condición climática bajo la cual se destina almacenar el IFA, hasta el fin de la vida útil establecida. Teniendo en cuenta que tanto los productos nuevos como los ya existentes tienen el objetivo de ser comercializados en Colombia,


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se requiere en todos los casos dar cumplimiento a lo descrito en la Resolución y Anexo Técnico, según corresponda.

EFPIA/FIFARMA 2.2. Ensayos Bajo Estrés

No es necesario llevar a cabo los ensayos bajo estrés de manera retrospectiva dado que los productos anteriores ya han demostrado estabilidad en los estudios on-going. Sugerir la implementación en adelante para productos nuevos.

El numeral de los estudios bajo estrés hace referencia a los ensayos realizados en un IFA, que pueden ayudar a identificar los productos de degradación, apoyar en el establecimiento de las rutas de descomposición, la estabilidad intrínseca de la molécula y para validar la capacidad indicadora de estabilidad, que posee el procedimiento analítico que se está diseñando para aplicar en los estudios de estabilidad. En este sentido, si se cuenta con la información soporte de los ensayos bajo estrés del IFA, se deben suministrar, en caso contrario es requisito su realización.


independientes

2.3. Selección de los lotes

Definir en qué caso. Si son estables, para qué presentar estudio?. “Para IFAs que se conoce científicamente que son estables, se puede presentar información proveniente de por lo menos dos lotes de mínimo escala piloto industrial“.

Tal como se señala, los IFAs pueden ser almacenados bajo las condiciones recomendadas por el fabricante y en el material de envase original, de acuerdo con los estudios de estabilidad realizados por él mismo. De mantenerse estas condiciones por el fabricante del PFT, este debe presentar los estudios de estabilidad realizados por fabricante del IFA dentro de la documentación requerida para la obtención y renovación del registro sanitario o modificación del mismo por cambios que afectan la estabilidad y no es necesario realizar estudios bajo la zona climática IVb para el IFA. En caso contrario, se deben desarrollar y presentar los respectivos estudios de estabilidad a las condiciones de almacenamiento determinadas por la condición climática bajo la cual se destina almacenar el IFA, hasta el fin de la vida útil establecida. En este texto el término hace referencia a que se tiene conocimiento general de que el IFA es estable, pero eso no


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significa que no deba demostrarse la estabilidad bajo condiciones específicas de almacenamiento, por cada fabricante.


independientes 2.5. Especificaciones

En los farmacopéicos esto ya está definido. “Se debe utilizar un método analítico validado, específico e indicador de estabilidad. Los aspectos a replicar y la cantidad de réplicas que deben efectuarse durante la validación del método analítico dependerá de los resultados obtenidos en el estudio de validación”

En el numeral se hace referencia a que se debe emplear un método analítico validado, específico e indicador de estabilidad. En el caso de seguir fielmente el método farmacopéico, tal como se describe en ellos, se debe hacer la respectiva verificación.

EFPIA/FIFARMA 2.5. Especificaciones No queda claro lo que significa atributos biológicos: “... los atributos físicos, químicos, biológicos y microbiológicos.” Eliminar “biológicos” o incluir la definición de los atributos biológicos

Para mayor claridad se ajusta el texto de la siguiente manera: “El ensayo debe cubrir en forma apropiada, los atributos físicos, químicos, biológicos (p.ej. potencia en antibióticos) y microbiológicos que fueron mencionados en el numeral 2.1.”


2.5 Especificaciones

Se sugiere eliminar el texto tachado, teniendo que cuenta que el párrafo ya menciona los atributos que deben ser evaluados, así como el comentario realizado previamente para el numeral 2.1. Propuesta 2.5 ESPECIFICACIONES Los estudios de estabilidad deben incluir la evaluación de aquellos atributos del IFA que son susceptibles de cambiar durante el almacenamiento y que se conoce influyen sobre la calidad, seguridad y/o eficacia. El ensayo debe cubrir en forma apropiada, los atributos físicos, químicos, biológicos y microbiológicos que fueron mencionados en el numeral 2.1. Se debe utilizar un método analítico validado, específico e indicador de estabilidad. Los aspectos a replicar y la cantidad de réplicas que deben efectuarse durante la validación del método analítico dependerá de los resultados obtenidos en el estudio de validación (1,3).

No se retira la referencia- numeral 2.1, dado que allí se especifican las pruebas a realizar.


2.5. Especificaciones eliminar pruebas biológicas o definirlas

Para mayor claridad se ajusta el texto de la siguiente manera: “El ensayo debe cubrir en forma apropiada, los atributos físicos, químicos, biológicos (p.ej. potencia en antibióticos) y microbiológicos que fueron mencionados en el numeral 2.1.”

AFIDRO/ANDI/PFIZER 2.6Frecuencia De Análisis. - Se sugiere eliminar el texto tachado ya que no hace parte de esta Se elimina y se deja el texto de acuerdo con lo establecido en el


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/ALLERGAN sección ni en el informe 43 de OMS ni en la guía de ICH citada como referencia. - De donde fue tomado este concepto?, cual es el propósito de la aclaración incluida?. Propuesta 2.6FRECUENCIA DE ANÁLISIS. Para los estudios de largo plazo, la frecuencia de análisis debe ser lo suficiente para cubrir el periodo de re análisis o de vida útil propuesto para el IFA (1). En el campo de la cinética se considera suficiente el efectuar el seguimiento del deterioro del IFA, hasta una pérdida de por lo menos el 45% al 50% de la cantidad original. (…)

Anexo 2 del Informe 43 de la OMS: “Para los estudios de largo plazo, la frecuencia de análisis debe ser lo suficiente para cubrir el periodo de reanálisis o de vida útil propuesto para el IFA (1).”

EFPIA/FIFARMA 2.6. Frecuencia De Análisis

“Para los estudios de largo plazo,... En el campo de la cinética se considera suficiente el efectuar el seguimiento del deterioro del IFA, hasta una pérdida de por lo menos el 45% al 50% de la cantidad original.”

Este tipo de requisito no corresponde con los estándares internacionales; la redacción actual es confusa y en realidad no es necesaria. Por lo general, la discusión de la OMS o la ICH en la sección de Evaluación gira entorno a lo que constituye un cambio significativo (por ejemplo, incumplimiento de las especificaciones). Incluso en el campo de la degradación forzada, aunque existe mucho debate con respecto a la cantidad de degradación para estos estudios, por lo general está en el rango de 5-20%. La declaración también contradice lo que se establece en la sección Evaluación de este documento: “Los datos pueden presentar tan poca degradación y variabilidad, que aparentemente con solo observarlos se podría garantizar el periodo de reanálisis o vida útil solicitado.” Propuesta Eliminar la oración: “En el campo de la cinética se considera suficiente el

efectuar el seguimiento del deterioro del IFA, hasta una pérdida de por lo menos el

Se elimina y se deja el texto de acuerdo con lo establecido en el Anexo 2 del Informe 43 de la OMS:

“Para los estudios de largo plazo, la frecuencia de análisis debe ser lo suficiente para cubrir el periodo de reanálisis o de vida útil propuesto para el IFA (1).”


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45% al 50% de la cantidad original.”


La industria regulada reconoce que la ICH es una guía y que el documento en revisión es un reglamento; por lo tanto, recomendamos el uso de “se recomienda”. Propuesta Cambio a “se recomienda” ya que puede haber situaciones, debidamente justificadas, que no permitan la realización de los ensayos cada 3 meses.

Se aclara que en el numeral se cita "por lo general, será de cada tres meses durante el primer año", lo que permite evaluar otras frecuencias con el respectivo soporte.


Permitir flexibilidad. Este párrafo es muy prescriptivo: “Cuando al final de

un estudio acelerado se detecta un cambio significativo, se recomienda hacer un estudio a 30°C de por lo menos cuatro puntos, que incluyan el inicial y el final (por ej, 0, 6, 9 y 12 meses) para un estudio recomendado de doce meses (1,3).” Propuesta Añadir al final del párrafo: “Cuando se justifique, se pueden utilizar frecuencias alternativas para los análisis” 1. ICH Q1A(R2) La guía pretende ejemplificar el paquete de datos

de estabilidad fundamental para nuevos principios activos y productos farmacéuticos, pero permite una flexibilidad suficiente para englobar las diversas situaciones prácticas que se pueden enfrentar debido a consideraciones científicas específicas y a las características de los materiales que se están evaluando. Se pueden utilizar enfoques alternativos si existen motivos justificables desde el punto de vista científico.

2. OMS: Estas guías pretenden ejemplificar el paquete de datos de estabilidad fundamental que se requiere para el registro de ingredientes farmacéuticos activos (IFAs) y productos farmacéuticos terminados (PFTs), y reemplaza las guías previas de la OMS en esta área (1,2). Sin embargo, se pueden utilizar

Se ajusta el texto de acuerdo con lo establecido en la guía ICH y la OMS, de la siguiente manera: “Cuando la condición de almacenamiento intermedia se emplea como resultado de un cambio significativo en el estudio de estabilidad acelerado, se recomienda evaluar por lo menos cuatro puntos, que incluyan el inicial y el final (p. ej. 0, 6, 9, y 12 meses) para un estudio de doce meses (1,3).” Se aclara que la frecuencia 0, 6, 9 y 12, corresponde a un ejemplo.


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enfoques alternativos cuando exista una justificación científica. Se puede encontrar una orientación adicional en las guías de la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH) (3) y en las Directrices relativas al procedimiento del archivo maestro para un ingrediente farmacéutico activo de la OMS (4).


2.6 Frecuencia de análisis Eliminar la frase: En el campo de la cinética se considera suficiente el efectuar el seguimiento del deterioro del IFA, hasta una pérdida de por lo menos el 45% al 50% de la cantidad original.

Se elimina y se deja el texto de acuerdo con lo establecido en el Anexo 2 del Informe 43 de la OMS: “Para los estudios de largo plazo, la frecuencia de análisis debe ser lo suficiente para cubrir el periodo de reanálisis o de vida útil propuesto para el IFA (1).”


2.6 Frecuencia de análisis

(…) Cuando al final de un estudio acelerado se detecta un cambio significativo, se recomienda hacer un estudio a 30°C de por los menos cuatro puntos, que incluyan el inicial y el final (por ej. 0, 6, 9, y 12 meses) para un estudio recomendado de doce meses (1,3). (…)

Incluir. cuando se justifique se debe usar una frecuencia alternativa de análisis

Se ajusta el texto de acuerdo con lo establecido en la guía ICH y la OMS, de la siguiente manera: “Cuando la condición de almacenamiento intermedia se emplea como resultado de un cambio significativo en el estudio de estabilidad acelerado, se recomienda evaluar por lo menos cuatro puntos, que incluyan el inicial y el final (p. ej. 0, 6, 9, y 12 meses) para un estudio de doce meses (1,3).” Se aclara que la frecuencia 0, 6, 9 y 12, corresponde a un ejemplo.


2.7 Caso general

- Las condiciones para la realización de los estudios de estabilidad del IFA deben ser establecidas por el fabricante del mismo, no por el fabricante del PFT. *las condiciones de estabilidad natural para el ifa están determinadas por la zona climática bajo la cual es fabricado el pft”.

Se ajusta el texto, se traslada y se hace referencia en los aspectos generales que los IFAs pueden ser almacenados bajo las condiciones recomendadas por el fabricante y en el material de envase original, de acuerdo con los estudios de estabilidad realizados por él mismo. De mantenerse estas condiciones por el fabricante del PFT, este debe presentar los estudios de estabilidad realizados por fabricante del IFA dentro de la documentación requerida para la obtención y renovación del registro sanitario o modificación del mismo por cambios que afectan la estabilidad y no es necesario realizar estudios bajo la zona climática IVb para el IFA. En caso contrario, se deben desarrollar y presentar los


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respectivos estudios de estabilidad a las condiciones de almacenamiento determinadas por la condición climática bajo la cual se destina almacenar el IFA, hasta el fin de la vida útil establecida.


2.7. Condiciones De Almacenamiento Para El Estudio De Estabilidad

“(…) En el momento de la solicitud del Registro Sanitario del PFT, por lo general, los estudios de estabilidad de largo plazo del IFA, se deben haber desarrollado durante un mínimo de doce meses, para el número de lotes especificados en el numeral 2.3 y los estudios se deben continuar por un tiempo suficiente para cubrir el periodo de reanálisis propuesto o el de vida útil. (…)”

En el caso de los fabricantes del producto Farmacéutico, es posible presentar la estabilidad del API realizada por el fabricante del API?

Se ajusta el texto, se traslada y se hace referencia en los aspectos generales que los IFAs pueden ser almacenados bajo las condiciones recomendadas por el fabricante y en el material de envase original, de acuerdo con los estudios de estabilidad realizados por él mismo. De mantenerse estas condiciones por el fabricante del PFT, este debe presentar los estudios de estabilidad realizados por fabricante del IFA dentro de la documentación requerida para la obtención y renovación del registro sanitario o modificación del mismo por cambios que afectan la estabilidad y no es necesario realizar estudios bajo la zona climática IVb para el IFA. En caso contrario, se deben desarrollar y presentar los respectivos estudios de estabilidad a las condiciones de almacenamiento determinadas por la condición climática bajo la cual se destina almacenar el IFA, hasta el fin de la vida útil establecida.


independientes

2.7.2. IFAs destinados aserAlmacenadosenun refrigerador

Literal a Cambio significativo debe quedar claramente definido.

Se encuentra descrito que para un IFA, “cambio significativo” se define como una falla en el cumplimiento de sus especificaciones.


independientes 2.8. Garantía de la estabilidad En la solicitud, deben presentarse estudios de estabilidad del IFA

Tal como se señala, los IFAs pueden ser almacenados bajo las condiciones recomendadas por el fabricante y en el material de envase original, de acuerdo con los estudios de estabilidad realizados por él mismo. De mantenerse estas condiciones por el fabricante del PFT, este debe presentar los estudios de estabilidad realizados por fabricante del IFA dentro de la documentación requerida para la obtención y renovación del registro sanitario o


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modificación del mismo por cambios que afectan la estabilidad y no es necesario realizar estudios bajo la zona climática IVb para el IFA. En caso contrario, se deben desarrollar y presentar los respectivos estudios de estabilidad a las condiciones de almacenamiento determinadas por la condición climática bajo la cual se destina almacenar el IFA, hasta el fin de la vida útil establecida. Se aclara que los fabricantes de PFTs no son responsables de la realización de los estudios de garantía de calidad y on-going del IFA.


2.8. Garantía De La Estabilidad

(Primer párrafo) se debe aclarar que el registro sanitario puede ser aprobado mientras que se terminan los estudios de estabilidad

En el numeral 2.8 se cita: “Cuando los datos del estudio de estabilidad de largo plazo no cubran el periodo de reanálisis o vida útil propuesto, se deben allegar los respectivos soportes que garanticen la continuación y finalización de los estudios de estabilidad con posterioridad a la aprobación de la solicitud”. De esta manera es claro que el producto se puede aprobar mientras los estudios están en curso. Se aclara que los fabricantes de PFTs no son responsables de la realización de los estudios de garantía de calidad y on-going del IFA.


2.8. Literal c) Aclarar si los lotes de escala piloto pueden ser utilizados

En el literal c del numeral 2.8, la referencia al numeral 2.3 corresponde al número de lotes a evaluar, más no hace referencia al tipo de lote, los cuales si deben ser lotes de producción, teniendo en cuenta que la estabilidad finalmente se verifica con lotes industriales. Se aclara que los fabricantes de PFTs no son responsables de la realización de los estudios de garantía de calidad y on-going del


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IFA.


2.8 Garantía De La Estabilidad.

- Este numeral debería ser eliminado. - Los estudios requeridos para comprobar la estabilidad del IFA son responsabilidad del fabricante del mismo. - Esta sección no se encuentra como requisito en la guía ICH Q1A (R2).

No se elimina el numeral por cuanto se encuentra descrito en la ICH Q1A(R2) y en el Anexo 2 del Informe 43 de la OMS y se aclara que los fabricantes de PFTs no son responsables de la realización de los estudios de garantía de calidad y on-going del IFA.

EFPIA/FIFARMA 2.8. Garantía De La

Estabilidad

No queda claro si el producto se podría aprobar mientras los estudios deestabilidad están en curso. Aclaración. Sugerir que el producto sepuede aprobar mientras el estudio deestabilidad está en curso.

En el numeral 2.8 se cita: “Cuando los datos del estudio de estabilidad de largo plazo no cubran el periodo de reanálisis o vida útil propuesto, se deben allegar los respectivos soportes que garanticen la continuación y finalización de los estudios de estabilidad con posterioridad a la aprobación de la solicitud”. De esta manera es claro que el producto se puede aprobar mientras los estudios están en curso. Se aclara que los fabricantes de PFTs no son responsables de la realización de los estudios de garantía de calidad y on-going del IFA.

EFPIA/FIFARMA 2.8. Garantía De La

Estabilidad

Literal C: El inciso 2.8 c. indica lotes de producción, pero el 2.3 indica que los lotes deben ser al menos de escala piloto. Aclarar que se pueden utilizar lotes de escala piloto.

En el literal c del numeral 2.8, la referencia al numeral 2.3 corresponde al número de lotes a evaluar, más no hace referencia al tipo de lote, los cuales si deben ser lotes de producción, teniendo en cuenta que la estabilidad finalmente se verifica con lotes industriales Se aclara que los fabricantes de PFTs no son responsables de la realización de los estudios de garantía de calidad y on-going del IFA.


2.9. Evaluación (Primer párrafo) se sugiere adicionar una frase que de la flexibilidad que dan las guías internacionales como las ICH Q1E

Se aclara que lo descrito en el numeral 2.9 hace parte de la sección introductoria de los análisis, en los numerales 5 y 6 del Anexo Técnico se hace la descripción del proceso de acuerdo con ICHQ1E.


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2.9. Evaluación

(último párrafo)(…) (p. ej. para el Captopril, determinar el Disulfuro de

Captopril) (…) quitar el ejemplo ya que no aclara

Se acepta

EFPIA/FIFARMA 2.9. Evaluación

3° párrafo: “Una aproximación para el análisis de los datos de un atributo

cuantitativo que se espera cambie con el tiempo, es determinar el momento en el que el límite de confianza del 95% de una sola cola para la curva promedio, intercepta el criterio de aceptación. Si el análisis muestra que la variabilidad lote a lote es pequeña, es ventajoso combinar los datos y hacer una sola estimación global. Esto se puede hacer si se aplica primero un ensayo estadístico apropiado (por ejemplo valores de p para un nivel de significancia de rechazo de más de 0,25) a las pendientes de las líneas de regresión y a los interceptos a tiempo cero para los lotes individuales. Si no es apropiado combinar los datos de lotes diferentes, el periodo de reanálisis o vida útil global debería basarse en el tiempo mínimo al que un lote se esperaría pudiera permanecer dentro de los criterios de aceptación (criterio del peor caso) (1,3).”

La ICHQ1E permite otros métodos si se define, justifica y aborda de manera prospectiva con las autoridades sanitarias. Sugerencia de agregar una afirmación que permita flexibilidad de conformidad con ICHQ1E

El diseño del estudio de estabilidad se encuentra ajustado para ser evaluado bajo las condiciones descritas en los Capítulos 5 y 6, de acuerdo con la guía ICH Q1E. La redacción hace referencia a “una aproximación”, es decir, que corresponde a un ejemplo pudiendo existir otras metodologías.


Último párrafo de la página 13 - Eliminar el ejemplo dado que ese en particular puede ser confuso. Cabe mencionar que el ejemplo mencionado en este párrafo (captopril) no se incluye en la guía de la OMS de 2009 ni en la versión del proyecto de la OMS de 2017. Eliminar ejemplo

Se acepta


2.10 Leyendas Y Etiquetado.

“Con base en la evaluación de la estabilidad del IFA, se debe establecer un informe que especifique las condiciones para el almacenamiento, con el fin de colocar la información pertinente en la etiqueta. Donde sea aplicable, se deben suministrar instrucciones específicas en particular para el IFA, por ejemplo, que no puede tolerar enfriamiento, ó salidas de las condiciones de temperatura de almacenamiento especificadas. Se deben evitar términos tales como “condiciones ambientales”, “lugar fresco y seco”

No es pertinente, por cuanto esta información debe ser asequible para todo el personal implicado en el manejo del IFA.


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o “temperatura ambiente” (1,3). El periodo de re análisis o vida útil, se deriva de la información de estabilidad, y se debe desplegar una fecha de re análisis o vida útil sobre la etiqueta del envase (1).

- Se debe eliminar el numeral, el etiquetado es responsabilidad del fabricante del IFA.


2.11 Estudios De Aseguramiento De La Estabilidad (On-Going Stability).

- Se debe eliminar el numeral. - Los estudios para el aseguramiento de la estabilidad deben ser realizados por el fabricante del IFA, el fabricante del PFT hace la verificación de su realización en el marco del cumplimiento de las BPM.

Se aclara que los fabricantes de PFTs no son responsables de la realización de los estudios de garantía de calidad y on-going del IFA.


independientes

2.11.Estudios de aseguramiento de la

estabilidad (on-going stability) Aplicable Solo para fabricantes de IFAS

Se aclara que los fabricantes de PFTs no son responsables de la realización de los estudios de garantía de calidad y on-going del IFA.


3. Ensayos de estabilidad de los productos farmacéuticos terminados

1- La guía de estabilidad es un documento con recomendaciones para la realización de estudios de estabilidad, sin embargo, es necesario que el INVIMA establezca en forma clara la documentación de soporte que será requerida como parte de los trámites de registro nuevo, renovación y modificación de los registros sanitarios.

2- Es claro que el alcance de guías de estabilidad internacionales como ICH Q1A (R2), usada como referencia para la elaboración de esta guía, es aplicable a nuevas moléculas y productos nuevos relacionados con estas.

3- Muchos de los requerimientos que se establecen en la guía son parte de las etapas de desarrollo del PFT, las cuales no hacen parte de la evaluación de la estabilidad, ni son requisito para tramites como registro sanitario nuevo, renovaciones, etc.

4- En lo referente a los Ongoingstabilitystudies, se debe respetar e incluir en la presente guía lo acordado entre INVIMA y la industria,

1. Dentro de la planeación establecida para el desarrollo de los presentes lineamientos, se establecerán los requerimientos documentales específicos para la obtención de los registros sanitarios en cualquiera de sus modalidades. De forma general se indica que para el proceso de solicitud de registro sanitario se pueden presentar estudios de estabilidad realizados sobre lotes piloto industrial, industriales o primarios, los cuales deben contar con los estudios naturales y acelerados según corresponda para la vida útil solicitada. Para el caso de renovación se presentan estudios de estabilidad sobre lotes industriales a fin de vida útil asignada. En el caso de las modificaciones que afectan la estabilidad, se pueden presentar estudios de estabilidad realizados sobre lotes piloto industrial o industriales, con los estudios naturales y acelerados correspondientes.

2. La guía aplica a todos los productos comercializados en el


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lo cual está registrado en el documentos de lineamientos de estabilidad.

país, la norma no pretende ser retroactiva. No obstante en el proceso de renovación se debe anexar información que actualice este requerimiento. De acuerdo con el alcance de la guía, esta aplica para productos nuevos y ya comercializados, los cuales deben ser evaluados a las condiciones de zona climática IVb, establecida por OMS.

3. Desde I+D se obtiene información necesaria para sustentar la

vida útil del producto, a partir del conocimiento del comportamiento de la molécula en el producto. (Estudios propios o bibliografía), el numeral 3 no contiene un aparte especifico de estudios de etapas de desarrollo de PFT. De acuerdo con lo descrito en el Decreto 843 de 2016, Artículo para medicamentos de síntesis química y gases medicinales, el Ministerio de Salud y Protección Social establecerá los requisitos y criterios para la realización y presentación de los estudios de estabilidad que serán presentados por el interesado en la obtención del registro sanitario y durante su vigencia. Por lo que el proyecto normativo en evaluación da respuesta a dicho Artículo y establece los requisitos a cumplir en todo lo referente a los estudios de estabilidad para la obtención del registro sanitario.

4. De acuerdo con la observación realizada para los estudios On-

going, se aclara que esta guía se encuentra fundamentada en los lineamientos planteados por OMS.


3.1. Aspectos Generales

ICH Q1A 2.2.1 ADICIONALMENTE REQUIERE: The likely changes on storage and the rationale for the selection of attributes to be tested in the formal stability studies should be stated.

El texto se encuentra planteado de acuerdo con lo establecido en la guía ICH y la OMS.


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3.2. Objetivos Del Estudio De Estabilidad

Ninguna guía internacional referencia estos objetivos del estudio de estabilidad. qué valor agregado presenta el tener esta sección?

El numeral descrito se refiere a la aclaración de los principales objetivos que tiene un estudio de estabilidad, sin otro particular.


3.2. objetivos de los estudios de estabilidad

literal b En cuanto a la frase “donde sea necesario”, se debe ser más específico ya que se puede prestar a interpretación del evaluador, se sugiere definir formas farmacéuticas y casos para el que aplique. Propuesta b) El establecimiento de las condiciones de almacenamiento del PFT y donde sea necesario (por ejemplo productos para reconstituir antes del uso), las condiciones para antes y después de la apertura del envase.

No es pertinente, el texto propuesto se encuentra redactado de igual manera dentro de la guía: “b) El establecimiento de las condiciones de almacenamiento del PFT y donde sea necesario (por ejemplo productos para reconstituir antes del uso), las condiciones para antes y después de la apertura del envase.”


3.2 Objetivos de los estudios de estabilidad

literal c La justificación de excesos no solo depende de los estudios de estabilidad, también depende del proceso de fabricación.

Propuesta “El estudio de estabilidad Puede ser parte de la justificación de cualquier porcentaje de exceso del IFA, necesario para garantizar la potencia y/o concentración del mismo, al final de la vida útil propuesta para el PFT”

Se ajusta redacción del texto: “c) Generar una justificación adicional de cualquier porcentaje de exceso del IFA, necesario para garantizar la potencia y/o concentración del mismo, durante la vida útil propuesta para el PFT.”


3.3. generalidades sobre el diseño

literal a Eliminar “obtenido por revisión bibliográfica o por desarrollo experimental (como se indicó en el numeral 2) cuando sea el caso.”, teniendo en cuenta que lo anterior es responsabilidad del fabricante del activo y parte del proceso de desarrollo. Dejar el literal como se propone puede convertirse en un requerimiento adicional por parte de la autoridad al momento de evaluar los estudios de estabilidad. Propuesta El conocimiento de las propiedades y comportamiento del IFA

Se acepta, se elimina el numeral.


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3.3. GENERALIDADES SOBRE EL DISEÑO

(…) Para aquellos PFTs que son muy lábiles y se empiezan a deteriorar una vez se abre el envase, o cuando el PFT debe ser diluido o reconstituido antes del uso, (…)

En el punto 3.3 indica que para productos que deben reconstituirse antes del uso hay que hacer un estudio. Si mi producto es de toma inmediata, ¿aplicaría? Si la respuesta es afirmativa, ¿qué habría que hacer?

Se elimina el numeral, la estabilidad en uso ya se encuentra descrita en otro numeral


3.3. GENERALIDADES SOBRE EL DISEÑO

(último párrafo) Alinearse a la ICH y eliminar el ejemplo ya que los estudios de estabilidad se realizan como se indica en las tablas de casos varios.

Se elimina el Numeral “3.3. Generalidades del diseño”, dado que la información allí descrita se encuentra detallada en otros párrafos del documento.

EFPIA/FIFARMA 3.3. Generalidades Sobre El

Diseño

A medida que los estándares internacionales están considerando enfoques más científicos y basados en el riesgo, permitir una estabilidad predictiva basada en los riesgos. Propuesta Agregar a la lista: “e) conocimiento de estabilidad obtenido a partir de los datos

de estabilidad con formulaciones complementarias y a partir de estudios de estabilidad predictiva basados en riesgos.”


EFPIA/FIFARMA

3.3. Generalidades Sobre El Diseño

La legislación está solicitando llevar a cabo estudios de estabilidad en dos condiciones, a 15°C y 30°C, lo que no corresponde con los estándares internacionales - “Cuando por ejemplo, se indique un almacenamiento entre15ºC y 30ºC, el estudio se debe realizar con los lotes seleccionados a estas dos condiciones (2).” Recomendación de corresponder con la ICH y eliminar el ejemplo dado que los estudios de estabilidad en varios casos se llevan a cabo como se indica en las tablas.



3.3. Generalidades sobre el diseño

Este párrafo produce confusión. Las condiciones de almacenamiento para zona IV están definidas.

Se elimina el Numeral “3.3. Generalidades del diseño”, dado que la información allí descrita se encuentra detallada en otros párrafos


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independientes del documento.


independientes 3.3.1. Metodología analítica indicadora de estabilidad

Aclarar:¿Se aceptarán los criterios indicados solamente por la USP vigente?. ¿No serán aceptadas otras farmacopeas?.

Respecto de la validación de la metodología analítica se referencia la USP vigente y la guía ICH Q2, por proporcionar la información más adecuada frente al tema. Se traslada el texto al numeral 4.1.1 y se propone cambio de redacción

EFPIA/FIFARMA

3.3.1. Metodología analítica indicadora de estabilidad

La legislación solicita proporcionar los datos de la validación de la metodología analítica en el protocolo de estabilidad: “Esta información debe ser entregada en el protocolo del estudio de estabilidad, ...” lo que resultaría en información redundante, dado que ya se incluyó en el CTD P.5.3. Estos datos por lo general se incluyen en la sección del expediente CTD P.5.3. Agregar lo también al protocolo de estabilidad sería redundante, requiere una gran cantidad de recursos y no tiene valor agregado. Sugerencia de eliminar la oración o permitir la referencia a otra sección del expediente.

Considerando que dentro de los requisitos para solicitud o renovación y cuando aplique en las modificaciones, se encuentra: “presentar la metodología de análisis”, se aclara que no se debe adjuntar la validación dos veces dentro del radicado. Se hace ajuste al texto y se traslada el texto al numeral 4.1.1.

EFPIA/FIFARMA


La legislación indica: “... USP vigente y por la guía ICH Q2 (R1)...” pero no se justifica seguir ambos estándares dado que esto podría provocar la duplicación de estudios. Propuesta Para brindar flexibilidad, cambie la redacción a: “USP vigente y/o por la guía ICH Q2 (R1)...”

Respecto al cambio de "y" por "o”, no es pertinente, teniendo en cuenta que lo establecido en ambas guías puede ser complementario. Sin embargo se aclara que no se requiere la duplicación de estudios.



El proceso de validación de metodología analítica solo aplica para metodologías propias. en el caso de metodologías farmacopeicas este no aplica, a lo sumo una verificación del método.

Considerando que dentro de los requisitos para solicitud o renovación y cuando aplique en las modificaciones, se encuentra: “presentar la metodología de análisis”, se aclara que no se debe


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OMS DEFINE LAS METODOLOGIAS INDICADORAS DE ESTABILIDAD: Validated analytical procedures that can detect the changes with time in the chemical, physical or microbiological properties of the API or FPP, and that are specific so that the content of the API, degradation products, and other components of interest can be accurately measured without interference

adjuntar la validación dos veces dentro del radicado. Se hace ajuste al texto y se traslada el texto al numeral 4.1.1.



1. El proceso de validación de metodología analítica completo solo aplica para metodologías propias, en el caso de metodologías farmacopeicas debe estar de acuerdo a requerimientos a USP de acuerdo al capítulo 1226 de la misma. 2. Eliminar la solicitud de incluir esta información en el protocolo de estabilidad, ya que la misma actualmente hace parte del dossier por requerimiento establecido en el decreto 677 de 1995 artículos 22 y 31. Texto propuesto La metodología analítica, debe ser específica e indicadora de la estabilidad y debe estar validada para metodologías propias del fabricante del PFT o verificada en el caso de metodologías farmacopeicas de acuerdo con lo indicado por las farmacopeas oficiales, vigentes y aceptadas en colombia y por la guía ICH Q2 (R1) (9).

Considerando que dentro de los requisitos para solicitud o renovación y cuando aplique en las modificaciones, se encuentra: “presentar la metodología de análisis”, se aclara que no se debe adjuntar la validación dos veces dentro del radicado. Se hace ajuste al texto y se traslada el texto al numeral 4.1.1.



(…) por la USP vigente y por la guía ICH Q2 (R1) (9).

cambiar "y" por "o"

Respecto al cambio de "y" por "o”, no es pertinente, teniendo en cuenta que lo establecido en ambas guías puede ser complementario. Sin embargo se aclara que no se requiere la duplicación de estudios.


3.3.2. Prueba de fotoestabilidad

1. ICH Q1B aplica para productos nuevos, de acá se puede entender que no aplica para productos ya registrados? 2. las pruebas iniciales que solicita la ICH Q1B es en la fase de desarrollo de productos. se entiende que esto no aplica para

Se traslada el texto al numeral 3.3 Como lo indica el texto “Las pruebas de fotoestabilidad deben realizarse en al menos un lote primario del PFT, si procede” es decir cuando el IFA es sensible a la luz.


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productos ya establecidos. 3. si no requiero una prueba de estrés o de fotoestabilidad ya que mi metodologíafarmacopeica no me la solicita, aun así debo hacer estudio de fotoestabilidad?

Para los puntos consultados: 1. Si, aplica para los PFTs ya registrados, tal como se expone en

el presente documento, las directrices aplican tanto para los IFAs nuevos y a los ya comercializados de síntesis química,

2. En el caso de los productos que ya cuentan con el estudio de fotoestabilidad, se debe presentar la información respectiva, y en caso contrario se deben realizar los estudios correspondientes, cuando proceda.

3. Las pruebas de fotoestabilidad se deben realizar si el IFA es sensible a la luz.


3.4. Selección De Lotes

(segundo párrafo) Si se justifica, dos de los tres lotes deben ser por lo menos lotes de escala piloto industrial y el tercero puede ser menor. Donde sea posible, los lotes del PFT, debenserfabricadosutilizandodiferenteslotes del IFA. Del mismofabricante(1,3).

ICH inidca “Where possible, batches of the drug product should be manufactured by using different batches of the drug substance.” Y OMS indica “Where possible, batches of the FPP should be manufactured using different batches of the API(s).” La propuesta de guia incluyo texto “ del mismo fabricante” lo cual no corresponde con las referencias internacionales. Que sucede si se cuenta con 2 proveedores debidamente calificados y validados para el IFA? Se debe hacer lotes para cada uno?

Se acepta retirar la referencia a “el mismo fabricante” en este texto, en este sentido, se aclara que se deben desarrollar estudios de estabilidad del PFT por cada fabricante del IFA, en los casos que se cuente con mas de uno, se quiera adicionar o cambiar.


3.4 Selección de lotes (Parte final párrafo 1)

En el caso de formas farmacéuticas con IFAs que se conoce por evidencia científica que son estables (1,3), se debe suministrar datos provenientes de la evaluación de por lo menos dos lotes primarios.

No es claro cuál es el tamaño de los lotes permitidos cuando solo se allegan el mínimo de 2 lotes de estabilidad. Propuesta

En el capítulo 9 Glosario, se aclara el tamaño de los lotes primarios. “LOTE PRIMARIO: Es un lote de un IFA o un PFT utilizado en un estudio de estabilidad formal, del cual los datos de estabilidad son sometidos en una solicitud de Registro para propósitos de establecer un periodo de reanálisis o un periodo de vida útil. Un lote primario de un IFA debe ser al menos un lote a escala


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En el caso de formas farmacéuticas con IFAs que se conoce por evidencia científica que son estables (1,3), se deben suministrar datos provenientes de la evaluación de por lo menos dos lotes piloto industriales.

piloto. Para un PFT, en el caso de estudios sobre tres lotes, dos de tres lotes deben ser al menos escala piloto y el tercer lote puede ser más pequeño si éste es representativo con respecto a las etapas de manufactura críticas. Sin embargo un lote primario también puede ser un lote de producción o industrial”. Subrayado fuera de texto


3.4 Selección de lotes (Párrafo 2)

Eliminar la frase, Donde sea posible, los lotes del PFT, deben ser fabricados utilizando diferentes lotes del IFA,del mismo fabricante (1,3). Las guías internacionales lo incluyen como recomendación, pero no definen que tienen que ser 3 lotes del mismo fabricante, lo que se debe garantizar es que se mantengan las especificaciones del IFA en los lotes del PFT analizados. Propuesto: Si se justifica, dos de los tres lotes deben ser por lo menos lotes de escala piloto industrial y el tercero puede ser menor

Se acepta retirar la referencia a “el mismo fabricante” en este texto, en este sentido, se aclara que se deben desarrollar estudios de estabilidad del PFT por cada fabricante del IFA, en los casos que se cuente con mas de uno, se quiera adicionar o cambiar.


3.5. Envase primario y cierre del producto (parrafo 1)

- Se debe aclarar que es por tipo de material de envase y no por tipo de envase, esto teniendo en cuenta que es el cambio en el material de envaso lo que puede impactar la estabilidad del producto. - Se debería requerir el empaque secundario solo en los casos en que este provee protección adicional o cuando aporte garantía a la estabilidad del producto Propuesta Los estudios de estabilidad deben ser desarrollados para cada uno de los tipos de material de envase primario y cierre propuestos para la comercialización del producto incluyendo, empaque secundario solo en casos en que estos provean proteccion adicional o aporten garantia a la estabilidad del producto, (1,3) y los envases de seguridad diseñados para evitar riesgos a los niños, como los diferentes tipos de cierre desarrollados para impedir la violación de la integridad del producto a pesar de la similitud que pueda existir en las subtapa de los envases

Se acepta la inclusión de: "tipos de material" de envase primario. El resto del texto se ajusta de acuerdo con ICH para mayor claridad: “Los estudios de estabilidad deben ser desarrollados para cada uno de los tipos de material de envase primario y cierre propuestos para la comercialización del producto (cuando sea apropiado cualquier empaque secundario o etiqueta ) (1,3), incluyendo los envases de seguridad diseñados para evitar riesgos a los niños, como los diferentes tipos de cierre desarrollados para impedir la violación de la integridad del producto a pesar de la similitud que pueda existir en las subtapas de los envases. Las muestras médicas también deben incluirse en los estudios de estabilidad si su envase primario y cierre es diferente al empleado para el producto comercial.

Pfizer Consumer 3.5. Envase Primario Y Cierre

Del Producto “Los estudios de estabilidad deben ser desarrollados para cada uno de los tipos de envase primario y cierre propuestos para la comercialización del producto

Se acepta la inclusión de: "tipos de material" de envase primario. El resto del texto se ajusta de acuerdo con ICH para mayor claridad:


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Healthcare incluyendo, cualquier empaque secundario, (1,3)”

Se debería requerir el empaque secundario solo en los casos en que este provee protección adicional al producto. La guía OMS no requiere empaques secundarios y la guía ICH Q1A los requiere según sea necesario.

“Los estudios de estabilidad deben ser desarrollados para cada uno de los tipos de material de envase primario y cierre propuestos para la comercialización del producto (cuando sea apropiado cualquier empaque secundario o etiqueta ) (1,3), incluyendo los envases de seguridad diseñados para evitar riesgos a los niños, como los diferentes tipos de cierre desarrollados para impedir la violación de la integridad del producto a pesar de la similitud que pueda existir en las subtapas de los envases. Las muestras médicas también deben incluirse en los estudios de estabilidad si su envase primario y cierre es diferente al empleado para el producto comercial.


3.5. Envase Primario Y Cierre Del Producto

“Las muestras médicas también deben incluirse en los estudios de estabilidad, si suenvase primario y cierre es diferente del empleado para el producto comercial (2).”

cambiar a "Las muestras médicas también deben incluirse en los estudios de estabilidad, si el material del envase primario y cierre es diferente del empleado para el producto comercial

Teniendo en cuenta el texto de la guía: “Las muestras médicas también deben incluirse en los estudios de estabilidad si su envase primario y cierre es diferente al empleado para el producto comercial.”, se aclara que respecto al envase se incluyen las características tamaño y material.


3.5. Envase primario y cierre del producto (párrafo 2)

Se debe evaluar, cuando sea posible y/o necesaria, la interacción que puede existir entre el medicamento, su envase primario y su cierre y la incorporación de materiales extractables en la composición del producto durante el almacenamiento, por medio de procedimientos muy sensibles y cuantificables. Estas pruebas son necesarias aún si el envase primario y cierre cumple los ensayos apropiados, como los indicados en las farmacopeas para envases plásticos y cierres de caucho o plástico (2).

Eliminar- Este no es un requerimiento en ninguna guía internacional. La interacción entre el envase y el producto se evalúa durante las etapas de desarrollo del producto y no debe ser parte de un estudio de estabilidad. Si durante las etapas de desarrollo estas pruebas no fueran positivas, el producto no llegaría hasta estudios de estabilidad.

La interacción entre el envase y el PFT se debe evaluar durante toda la vida útil propuesta, lo cual se viene solicitando desde el anexo de la Resolución 2514 de 1995 página 7. .



“”Se debe evaluar, cuando sea posible y/o necesaria, la interacción que puede existir entre el medicamento, su envase primario y su cierre y la incorporación de materiales extractables en la composición del producto durante el almacenamiento, por medio de procedimiento muy sensibles y cuantificables. Estas pruebas son necesarias aún si el envase primario y cierre cumple los ensayos apropiados, como los indicados en las farmacopeas para envases plásticos y cierres de caucho o plástico (2”).

La interacción entre el envase y el PFT se debe evaluar durante toda la vida útil propuesta, lo cual se viene solicitando desde el anexo de la Resolución 2514 de 1995 página 7.


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esto no esta requerido en ninguna guia internacional. lainteraccion entre el envase y el producto se evalua durante el desarrollo del producto y no debe ser parte de un estudio de estabilidad. si estas pruebas en desarrollo no fueran positivas, el producto no llegaria hasta estudios de estabilidad.


3.5 Envase primario y cierre del producto (final del párrafo 3)

En los casos que aplique para los medicamentos en forma de presentación sólida, se deben presentar los datos de estabilidad para los envases primarios y cierres más grande y más pequeño que van a ser comercializados, siempre y cuando, cualquier otro envase primario y cierre de tamaño intermedio, sea de composición idéntica a los anteriores.

Eliminar – En el numeral 3.4, se establece la aceptación de la guía ICH Q1D-estudios de estabilidad de extremos o de matrices, esta explicación genera confusión con la misma referencia

El texto busca aclarar que se puede emplear la guía ICH Q1D



“En los casos que aplique para los medicamentos en forma de presentación sólida”

esto limita el uso de estudios de extremos para presentaciones solidas, pudiendo aplicar a cualquier forma farmacéutica

De acuerdo al texto, se aclara que para presentaciones solidas es en los casos que corresponda, sin delimitar el uso en las otras formas farmacéuticas de las que se habla al inicio del mismo párrafo. Se ajusta texto para mayor claridad:

“Se deben presentar los datos de estabilidad correspondientes para todos los tamaños de envases de dosis múltiple, tales como parenterales, aerosoles, oftálmicos, orales, etc. Lo anterior, aplica siempre y cuando no se cumplan las condiciones para emplear los diseños de estudios de estabilidad de extremos o de matrices descritos en la Guía ICH Q1D. En los casos que aplique para los PFTs en las formas farmacéuticas sólidas, se deben presentar los datos de estabilidad para los envases primarios y cierres (más grande y más pequeño) que van a ser comercializados, siempre y cuando, cualquier otro envase primario y cierre de tamaño intermedio sea de composición idéntica a los anteriores.”



“Se deben presentar los datos de estabilidad para los envases primarios y cierres más grande y más pequeño que van a ser comercializados, siempre y cuando, cualquier otro envase primario y cierre de tamaño intermedio, sea de composición idéntica a los anteriores”.

De acuerdo con ICH Q1D (2.3.1.2. Container closure) : With

Se ajusta texto para mayor claridad:

“Se deben presentar los datos de estabilidad correspondientes para todos los tamaños de envases de dosis múltiple, tales como parenterales, aerosoles, oftálmicos, orales, etc. Lo anterior, aplica siempre y cuando no se cumplan las condiciones para emplear los diseños de estudios de estabilidad de extremos o de


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justification, bracketing can be applied to studies for the same container when the closure varies. Justification could include a discussion of the relative permeation rates of the bracketed container closure systems. Se recomienda revisar dado que ICH si permite que hayan diferencias en materiales de cierre si hay justificación.

matrices descritos en la Guía ICH Q1D. En los casos que aplique para los PFTs en las formas farmacéuticas sólidas, se deben presentar los datos de estabilidad para los envases primarios y cierres (más grande y más pequeño) que van a ser comercializados, siempre y cuando, cualquier otro envase primario y cierre de tamaño intermedio sea de composición idéntica a los anteriores.”


3.5 Envase primario y cierre del producto (párrafo 4)

Cuando se deba evaluar la integridad del sellado de un envase primario, se debe establecer en el protocolo del estudio de estabilidad una prueba de ensayo forzado de las propiedades del material adhesivo a una humedad relativa mayor del 75% y a 37ºC de temperatura (blíster, tiras, sobres etc.) (2). Eliminar - Esto hace parte de las pruebas de liberación del producto y no es una prueba indicadora de estabilidad. No hace parte de las guías internacionales

Se aprueba cambio, se elimina el texto planteado.



Cuando se deba evaluar la integridad del sellado de un envase primario, se debe establecer en el protocolo del estudio de estabilidad una prueba de ensayo forzado de las propiedades del material adhesivo a una humedad relativa mayor del 75% y a 37ºC de temperatura (blíster, tiras, sobres etc.) (2).

esto no se encuentra en ninguna guía internacional, nuevamente, estas son pruebas de desarrollo mas no parte de un estudio de estabilidad.

Se aprueba cambio, se elimina el texto planteado.

EFPIA/FIFARMA 3.5. Envase primario y cierre

del producto

La manera como lo señala la redacción de la legislación parecería que el empaque secundario siempre se debe incluir en el estudio de estabilidad, lo cual no es requisito según la ICH (ref.3). Propuesta Para corresponder con el cambio de la ICH cambie la redacción a: “... incluyendo, cualquier empaque secundario (1,3) si pretende proporcionar una protección adicional al producto farmacéutico terminado, y...”

se ajusta texto de acuerdo a ICH y OMS:

“Los estudios de estabilidad deben ser desarrollados para cada uno de los tipos de material de envase primario y cierre propuestos para la comercialización del producto (cuando sea apropiado cualquier empaque secundario o etiqueta) (1,2)”

EFPIA/FIFARMA 3.5. Envase primario y cierre

del producto Únicamente se incluirán en los estudios de estabilidad los casos de muestras médicas si el material del envase primario y del cierre es

Propuesta no es procedente, en tanto la aplicación de los diseños


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distinto del utilizado para el producto comercial. Si la diferencia es de tamaño, pero se utilizan materiales de los mismos componentes, la adición al estudio no se justifica. Propuesta Cambiar para que diga: “Las muestras médicas también deben incluirse en los

estudios de estabilidad, si el material de su envase primario y cierre es diferente del empleado para el producto comercial (2)”

de extremos para los estudios de estabilidad justifica tener en cuenta los diferentes tamaños de los envases.

EFPIA/FIFARMA

3.5. Envase primario y cierre del producto

La manera como lo señala la redacción de la legislación parecería que el ensayo de extraíbles/lixiviables se debe realizar para cada forma de dosificación, lo que no es necesario para determinadas formas de dosificación, por ej. las formas de dosificación sólidas orales. Propuesta Cambiar para que diga: “Se debe evaluar, cuando sea posible y/o necesaria, a

menos de que se justifique científicamente, la interacción que puede existir entre el medicamento, su envase primario y ...”

Este tipo de pruebas se deben evaluar, como bien lo describe el proyecto normativo, cuando sea posible y/o necesario.


independientes 3.5. Envase primario y cierre del producto

Según el texto arriba, será necesario realizar el estudio de estabilidad para los empaques primario y secundario. Sin embargo, en Brasil, se hace solamente el estudio de estabilidad para el envase primario y cuando es necesario presentar para el envase secundario, añadimos una justificativa: ¿Sería posible proceder de esta forma en Colombia?.

De acuerdo a lo planteado se aclara y define el siguiente texto: “Los estudios de estabilidad deben ser desarrollados para cada uno de los tipos de material de envase primario y cierre propuestos para la comercialización del producto (cuando sea apropiado, cualquier empaque secundario o etiqueta), (1,2)


independientes

3.6. Especificaciones del producto farmacéutico terminado

“Los estudios de estabilidad deben incluir los ensayos de aquellos atributos del PFT

que son susceptibles de cambiar durante el almacenamiento y que por lo tanto pueden influir en la calidad, seguridad, y/o eficacia. Los ensayos deben cubrir tanto como sea apropiado, los atributos físicos, químicos, biológicos y microbiológicos, contenido de preservantes (p. ej. antioxidantes o preservantes antimicrobianos) y ensayos de funcionalidad (p. ej. para un sistema de liberación de dosis en aerosol). Los procedimientos analíticos deben estar completamente validados y ser específicos e indicadores de estabilidad. Dependiendo de los resultados de los

El numeral cita la evaluación dentro de los estudios de estabilidad de los atributos del PFT que son susceptibles de cambiar durante el almacenamiento y que por lo tanto pueden influir en la calidad, seguridad, y/o eficacia y que los procedimientos analíticos deben estar completamente validados y ser específicos e indicadores de


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estudios de validación correspondientes, para cada ensayo se debe establecer dónde y en qué cantidad se requiere desarrollar replicas por cada muestra” Esta situación es la ideal, sin embargo, para poder llevarlo a la práctica, actualmente no se cuentacon bibliografía que describa cómo llevar a cabo este análisis de información. Las citas que describeel anexo no proveen esta información, por lo cual se deberían incluir en el documento referencias ycitas que si permitan realizar este análisis.

estabilidad.

EFPIA/FIFARMA

3.6. Especificaciones del producto farmacéutico

terminado

Se cree que los atributos biológicos son, por ej. las pruebas de pirógenos y quelas pruebas microbiológicas son, por ej. la esterilidad. Se sugiere aclarar lo que significa atributos biológicos: “... los atributos físicos, químicos, biológicos y microbiológicos.” Propuesta Eliminar “atributos biológicos” o incluir la definición de los atributos biológicos en el Glosario.

Para mayor claridad se coloca el ejemplo de la potencia en antibióticos.

“Los estudios de estabilidad deben incluir los ensayos de aquellos atributos del PFT que son susceptibles de cambiar durante el almacenamiento y que por lo tanto pueden influir en la calidad, seguridad y/o eficacia. Los ensayos deben cubrir tanto como sea apropiado, los atributos físicos, químicos, biológicos (p.ej. potencia en antibióticos) y microbiológicos, contenido de preservantes (p. ej. antioxidantes o preservantes antimicrobianos) y ensayos de funcionalidad (p. ej. para un sistema de liberación de dosis en aerosol). Los procedimientos analíticos deben estar completamente validados o verificados (en caso de ser farmacopéicos) y ser específicos e indicadores de estabilidad. Dependiendo de los resultados de los estudios de validación correspondientes, para cada ensayo se debe establecer dónde y en qué cantidad se requiere desarrollar replicas por cada muestra (1,2).”



terminado

(Párrafo 1) Esta guia solo aplica para productos de sintesis a diferencias de las guias internacionales. en medicamentos de sintesis no hay atributos biologicos a demostrar en estabilidades.

Para mayor claridad se coloca el ejemplo de la potencia en antibióticos. “Los estudios de estabilidad deben incluir los ensayos de aquellos atributos del PFT que son susceptibles de cambiar durante el almacenamiento y que por lo tanto pueden influir en la calidad, seguridad y/o eficacia. Los ensayos deben cubrir tanto como sea apropiado, los atributos físicos, químicos, biológicos (p.ej. potencia en antibióticos) y microbiológicos, contenido de preservantes (p. ej. antioxidantes o preservantes antimicrobianos) y ensayos de funcionalidad (p. ej. para un sistema de liberación de dosis en aerosol). Los procedimientos analíticos deben estar completamente validados o verificados (en caso de ser farmacopéicos) y ser específicos e indicadores de estabilidad. Dependiendo de los


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resultados de los estudios de validación correspondientes, para cada ensayo se debe establecer dónde y en qué cantidad se requiere desarrollar replicas por cada muestra (1,2).”


3.6 Especificaciones del PFT (párrafo 1)

- Validadas para metodologías propias o verificada para metodologías farmacopeicas oficiales vigentes aceptadas en Colombia - Numero de muestras de acuerdo al apéndice 2 del anexo 2 informe 43 OMS Propuesta Los estudios de estabilidad deben incluir los ensayos de aquellos atributos del PFT que son susceptibles de cambiar durante el almacenamiento y que por lo tanto pueden influir en la calidad, seguridad, y/o eficacia. Los ensayos deben cubrir tanto como sea apropiado, los atributos físicos, químicos, biológicos y microbiológicos, contenido de preservantes (p. ej. antioxidantes o preservantes antimicrobianos) y ensayos de funcionalidad (p. ej. para un sistema de liberación de dosis en aerosol). Los procedimientos analíticos deben estar completamente validados para metodologías propias o verificadas para métodos farmacopeicos oficiales y ser específicos e indicadores de estabilidad. Dependiendo de los resultados de los estudios de validación correspondientes, para cada ensayo se debe establecer dónde y en qué cantidad de requiere desarrollar replicas por cada muestra de acuerdo con el apéndice 2 del anexo 2 del informe 43 de la OMS , parámetros a muestrear" (1,3).

-Para mayor claridad ajusta el texto:

“Los estudios de estabilidad deben incluir los ensayos de aquellos atributos del PFT que son susceptibles de cambiar durante el almacenamiento y que por lo tanto pueden influir en la calidad, seguridad y/o eficacia. Los ensayos deben cubrir tanto como sea apropiado, los atributos físicos, químicos, biológicos (p.ej. potencia en antibióticos) y microbiológicos, contenido de preservantes (p. ej. antioxidantes o preservantes antimicrobianos) y ensayos de funcionalidad (p. ej. para un sistema de liberación de dosis en aerosol). Los procedimientos analíticos deben estar completamente validados (para metodologías propias) o verificados (en caso de ser farmacopéicos) y ser específicos e indicadores de estabilidad. Dependiendo de los resultados de los estudios de validación correspondientes, para cada ensayo se debe establecer dónde y en qué cantidad se requiere desarrollar replicas por cada muestra (1,2).”

No se acepta inclusión del texto "de acuerdo con el apéndice 2 del anexo 2 del informe 43 de la OMS, parámetros a muestrear", en tanto esta descripción se encuentra dentro de la presente guía en los numerales 4.1.5 y 4.2.


3.6 Especificaciones del PFT (final del párrafo 2)

Eliminar la palabra envase por cuanto esta no hace parte del texto de las guías internacionales. Propuesta Esto debe ser demostrado durante el desarrollo del producto farmacéutico (excepto

Se ajustan textos de acuerdo a lo descrito en ICH y OMS: “Cualquier diferencia entre el criterio de liberación y de vida útil para el contenido de preservantes antimicrobianos, debe estar soportada por una correlación validada del contenido químico y de la efectividad preservadora. Esto debe ser demostrado durante el desarrollo del producto farmacéutico con la formulación (excepto para la concentración preservadora), propuesta para su comercialización


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para la concentración preservadora), con el producto en su formulación y envase definitiva, propuestos para su comercialización (1,3).

(1,2).”



terminado

(Párrafo 2) el envase no esta considerado en las guias internacionales

Se ajustan textos de acuerdo a lo descrito en ICH y OMS: “Cualquier diferencia entre el criterio de liberación y de vida útil para el contenido de preservantes antimicrobianos, debe estar soportada por una correlación validada del contenido químico y de la efectividad preservadora. Esto debe ser demostrado durante el desarrollo del producto farmacéutico con la formulación (excepto para la concentración preservadora), propuesta para su comercialización (1,2).”



terminado

(Párrafo 3)

POR FAVOR ACLARAR EN CASOS APLICA

Se ajusta texto de acuerdo a ICH y OMS: “Para determinar la efectividad del preservante antimicrobiano se debe evaluar un

lote primario de estabilidad del PFT al inicio y al final de la vida útil propuesta (además si aplica del contenido de preservantes), con el propósito de verificarla, sin tener en cuenta si hay una diferencia entre el criterio de liberación y de vida útil para el contenido del preservante (1, 2, 8).”


3.7. Frecuencia de los ensayos

“criterio de “cambio significativo”, se debe incrementar el número de ensayos”

"SE SUGIERE QUE SE INCREMENTE"

Considerando lo que implica un cambio significativo, no es pertinente la solicitud.



una vez se ha establecido un perfil de estabilidad, para

estabilidades ongoing se puede utilizar un muestreo anual

(e.g. 12, 24, 36 y 48 meses).

El texto propuesto referente a on-going, no está relacionado con lo descrito en el presente numeral.

EFPIA/FIFARMA


El texto subrayado es una recomendación, y se pueden tomar otros enfoques para lograr el mismo resultado: “A condiciones de almacenamiento aceleradas, se recomienda un estudio de seis meses ... Cuando se sospeche (con base en la experiencia desarrollada) que los resultados de un estudio acelerado se aproximan al criterio de “cambio significativo”, se debe incrementar el número de ensayos, bien sea adicionando muestras en el punto final o incluyendo un cuarto punto en el diseño del estudio (1,3).”

Sugerencia de cambiar “se debe” a “se sugiere” o “se recomienda.”


EFPIA/FIFARMA 3.7. Frecuencia de los

ensayos Esta inclusión es para distinguir los enfoques para la estabilidad de registro vs.estabilidadon-going – Consulte el inciso 3.14.

Como dice el numeral, con la justificación apropiada, según cada


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Propuesta Añadir al final del párrafo: “Si se justifica apropiadamente, se pueden aplicar

diseños estadísticos experimentales reducidos (de extremos o matrices ver guía ICH Q1D), donde la frecuencia de muestreos y ensayos se reduce, o ciertas combinaciones de factores no se evalúan en todas las muestras (1,3). Para los estudios de estabilidad on-going, una vez que se establece un perfil de estabilidad, es aceptable realizar un muestreo de forma anual (por ej. 0, 12, 24, 36, 48 meses)”.

producto, el laboratorio hace el análisis para el desarrollo de los estudios on-going.


3.7 Frecuencia de los análisis (párrafo 3)

Cambiar se “debe” por “sugiere” 3.7 Frecuencia de los análisis (párrafo 3) Cuando se sospeche (con base en la experiencia desarrollada) que los resultados de un estudio acelerado se aproximan al criterio de “cambio significativo”, se debe sugiere incrementar el número de ensayos, bien sea adicionando muestras en el punto final o incluyendo un cuarto punto en el diseño del estudio (1,3).


AFIDRO 3.7 Frecuencia de los análisis (párrafo 4)

“Si se justifica apropiadamente, se pueden aplicar diseños estadísticos experimentales reducidos (de extremos o matrices ver guía ICH Q1D), donde la frecuencia de muestreos y ensayos se reduce, o ciertas combinaciones de factores no se evalúan en todas las muestras (1,3).”

Se sugiere añadir al final del párrafo el texto propuesto con el propósito de diferenciar los enfoques para la estabilidad en el caso de la obtención de registro sanitario versus la estabilidad on-going. Propuesta Para los estudios de estabilidad on-going, una vez que se establece un perfil de estabilidad, es aceptable realizar un muestreo de forma anual (por ej. 0, 12, 24, 36, 48 meses).

Como dice el numeral, con la justificación apropiada, según cada producto, el laboratorio hace el análisis para el desarrollo de los estudios on-going.


3.8 Condiciones de almacenamiento para el estudio de estabilidad (párrafo 3).

Eliminar texto tachado ya que corresponde a recomendaciones para el desarrollo del producto y no puede ser parte de los reportes de estabilidad que se presenten ante la autoridad como parte de la solicitud de registro de productos.

No se acepta eliminación del texto, dado que estos datos hacen parte del desarrollo del estudio de estabilidad, teniendo en cuenta que estos efectos pueden generar variaciones en él mismo.


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Propuesta Las condiciones de almacenamiento deben ser monitoreadas y registradas. El equipo utilizado debe ser capaz de controlar las condiciones de almacenamiento dentro de los rangos definidos en esta guía. Se aceptan y son inevitables los cambios ambientales de corta duración debido a la apertura de las puertas de las instalaciones de almacenamiento. El efecto de las desviaciones causadas por las fallas del equipo, se deben evaluar, analizar y reportar, si se juzga que afectan los resultados de estabilidad. Las desviaciones (excursiones) que exceden las tolerancias definidas por más de 24 horas, se deben describir en el informe del estudio y se deben evaluar sus efectos (1).

EFPIA/FIFARMA

3.8. Condiciones de almacenamiento para el estudio de estabilidad

En el siguiente párrafo, no se indica en dónde incluir la información sobre e ltransporte. En el caso de las condiciones de almacenamiento, manejo y uso, la información se encuentra en la etiqueta. “Los PFT que no presenten estudios de estabilidad natural en las condiciones de 30°C ± 2°C/75% HR ± 5% HR, tendrán que presentar las restricciones para su transporte, almacenamiento, manejo y uso en el territorio colombiano.”

Se sugiere indicar las condiciones de transporteen el resumen del reporte del estudio deestabilidad y en las conclusiones.

Se acepta la sugerencia planteada, la cual se incluye en el No. 8.2 literal o) “o)Condiciones recomendadas para la distribución”



El requerimiento mínimo de tiempo de realización de los estudios de estabilidad a largo plazo que establece esta guía es de 12 meses, lo que está en contra del decreto 677 de 1995 en el sentido en que este requiere la presentación de resultado de solo 3 meses. Esto desfavorece competitividad de la industria. Teniendo en cuenta lo anterior se deben solicitar 3 meses de estabilidad acelerados y 3 meses de estabilidad natural para todas las modalidades de registro. Propuesta Los ensayos de largo plazo deben cubrir por lo menos una duración de doce tres meses, en el momento de presentar la solicitud de registro sanitario y se deben continuar por un periodo de tiempo lo suficientemente largo, para cubrir la vida útil

Decreto 843 de 2016: Artículo 7: Estudios de estabilidad de los medicamentos de síntesis química y gases medicinales. Para medicamentos de síntesis química y medicinal, el Ministerio Salud y Protección Social establecerá los requisitos y criterios para la realización y presentación de los estudios estabilidad que serán presentados por el interesado en la obtención registro sanitario y durante su vigencia.


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propuesta (1,3).



Los PFT que no presenten estudios de estabilidad natural en las condiciones de 30°C ± 2°C/75% HR ± 5% HR, tendrán que presentar las restricciones para su transporte, almacenamiento, manejo y uso en el territorio colombiano.

Eliminar y reemplazar por: Cuando un PFT no resista físicamente o la vida útil obtenida es insuficiente para su comercialización, el interesado deberá indicar las recomendaciones para su transporte, almacenamiento, manejo y uso en el territorio colombiano.

Se ajusta el texto y se traslada al numeral 7.1.



En el protocolo, la orientación del producto durante el

almacenamiento, por ejemplo de pie vs invertido o acostado, podria

ser incluido en aquellos casos ...

LO ANTERIOR DE ACUERDO A LO SOLICITADO POR LA GUIA DE LA

OMS

Como bien se encuentra descrito en el texto, es necesario en aquellos casos donde se espera que el contacto del producto con el sistema del cierre, pueda afectar la estabilidad del producto contenido, o donde se haya hecho un cambio en el sistema de envase/cierre del producto, como lo indica OMS.



(parrafo 4)

OMS (Pag 12 de 44) DICE: The long-term testing should cover

a minimum of six or 12 months at the time of submission and

should be continued for a period of time sufficient to cover the

proposed shelf-life

En el párrafo señalado se encuentra claramente definido las condiciones de aplicación para cada tiempo planteado.


independientes 3.8. Condiciones de almacenamiento para el estudio de estabilidad

Párrafo 4 Los cambios significativos deben estar claramente definidos

La definición se encuentra detallada en el numeral 3.8.1. “Si en los estudios de estabilidad acelerada desarrollados ocurre un “cambio significativo”, la estabilidad estaría determinada por los datos a largo plazo y la extrapolación no se considera apropiada. Por lo general se define cambio significativo para un PFT, en el estudio acelerado, como (1,32): a) Un cambio del contenido del IFA o IFAs del 5% o más, detectado en la valoración, o una falla para cumplir los criterios de aceptación para potencia, cuando se utilizan procedimientos biológicos oinmunológicoso inmunológicos, con relación a la potencia o concentración declarada en la etiqueta. (NOTA: Si se justifica se pueden aplicar otros valores para algunos productos, tales como multivitamínicos). El cambio significativo


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obedece a la mitad de degradación total esperada. Así por ejemplo si la especificación es 90-110%, se espera máximo una degradación del 10% y el cambio significativo es de 5% o más. Pero, si la especificación es 95-105%, se espera máximo una degradación del 5% y el cambio significativo es de 2,5% o más en la valoración. b) Cualquier producto de descomposición que exceda su criterio de aceptación. c) Fallas para el cumplimiento de los criterios de aceptación con relación a la apariencia, los atributos físicos y los ensayos de funcionalidad (p. ej.: color, separación de fases, redispersabilidad, compactación, dureza, dosis liberada por aplicación). Sin embargo, se pueden esperar algunos cambios en los atributos físicos, (por ejemplo ablandamiento de los supositorios diseñado para fundirse a 37 °C, si el punto de fusión está demostrado claramente, fusión de las cremas, pérdida parcial de la adhesión para un producto transdérmico), bajo condiciones aceleradas y en estas circunstancias, no se considera como un cambio significativo.



“Los datos provenientes de las condiciones aceleradas de almacenamiento se pueden utilizar para evaluar el efecto de”

Incluir “cuando sea apropiado”, de acuerdo con el texto de la OMS

No acepta sugerencia de inclusión, en tanto no es necesaria esta opción.



“Si se justifica se pueden utilizar condiciones de almacenamiento alternativas (1)”

por favor especificar cuales son las condiciones de almacenamiento alternativas

Se elimina el texto planteado, dado que la información ya se encuentra descrita dentro de los numerales 3.8.2 al 3.8.6.



“Los PFT que no presenten estudios de estabilidad natural en las condiciones de 30°C ± 2°C/75% HR ± 5% HR, tendrán que presentar las restricciones para su transporte, almacenamiento, manejo y uso en el territorio colombiano.”

de acuerdo con lo presentado al comienzo del documento, se debe establecer que otras condiciones alternativas son posibles cuando estencientificamente justificadas se sugiere indicar las conidciones de transporte en el resumen y conclusiones del reporte de estabilidad

Se acepta la sugerencia planteada respecto a las condiciones de distribución en el resumen y se ajusta el texto, los cuales se incluyeron en el numeral 7.1 y 8.2.


3.8.1. tabla 4

“12 meses o 6 meses como se refiere en la sección 3.8”

Debe alinearse al decreto 677 de 1995 en el sentido de aceptar 3 meses de estabilidad acelerada y natural

No se acepta proposición, de acuerdo con el Decreto 843 de 2016: Artículo 7: Estudios de estabilidad de los medicamentos de síntesis química y gases medicinales. Para medicamentos de síntesis


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Propuesto 3 meses como se refiere en la sección 3.8

química y medicinal, el Ministerio Salud y Protección Social establecerá los requisitos y criterios para la realización y presentación de los estudios estabilidad que serán presentados por el interesado en la obtención registro sanitario y durante su vigencia.


3.8.1. Caso general Tabla 4 si el set up de la cabina esta a 30°C +/- 2°C y 70%HR +/- 5%HR se puede considerar IVb?

No es posible realizar esta consideración de acuerdo a que los valores exigidos son 75% HR (+/- 5).

EFPIA/FIFARMA

3.8.1. Caso general

Literal a) Se sugiere indicar las condiciones de transporte en el resumen del reporte del estudio de estabilidad y en las conclusiones. Propuesta Elimine las oraciones: “Así por ejemplo si la especificación es 90-110%, se

espera máximo una degradación del 10% y el cambio significativo es de 5% o más. Pero, si la especificación es 95-105%, se espera máximo una degradación del 5%, y el cambio significativo será valores de 2,5% o más en la valoración.” Para corresponder con la ICH.

Se acepta sugerencia respecto a las condiciones de distribución en el resumen, la cual se incluyó en el numeral 8.2. No se acepta la eliminación del texto propuesto, puesto que esto hace parte de la descripción del cambio significativo.


3.8.1. Caso general

Si en los estudios de estabilidad a corto plazo desarrollados ocurre un “cambio significativo”, la estabilidad estaría determinada por los datos a largo plazo y la extrapolación no se considera apropiada. Por lo general se define cambio significativo para un PFT, en el estudio

acelerado, como (1,3): en las guias ICH y OMS este texto solo aplica para zona II en donde si se presenta un fallo se cuenta con una condicion intermedia como segunda opcion.

No es correcto, en las guías se utilizan las condiciones II como ejemplo, pero no indica que el cambio significativo no aplique en todas las condiciones, en Colombia no aplican las condiciones intermedias.


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3.8.1. Caso general

“El cambio significativo obedece a la mitad de degradación total esperada. Así por ejemplo si la especificación es 90-110%, se espera máximo una degradación del 10% y el cambio significativo es de 5% o más. Pero, si la especificación es 95-105%, se espera máximo una degradación del 5%, y el cambio significativo será valores de 2,5% o más en la valoración.”

Esta aclaracion del cambio siginificativo no se encuentra en ninguna guia internacional. se recomienda eliminarla

Tal como lo menciona esta aclaración no se encuentra en guías internacionales, sin embargo se emplea como ejemplo ilustrativo por las diferentes concentraciones de los PFTs.


3.8.1. Caso general

Literal e)

esto elimina la posibilidad de usar el etapa 3 de ensayos de disolución aprobado por la farmacopea

El literal e) se encuentra acorde con las guías ICH y OMS. Se refiere a los estudios de estabilidad y cambio significativo con 12 unidades, la farmacopea es para liberación de lotes.


3.8.1. literal A

(NOTA: Si se justifica se pueden aplicar otros valores para algunos productos, tales como multivitamínicos). El cambio significativo obedece a la mitad de degradación total esperada. Así por ejemplo si la especificación es 90-110%, se espera máximo una degradación del 10% y el cambio significativo es de 5% o más. Pero, si la especificación es 95-105%, se espera máximo una degradación del 5%, y el cambio significativo será valores de 2,5% o más en la valoración.

Eliminar este parágrafo, genera confusión y no está alineado a guías internacionales.

Tal como lo menciona esta aclaración no se encuentra en guías internacionales, sin embargo se emplea como ejemplo ilustrativo por las diferentes concentraciones de los PFTs.

EFPIA/FIFARMA

3.8.3. PFTsenvasados en recipientes semipermeables

Comprendemos que los almacenes con temperatura controlada podrían tenerbaja humedad; sin embargo, la condición de la zona IV b es 75% HR y esta esla condición a la que el producto podría estar expuesto como se indica en elcaso general. Propuesta Permitir flexibilidad para presentar estudiosa 75% de HR si eso refleja mejor lascondiciones del almacén de la empresa.

Se aclara que en el numeral 3.8.3.1 se indica que si se demuestra una velocidad de pérdida de agua lineal, es posible emplear una condición de humedad alternativa con el cálculo empleando el respectivo coeficiente

EFPIA/FIFARMA 3.8.3. PFTsenvasados en recipientes semipermeables

En las condiciones aceleradas falta la información sobre la HR en la versión eninglés, pero está correcto en el reglamento original en español.

No es claro el comentario, considerando que la presente guía, solo tiene versión en español


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Propuesta Agregar “no más de(NMD) * 25 % HR” en la versión en inglés


3.8.4. PFTsdestinados a ser almacenados en un

refrigerador

Tabla 7

La tabla esta mal ubicada ya que no es una excepción sino las condiciones del estudio. en OMS e ICH se encuentra antes del primer párrafo

No aplica, puesto que la Tabla No.7 corresponde a las condiciones del estudio, no a excepciones.


3.8.4. PFTsdestinados a ser almacenados en un

refrigerador

Se debe especificar que es un producto fundamentalmente acuoso. por ejemplo una suspension se consideraria un producto fundamentalmente acuoso?

La clasificación se realiza de acuerdo con cada formulación.


3.8.4. tabla 7

Alinear a lo establecido en el decreto 677 de 1995 Texto propuesto 3 meses

No se acepta recomendación, de acuerdo a el Decreto 843 de 2016: Artículo 7: Estudios de estabilidad de los medicamentos de síntesis química y gases medicinales. Para medicamentos de síntesis química y medicinal, el Ministerio Salud y Protección Social establecerá los requisitos y criterios para la realización y presentación de los estudios estabilidad que serán presentados por el interesado en la obtención registro sanitario y durante su vigencia.


3.8.4 PFT destinado a ser almacenado en un refrigerador (párrafo 3)

“Si ocurre un cambio significativo dentro de los primeros tres meses de un ensayo en condiciones de almacenamiento aceleradas, se debe suministrar un análisis para explicar el efecto de las desviaciones de corta duración por fuera de las condiciones de almacenamiento etiquetadas, por ejemplo durante el transporte y manipulación. Si es apropiado, este análisis puede estar soportado por ensayos adicionales en un lote del PFT por un periodo menor a tres meses, pero con una frecuencia de muestreo mayor a la usual.”

Eliminar Lo anterior es una recomendación para la realización de un estudios de estabilidad, no un requerimiento de la autoridad con fines de RS, renovación o modificación que afecte la calidad. Hace parte

Esto hace parte de los requerimientos descritos en ICH y OMS para los estudios de estabilidad con el fin de evaluar las excursiones en la distribución y en el almacenamiento, requeridos en la presente guía.


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de verificaciones internas de calidad.


3.9 Garantía De La Estabilidad

Cuando los datos del estudio de estabilidad de largo plazo realizado sobre lotes primarios no cubran la vida útil propuesta en el momento de la solicitud, se deben allegar los respectivos soportes que garanticen la continuación y finalización de los estudios de estabilidad con posterioridad a la aprobación de la solicitud, con el fin de establecer, en forma segura, el periodo de vida útil del PFT en cuestión (1,3). La documentación correspondiente al proceso se debe entregar a la autoridad respectiva una vez terminado el estudio y también cuando lo requiera. Cuando la solicitud incluya datos del estudio de estabilidad de largo plazo provenientes de lotes de producción, como se especificó en el numeral 3.4, que cubran la vida útil propuesta, no se considera necesario tomar una acción de garantía posterior a la aprobación. De lo contrario, se puede tomar una de las siguientes acciones (1,3):

- Se propone re-ordenar los párrafos para que el texto tenga un orden lógico. - Eliminar requerimiento de estudios de estabilidad acelerados en primeros 3 lotes de producción teniendo en cuenta que los mismos ya fueron desarrollados y confirmados con los lotes primarios Propuesto Cuando la solicitud incluya datos del estudio de estabilidad de largo plazo provenientes de lotes de producción, como se especificó en el numeral 3.4, que cubran la vida útil propuesta, no se considera necesario tomar una acción de garantía posterior a la aprobación. Cuando los datos del estudio de estabilidad de largo plazo realizado sobre lotes primarios no cubran la vida útil propuesta en el momento de la solicitud, se deben allegar los respectivos soportes que garanticen la continuación y finalización de los estudios de estabilidad con posterioridad a la aprobación de la solicitud, con el fin de establecer, en forma segura, el periodo de vida útil del PFT en cuestión (1,3). La documentación correspondiente al proceso se debe entregar a la autoridad respectiva una vez terminado el estudio y también cuando lo requiera. De lo contrario, se puede tomar una de las siguientes acciones: a) Si la solicitud incluye datos provenientes del estudio de estabilidad sobre al menos

Se ajusta texto de acuerdo con lo establecido en las guías ICH y OMS. Se aclara que los estudios de garantía de estabilidad no se deben desarrollar en los casos en que se presenta en la solicitud los estudios de estabilidad natural a fin de vida útil solicitada, hechos sobre lotes industriales. En los casos que se manejen lotes piloto industrial o no se haya desarrollado el estudio a fin de vida útil solicitada con lotes industriales, se debe desarrollar la acción de garantía de estabilidad que corresponda. Estos estudios se hacen una única vez con los primeros tres lotes industriales fabricados del PFT. Cabe anotar que los resultados obtenidos dentro de los estudios de garantía de estabilidad, pueden formar parte del programa de estabilidad on-going.


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el número de lotes de producción especificados en el numeral 3.4, pero no cubren el tiempo de vida útil propuesto, se debe continuar estos estudios a lo largo del periodo dela vida útil propuesta b) Si la solicitud incluye datos provenientes del estudio de estabilidad realizado sobre un número de lotes de producción inferior al especificado en el numeral 3.4, se debe continuar con estos estudios a lo largo del periodo de vida útil propuesto, hasta un total de por lo menos tres lotes. c) c) Si la solicitud no incluye datos de estabilidad sobre lotes de producción, se debe iniciar el estudio de estabilidad de largo plazo con los primeros tres lotes de producción y se debe desarrollar hasta el periodo vida útil propuesto El protocolo de estabilidad utilizado para los estudios de largo plazo, dentro de las actividades de garantía de estabilidad, debe ser el mismo que se estableció para los lotes primarios, a menos que científicamente se justifique otra cosa.



(parrafo 1): “soportes”

Si no he terminado el estudio no tengo soportes. Las guias internacionales requieren presentar un compromiso.

Los compromisos respecto a los soportes, se encuentran descritos dentro del mismo numeral (3.9).



“La documentación correspondiente al proceso se debe entregar a la autoridad respectiva una vez terminado el estudio y también cuando lo requiera.”

NO DA VALOR AGREGADO, ESTO YA SE ENCUENTRA REGULADO EN EL 677

No es pertinente.



Literal c)

EL NUMERAL c DEBE SER PARTE DE LAS ESTABILIDADES ON GOING Y NO DEBERIA REQUERIR 3 LOTES SINO SOLO UNO Y NO DEBE REQUERIR ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ACELERADOS.

Los requerimientos respecto al tiempo en los estudios de estabilidad están basados en las guías internacionales ICH y OMS. Se basan en el hecho de que si los estudios de estabilidad naturales fueron realizados en lotes pilotos, estos deben verificarse en lotes industriales.

EFPIA/FIFARMA 3.9. Garantía de la estabilidad

Inclusión de la opción de eliminar la necesidad de llevar a cabo estudios deestabilidad acelerada cuando se concluyan los estudios a largo plazo en los lotes industriales.

La inclusión propuesta no es pertinente, en tanto al cumplir las condiciones con lotes de producción en estabilidad natural, no es necesario tomar una acción de garantía posterior a la aprobación,


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Propuesta Cambiar para que diga: “Cuando la solicitud incluya datos del estudio de

estabilidad de largo plazo provenientes de lotes de producción, como se especificó en el numeral 3.4, que cubran la vida útil propuesta, no se considera necesario tomar una acción de garantía posterior a la aprobación y los estudios de estabilidad acelerada no serán necesarios para la presentación. De lo contrario, se puede tomar una de las siguientes acciones (1,3):”

por ende se entiende que no son necesarios los estudios acelerados.


De acuerdo con la ICH Q1E página 4: “2.4.1.1 Datos a largo plazo y acelerados que muestran poco o ningún cambio con el tiempo y poca o ninguna variabilidad. Cuando los datos a largo plazo y los datos acelerados para un atributo muestran poco o ningúncambio con el tiempo y poca o ninguna variación, puede ser evidente que el fármaco o el medicamento permanecerá dentro de los criterios de aceptación para dicho atributo durante el periodo de repetición de pruebas o vida útil propuesto. En estas circunstancias, normalmente se considera innecesario realizar un análisis estadístico, pero se debe justificar la omisión. La justificación puede incluir un argumento sobre el patrón de cambio o la ausencia de cambio, la relevancia de los datos acelerados, el equilibrio de masas, y/u otros datos de respaldo como se describe en el lineamiento principal. Se puede proponer la extrapolación del periodo de repetición de pruebas o de la vida útil más allá del periodo que abarcan los datos a largo plazo. El periodo de repetición de pruebas o vida útil propuesto puede ser de hasta el doble, pero no debe ser más de 12 meses después del periodo que abracan los datos a largo plazo.”

Por lo tanto, la vida útil provisional dependerá de la cantidad de datos realesdisponibles a partir de los lotes industriales o experimentales. Por ejemplo: siexisten más de 24 meses de datos reales, la vida útil provisional podrá sermayor a 24 meses, en algunos casos. Propuesta Para corresponder con la ICH permita unperiodo mayor a 24 meses para la vida útilprovisional si existen datos reales a los 24meses.

Se aclara que lo descrito en el numeral 3.10 hace parte de la sección introductoria de la evaluación, en los numerales 5 y 6 del Anexo Técnico se hace la descripción del proceso de acuerdo con ICHQ1E, incluyendo el árbol de decisión según los tiempos evaluados.


3.10 Evaluación

(final párrafo 3)

Este caso es más la excepción que la regla y la decisión definitiva sobre la necesidad de los cálculos es tomada por los revisores del reporte del estudio.

Se ajusta el texto indicando que el caso es más la excepción que la regla y la decisión definitiva sobre la necesidad de los cálculos se


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(párrafo 4) En consecuencia, si no se incluyen los resultados del análisis descrito anteriormente, podría presentarse una demora en la revisión de los resultados del estudio de estabilidad, si los revisores consideran que los cálculos son necesarios. Por lo tanto, se recomienda que los análisis se desarrollen de forma rutinaria.

Eliminar los textos relacionados ya que no hacen parte de las guías de referencia además de ser muy subjetivos.

basa en la justificación presentada.


3.10. Evaluación

“)Este caso es más la excepción que la regla y la decisión definitiva sobre la necesidad de los cálculos es tomada por los revisores del reporte del estudio. En consecuencia, si no se incluyen los resultados del análisis descrito anteriormente, podría presentarse una demora en la revisión de los resultados del estudio de estabilidad, si los revisores consideran que los cálculos son necesarios. Por lo tanto, se recomienda que los análisis se desarrollen de forma rutinaria.

ESTA INFORMACIÓN NO ESTA SOPORTADA EN NINGUNA GUIA INTERNACIONAL.

Se ajusta el texto indicando que el caso es más la excepción que la regla y la decisión definitiva sobre la necesidad de los cálculos se basa en la justificación presentada.


3.10. Evaluación

(Párrafo 6)

ICH Q1E permite otros metodos si son definidos, justificados y discutidos prospectivamente con la autoridad sanitaria. se recomienda dar esta flexibilidad

Se aclara que lo descrito en el numeral 3.10 hace parte de la sección introductoria de la evaluación, en los numerales 5 y 6 del Anexo Técnico se hace la descripción del proceso de acuerdo con ICHQ1E, incluyendo el árbol de decisión según los tiempos evaluados.


Sexto párrafo: “Una aproximación para el análisis de los datos de un atributo

cuantitativo que se espera cambie con el tiempo, es determinar el momento en el que el límite de confianza del 95% de una sola cola (la inferior) para lacurva promedio, intercepta el criterio de aceptación. Si el análisis muestra que la variabilidad lote a lote es pequeña, es ventajoso combinar los datos yhacer una sola estimación global. Esto se puede hacer si se aplica primero un ensayo estadístico apropiado (por ejemplo valores de p para un nivel designificancia de rechazo de más de 0,25) a las pendientes de las líneas de regresión y a los interceptos a tiempo cero para los lotes individuales. Si noes apropiado combinar los datos de diferentes lotes, el periodo de vida útil global debe basarse en el tiempo mínimo al que un lote se espera que permanezca dentro del criterio de aceptación (1,3).”

Se aclara que lo descrito en el numeral 3.10 hace parte de la sección introductoria de la evaluación, en los numerales 5 y 6 del Anexo Técnico se hace la descripción del proceso de acuerdo con ICHQ1E, incluyendo el árbol de decisión según los tiempos evaluados. No se acepta propuesta.


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La ICHQ1E permite otros métodos si se define, justifica y aborda de manera prospectiva con las autoridades sanitarias. Propuesta Sugerencia de agregar una afirmación que permita flexibilidad de conformidad con ICH1E


independientes 3.10. Evaluación

Párrafo 3 No, esto no puede ser a criterio del revisor. La regla está clara en el ICH: Arbol de decisión.

Se ajusta el texto indicando que el caso es más la excepción que la regla y la decisión definitiva sobre la necesidad de los cálculos se basa en la justificación presentada.


independientes 3.10. Evaluación

Literal b Qué significa formulación similar?)

Según la Real Academia de la Lengua similar significa: Que tiene semejanza o analogía con algo.


3.11. leyendas y etiquetado

(Párrafo 1) “enfriamiento”

EN GUIAS SE REFIERE A CONGELACIÓN

Se ajusta texto de acuerdo a lo planteado: “Donde sea aplicable se deben suministrar instrucciones específicas y particularmente para los PFTs que no pueden tolerar congelación o salidas de las condiciones de temperatura.”



(Párrafo 1) “lugar fresco y seco”

NO ESTA CONTEMPLADO NI EN OMS NI EN ICH

Son recomendaciones de la autoridad sanitaria para evitar el uso de términos que den lugar a ambigüedad.



Eliminar todo el numeral teniendo en cuenta que dichos requisitos se regulan en el decreto 677 de 1995 y se aclaran en los lineamientos de etiquetado acordados con el INVIMA (próximamente publicados).

Son recomendaciones de términos para no utilizar en la descripción de las condiciones de almacenamiento del producto.


3.12 Estabilidad en uso (párrafo 1)

“El propósito de los estudios de estabilidad en uso es suministrar la información necesaria para el etiquetado de la preparación, las condiciones de almacenamiento y el periodo de utilización de los productos multidosis después de abierto el envase, la reconstitución o dilución de una solución, p.ej.un antibiótico para inyección suministrado como un polvo para reconstituir o productos diseñados en dispositivos

No procede retirar el ejemplo debido a que está ajustado a lo especificado en la OMS


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médicos para varias entregas (1).”

Propuesta El propósito de los estudios de estabilidad en uso es establecer, cuando sea aplicable, la información necesaria para el etiquetado de la preparación, las condiciones de almacenamiento y el periodo de utilización de los productos multidosis después de abierto el envase, así como de los productos para reconstituir y aquellos diseñados en dispositivos médicos para varias entregas, garantizando el cumplimiento de las especificaciones del medicamento durante el uso (1).


3.12. Estabilidad En Uso

(Párrafo 1)

NO ESTA CLARO SI APLICA PARA FORMAS FARMACEUTICAS

SOLIDAS ORALES EN CONTENEDORES MULTIDOSIS

El texto específica: “para productos multidosis”.


3.12. Estabilidad En Uso adicionar: en general, estos ensayos no necesitan repetirse en los lotes de compromiso basado en la guia OMS seccion 2.2.10

Se incluye el siguiente texto: “Estos ensayos no son necesarios volver a realizarlos en los lotes de garantía de estabilidad, en el caso que se hayan desarrollado hasta el tiempo final de la vida útil en lotes primarios.”


3.12 Estabilidad en uso

(párrafo 2) “A intervalos de tiempo comparables, a aquellos que ocurren en la práctica, se deben remover cantidades apropiadas del producto por medio de métodos de muestreo comúnmente utilizados y descritos en la literatura del producto (1)”.

Cambiar la palabra “se debe” por cuando sea posible, ya que en productos multidosis de pequeño volumen este tipo de pruebas no será viable por la disponibilidad de la muestra. Propuesta A intervalos de tiempo comparables, a aquellos que ocurren en la práctica, cuando sea posible remover cantidades apropiadas del producto por medio de métodos de muestreo comúnmente utilizados y descritos en la literatura del producto (1).

Se ajusta el párrafo para mayor claridad. “A intervalos de tiempo comparables, a aquellos que ocurren en la práctica, se deben remover cantidades apropiadas del producto por medio de métodos de muestreo comúnmente utilizados y descritos en la literatura del producto, considerando sus caracteristicas (1)”.

AFIDRO/ANDI/PFIZER 3.12 Estabilidad en uso (párrafo 3) Se elimina párrafo “Los estudios de estabilidad del PFT después de


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/ALLERGAN Los estudios de estabilidad del PFT después de reconstituido o diluido, en los casos que aplica, se deben realizar para suministrar la información en la etiqueta acerca de la preparación, condiciones de almacenamiento y tiempo de uso del producto reconstituido o diluido. Estos estudios se deben desarrollar en mínimo dos lotes, en un tamaño de escala por lo menos de lote piloto industrial durante el tiempo de uso propuesto, como parte fundamental de los estudios de estabilidad tanto al inicio y al final de la vida útil propuesta para el PFT. Si en el momento de la solicitud del Registro Sanitario no se cuenta con la totalidad de los datos a tiempo final de vida útil, los estudios del producto reconstituido o diluido se deben realizar al mes 12 o el último tiempo en evaluación a la fecha de solicitud

Separar párrafo para poder entender que el número de lotes aplica para los dos casos Propuesta Los estudios de estabilidad del PFT después de reconstituido o diluido, en los casos que aplica, se deben realizar para suministrar la información en la etiqueta acerca de la preparación, condiciones de almacenamiento y tiempo de uso del producto reconstituido o diluido. Estos estudios se deben desarrollar en mínimo dos lotes, en un tamaño de escala por lo menos de lote piloto industrial durante el tiempo de uso propuesto, como parte fundamental de los estudios de estabilidad tanto al inicio y al final de la vida útil propuesta para el PFT. Si en el momento de la solicitud del Registro Sanitario no se cuenta con la totalidad de los datos a tiempo final de vida útil, los estudios del producto reconstituido o diluido se deben realizar al mes 12 o el último tiempo en evaluación a la fecha de solicitud

reconstituido o diluido, en los casos que aplica, se deben realizar para suministrar la información en la etiqueta acerca de la preparación, condiciones de almacenamiento y tiempo de uso del producto reconstituido o diluido”, debido a que se mecionó previamente en el mismo numeral

EFPIA/FIFARMA

3.12. Estabilidad en uso

Permitir flexibilidad y correspondencia con la guía de la OMS (inciso2.2.10 Estabilidad en uso). Propuesta Añadir al final del último párrafo: En general este ensayo no se tiene que

repetir en lotes de compromiso.

En el texto no se indica que deban repetirse estudios de estabilidad en uso, sino que el producto debe contar con los estudios al inicio y final de vida útil solicitada. Por tal motivo se incluye el siguiente texto: “En general no es necesario realizar nuevamente estos estudios en los lotes de garantía de estabilidad, cuando se hayan desarrollado hasta el tiempo final de la vida útil.”


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3.13 estudios de estabilidad en la etapa de postmercadeo queafectan la calidad

Una vez que el PFT ha sido registrado, se requerirán estudios de estabilidad adicionales, siempre que se hayan efectuado modificaciones que puedan afectar la estabilidad del IFA ó del PFT (1,2). Algunas de las circunstancias bajo las cuales el fabricante debe adelantar este tipo de estudio, si se justifica, se encuentran citadas en el numeral 1.3.3. De acuerdo con lo anterior, es importante recordar que las modificaciones que se efectúen en el futuro y puedan afectar la estabilidad del IFA ó del PFT, conducen a la obsolescencia de las conclusiones del estudio de estabilidad inicial (2). En todos los casos de modificaciones, los solicitantes deben investigar si el cambio efectuado tendrá o no un impacto sobre las características de calidad del IFA y el PFT, y en consecuencia sobre su estabilidad. El alcance y diseño de los estudios de estabilidad para modificaciones y cambios, está fundamentado en el conocimiento y experiencia adquirida sobre los IFAs yPFTs. Los resultados de estos estudios deben ser comunicados y autorizados por la entidad regulatoria

Eliminar palabra IFA por cuanto este capítulo se refiere a producto terminado

El IFA hace parte del producto terminado, por lo tanto, no es procedente retirarlo. Se encuentra en la guía OMS así descrito.


3.13. Estudios de estabilidad en la etapa de postmercadeo

que afectan la calidad

(párrafo 1)

REVISAR LOS CASOS DEL 1.3.3

Los párrafos fueron revisados y se trasladaron a este numeral


3.14 Estudios de aseguramiento de la estabilidad ( on-going stability)

Esto aplica principalmente a los PFTs en el sistema de envase y cierre en el que fueron registrados, pero también se deben hacer algunas consideraciones para incluir los productos a granel, en el programa de estabilidad “on-going”. Por ejemplo, cuando el producto a granel es almacenado por un periodo largo, antes de ser empacado y/o transportado de un sitio de manufactura a un sitio de envase; en este caso, se debe evaluar y estudiar el impacto de esta situación, sobre la estabilidad del producto empacado. Por lo general, este ensayo formaría parte de los estudios de estabilidad en la etapa de desarrollo, pero donde esta necesidad no ha sido prevista, se pueden suministrar los datos requeridos a la autoridad sanitaria mediante la inclusión de estas evaluaciones en el programa de estabilidad “on-going”. También se puede aplicar consideraciones similares a los productos intermedios, que son

Tal como se indica en el numeral 3.14 por lo general, esos ensayos forman parte de los estudios de estabilidad en la etapa de desarrollo, pero donde esta necesidad no ha sido prevista, se pueden suministrar los datos requeridos a la autoridad sanitaria mediante la inclusión de estas evaluaciones en el programa de estabilidad “on-going” Se aclara que el texto "estas evaluaciones", hace referencia a los


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almacenados y utilizados por periodos prolongados (1).

Eliminar, Estos estudios no son parte de los estudios de estabilidad que se presentan para registro sanitario, y hacen parte del proceso de desarrollo y el análisis de riesgo Eliminar la tabla No 9 que indica el número de lotes a incluir en el estudio de aseguramiento de la calidad.

diferentes tipos de evaluaciones a las que se puede someter el granel y producto intermedio, pero no indica en ningún caso que se refiera a repetir ese tipo de ensayos en más de una ocasión. Se elimina tabla No. 9, acorde con la sugerencia.


3.14 Estudios de aseguramiento de la estabilidad ( on-goingstability)

Se deben investigar los resultados que se salen de las especificaciones o tendencias atípicas significativas. Se debe informar inmediatamente y por escrito a la autoridad sanitaria todo cambio significativo confirmado, los resultados que se salen de especificación o las tendencias atípicas significativas. En deliberación con la autoridad sanitaria se debe evaluar el posible impacto sobre los lotes disponibles en el mercado (1).

Este proceso de deliberación no está establecido por parte de la autoridad. Propuesta Se deben investigar los resultados que se salen de las especificaciones o tendencias atípicas significativas, generando un plan de acción correctivo que se debe encontrar a disponibilidad de la autoridad.

Se ajusta el texto así: “La autoridad sanitaria evaluará el posible impacto sobre los lotes disponibles en el mercado”


3.14. Estudios de aseguramiento de la

estabilidad ( on-goingstability)

(párrafo 2) “estas evaluaciones”

UN UNICO ESTUDIO DE ACUERDO CON OMS

Este término se refiere a los productos granel e intermedio.

EFPIA/FIFARMA


estabilidad ( on-going stability)

Para aclarar que solo es en una ocasión, no se repite en correspondencia con la guía de la OMS (inciso 2.2.12) Cambiar para que diga: “Esto aplica principalmente a los PFTs en el sistema deenvase y cierre en el que fueron registrados, pero también se deben hacer algunas consideraciones para incluir los productos a granel, en el programa de estabilidad on-going.

Esta aclaración sobre un único estudio se incluye dentro del numeral 7.2.


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Por ejemplo, cuando el producto a granel es almacenado por un periodo largo, antes de ser empacado y/o transportado de un sitio de manufactura a un sitio de envase; en este caso, se debe evaluar y estudiar el impacto de esta situación, sobre la estabilidad del producto empacado. Por lo general, este ensayo formaría parte de los estudios de estabilidad en la etapa de desarrollo, pero donde esta necesidad no ha sido prevista, se pueden suministrar los datos requeridos a la autoridad sanitaria mediante la inclusión de estas evaluacionesun estudio único en el programa de estabilidad on-going. También se puede aplicar consideraciones similares a los productos intermedios, que son almacenados y utilizados por periodos prolongados (1).”

EFPIA/FIFARMA



Tabla 9 De acuerdo con la guía de la OMS: Serie de Informes Técnicos de la OMS N.° 953, 2009Anexo 2 - Pruebas de estabilidad de los ingredientes farmacéuticos activosy productor farmacéuticos terminados: “La cantidad de lotes y la frecuencia de las pruebas debe proporcionar datos suficientes para permitir un análisis de tendencias. A menos que se justifique lo contrario, al menos un lote al año del producto fabricado en cada concentración y en cada tipo de empaque primario, si procede, se deberá incluir en el programa de estabilidad (a menos que no se fabrique ninguno en ese año). Se puede aplicar el principio de los diseños de extremos o matrices si se justifica desde el punto de vista científico en el protocolo (15)”

Propuesta Se sugiere seguir la redacción de la guía de laOMS 2009 en relación con el número de lotesque se pondrán en estabilidad on-going yeliminar la Tabla 9.

Se elimina tabla No. 9, acorde con la sugerencia.


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EFPIA/FIFARMA 3.14. Estudios de aseguramiento de la


Para especificar mejor; para mejorar la calidad de las expectativas. Propuesta “Se debe escribir y mantener un resumen de todos los datos generados, incluyendo cualquier conclusión intermedia sobre el programa de estabilidad on-going. Este resumen debe estar sujeto a revisiones periódicas (1).”

El texto citado es igual al citado en el proyecto normativo




Tabla 9

ESTO NO ESTA EN NINGUNA GUIA INTERNACIONAL. SE RECOMIENDA ELIMINAR

Se elimina tabla No. 9, acorde con la sugerencia.




Literales a y b: a) Cambio de proveedores de excipientes siempre que se

mantengan las mismas características de los excipientes iniciales. b) Cambio de escala de producción.

SE RECOMIENDA ALINEAR CON OMS: In certain situations additional batches should be included in the ongoing stability Programme. For example, an ongoing stability study should be conducted after any significant change or significant deviation to the process or container closure system.

SE RECOMIENDA AGREGAR LO ESTABLECIDO POR LA OMS: "The principle of bracketing and matrixing designs may be applied if scientifically justified in the protocol (15).

Se incorpora la recomendación No. 2: “Se puede aplicar el principio de diseño de extremos o matrices, si se justifica desde el punto de vista científico en el protocolo. (1).”




Literales c y d: “c) Cambio de proveedor de los materiales de envase primario y

cierre, manteniendo las mismas características iniciales. d) Reprocesamiento de productos.”

SE RECOMIENDA ALINEAR CON OMS: In certain situations additional batches should be included in the ongoing stability Programme. For example, an ongoing stability study should be conducted after any significant change or significant deviation to the

Los items citados permiten aclarar algunas de las condiciones bajo las cuales se deben incluir lotes adcionales en estabilidad on-going


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process or container closure system.




Se deben investigar los resultados que se salen de las especificaciones o tendencias atípicas significativas. Se debe informar inmediatamente y por escrito a la autoridad sanitaria todo cambio significativo confirmado, los resultados que se salen de especificación o las tendencias atípicas significativas.

que es una tendencia atipicasignificatvia?

Adicionalmente indica que todos los Fuera de especificación deben ser comunicados y discutidos con el INVIMA. No es claro cómo se va a desarrollar esto. ¿Es esto posible?

Se incluye dentro del glosario la definición de resultado atípico: “Cualquier valor que esté dentro de la especificaciones establecidas, pero es "irregular" o “diferente” de los otros valores de un mismo grupo de datos o fuera de las tendencias de los resultados dentro del estudio de estabilidad. Cabe aclarar que el párrafo se refiere a los resultados, los cuales pueden estar fuera de especificación o tener una tendencia diferente a lo que se ha obtenido previamente, lo cual debe estar soportado por un análisis estadístico y por la validación del método analítico.




“Este resumen debe estar sujeto a revisiones periódicas (1)”.

cambiar a: "este resumen debe ser revisado periodicamente en las renovaciones"

No procede el cambio, las revisiones periódicas se pueden realizar dentro de las visitas de IVC, BPM y actividades propias de la Dirección de Medicamentos, incluyendo registros sanitarios, programa DeMuestra la estabilidad, programa DeMuestra la calidad.




“Todo fabricante de productos farmacéuticos debe establecer un programa rutinario deestudios de aseguramiento de la estabilidad, en condiciones de estabilidad natural, comouna manera de establecer la verificación del cumplimiento de las Buenas Prácticas deManufactura de los lotes que están en el mercado”.

ESTO NO ESTA EN NINGUNA GUIA INTERNACIONAL. SE RECOMIENDA LA ELIMINACION. PARA QUE REQUERIR ESTUDIOS NATURALES SI SE ESTAN HACIENDO LOS ONGOING

Esto está de acuerdo con el Informe 32 de la OMS, acogido por la Resolución 3183/1995 y al Informe 37 acogido por la Resolución 1160/2016.


independientes

3.14.Estudios de aseguramiento de la estabilidad (on-goingstability)

Tabla 9. Esto no debería aceptarse toda vez que el excipiente cumple las mismas especificaciones Independientemente del proveedor.

-Se elimina tabla No. 9. -La estabilidad se contempla por el cambio de procesos, rutas de síntesis, materiales de partida, solventes utilizados, envase, etc., por lo que no se determina solo con el cumplimiento de las mismas


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especificaciones, se ajusta el texto para mayor claridad:

“a) Cambio de fabricantes de excipientes siempre que se mantengan las mismas características (hidratación, ruta de obtención, envase, tamaño de partícula, etc.) de los excipientes iniciales”


independientes 3.14.Estudios de aseguramiento de la estabilidad (on-goingstability)

Literal c “c) Cambio de proveedor de los materiales de envase primario y cierre,

manteniendo las mismas características iniciales”. No aplica si cumplen las mismas especificaciones o especificarqué clase de estudio es requerido.

En el caso descrito en el numeral se hace referencia a control por medio de estudios on-going, se ajusta el texto para mayor claridad:

c) Cambio de fabricante de los materiales de envase

primario y cierre, manteniendo las mismas características

iniciales (tipo de material, tamaño etc.).


4. Recomendaciones para el diseño de estudios de estabilidad 5. Análisis de los datos e interpretación de los estudios de estabilidad 6. Ejemplos de enfoques estadísticos para el análisis de datos de estabilidad

1. Estos capítulos proporcionan recomendaciones para los responsables de la realización de estudios de estabilidad de medicamentos de síntesis química, no son requisitos para la presentación de los estudios de estabilidad para fines de obtención de registro sanitario nuevo, renovaciones o modificaciones que afecten la estabilidad.

2. Estos capítulos en su mayoría son traducciones libres de la Guía ICH Q1E.

3. Se sugiere que estos capítulos sean incluidos como apéndices o anexos de la guía original para la presentación de estudios de estabilidad para medicamentos de síntesis química. Esto dejaría claro que estas recomendaciones no hacen parte integral de la norma puesto que son modelos opcionales que pueden ser utilizados al igual que otras metodologías científicamente reconocidas.

Estos capítulos corresponden a lineamientos de la entidad regulatoria, basados en el Anexo 2 del Informe 43 de la OMS y la guía ICH Q1E.


4. recomendaciones para el diseño de estudios de estabilidad 5. Análisis de los datos e

Así mismo, y como fue discutido durante la mencionada revisión, los capítulos 4- recomendaciones para el diseño de estudios de estabilidad, 5- Análisis de los datos e interpretación de los estudios e estabilidad y 6- Ejemplos de enfoques estadísticos para el análisis de

Estos capítulos corresponden a lineamientos de la entidad regulatoria, basados en el Anexo 2 del Informe 43 de la OMS y la guía ICH Q1E.


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interpretación de los estudios e estabilidad 6. Ejemplos de enfoques estadísticos para el análisis de datos de estabilidad

datos de estabilidad, proporcionan recomendaciones para el desarrollo, realización y evaluación de los estudios de estabilidad, pero no son requisitos para los mismos.

Por lo anterior, se sugiere que estos numerales sean incluidos como anexos o apéndices de la guía.


4.1.3. Calidad microbiológica

Párrafo 1

Si se tiene un estudio de eficacia de preservante ¿nos exime de hacer el ensayo de contenido al comienzo y al final del estudio y en todas las estaciones del estudio? No es claro si se requieren ambos.

Tal como aparece en el texto, los dos ensayos (contenido – por lo menos al inicio y final del estudio - y eficacia) deben realizarse.


4.1.4. Productos de descomposición o

degradación ¿Qué son productos de descomposición potencialmente riesgosos?

PRODUCTO DE DESCOMPOSICIÓN POTENCIALMENTE RIESGOSO: es aquel que puede representar un riesgo o un daño para la seguridad y salud de las personas. Por ejemplo, que sean cancerígenos, teratogénicos, nefrotóxicos, neurotóxicos etc.



degradación

las recomendacion encontradas en la ICH Q3B (R2) pueden ser utilizadas de igual manera

La recomendación no es procedente considerando que excede el alcance de la presente guía, pero puede ser empleada como referencia.

EFPIA/FIFARMA


degradación

Para lograr una armonización regulatoria, la sección 4.1.4. titulada “Productos de descomposición o degradación,” podría referirse a la guía de la ICH Q3B(R2). Propuesta Agregar al final del párrafo que, como alternativa, se pueden utilizar las recomendaciones estipuladas en la guía ICHQ3B(R2) sobre “Impurezas en nuevos productos farmacéuticos”.

La recomendación no es procedente considerando que excede el alcance de la presente guía, pero puede ser empleada como referencia.

AFIDRO

4.1.5. Consideraciones sobre los ensayos a efectuar según la forma farmacéutica en estudio

- La dureza se lleva a cabo como una prueba de control durante el proceso y no es indicadora de la estabilidad. - El olor es una prueba que ya no se lleva a cabo por cuestiones de seguridad (riesgo para la seguridad). Este comentario también aplica para los numerales: 4.1.5.3, 4.1.5.4, 4.1.5.5, 4.1.5.3, 4.1.5.8, 4.1.5.9

Se retira en los numerales 4.1.5.3, 4.1.5.4, 4.1.5.5, 4.1.5.8, 4.1.5.9 la prueba de olor. Se incluye texto aclarando que la frecuencia de los ensayos dependerá de la evaluación o análisis del riesgo y las


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comentario





- De acuerdo con la ICH Q6A, el examen microbiológico puede no siempre ser necesario para formas de dosificación orales sólidas. La calidad microbiológica se lleva a cabo únicamente en un intervalo específico (por ej. una vez al año o al final de la vida útil) ya que no cambiará durante el estudio de estabilidad. - Por lo anterior se sugieren los cambios resaltados en el texto Propuesta 4.1.5.1. Tabletas Apariencia, friabilidad, dureza, color, olor, humedad, impurezas, potencia y/o concentración, disolución (o desintegración, si se justifica) y calidad microbiológica inicial y final (si aplica) (1,2,4,10).

características del IFA, Forma farmacéutica y PFT. Se ajusta la redacción del texto aclarando que las pruebas citadas son ejemplos y que deben hacer los ensayos de acuerdo con las características ya mencionadas, junto con la mención del respectivo soporte en caso de omisión de un ensayo específico


4.1.5. Consideraciones sobre los ensayos a efectuar según

la forma farmacéutica en estudio

se debe permitir flexibilidad para no realizar ensayos de calidad de atributos que no cambiaran en la estabilidad, si se justifica cientifica y tecnicamente.

OBSERVACIONES SOBRE LOS ENSAYOS:

4.1.5 Consideraciones sobre los ensayos a efectuar.

4.1.5.1 Tabletas . Consideramos que la dureza y la friabilidad son controles en proceso, no características indicativas de estabilidad. Por lo cual no hacen parte de las especificaciones de producto terminado, ni deberían incluirse en los estudios de estabilidad. el olor tampoco. se recomienda aclarar que el ensayo microbiologico se realiza al inicio y al final si aplica.

4.1.5.2 Cápsulas. ¿Incluye duras y blandas? se recomienda aclarar que el ensayo microbiologico se realiza al inicio y al final si aplica.

4.1.5.2 Cápsulas. ¿A qué se refiere el ensayo de fragilidad?

Según la forma farmacéutica en estudio, se deben evaluar las características de calidad, en las que su alteración puede ser un signo importante de inestabilidad. Se ajusta el texto para aclarar que de acuerdo con las características del IFA, la forma farmacéutica y el PFT, se deben desarrollar los ensayos según requerimientos específicos, aun cuando no estén descritos en los ejemplos citados. Se incluye texto aclarando que la frecuencia de los ensayos dependerá de la evaluación o análisis del riesgo y las características del IFA, Forma farmacéutica y PFT. Se ajusta la redacción del texto aclarando que las pruebas citadas son ejemplos y que deben hacer los ensayos de acuerdo con las características ya mencionadas, junto con la mención del respectivo soporte en caso de omisión de un ensayo específico -Se retira en los numerales 4.1.5.3, 4.1.5.4, 4.1.5.5, 4.1.5.8, 4.1.5.9


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comentario





4.1.5.2 Cápsulas: ¿A qué se refiere con fugas o formación de película?

la prueba de olor. -Se Aclara que para cápsulas aplica para duras y blandas. -Se elimina ensayo de fragilidad para cápsulas. -Los términos “fugas” y “formación de película” aplican para los casos donde dentro de la capsula donde el contenido es líquido, exista algún “escape” y este forme una película.

EFPIA/FIFARMA

4.1.5. Consideraciones sobre los ensayos a efectuar según

la forma farmacéutica en estudio

Las pruebas de atributos de calidad que no sean indicadores de la estabilidad no se deben llevar a cabo durante el estudio de estabilidad. Propuesta Permitir flexibilidad para no analizar los atributos de calidad que no impactarán la estabilidad, si se proporciona justificación científica y técnica.

Según la forma farmacéutica en estudio, se deben evaluar las características de calidad, en las que su alteración puede ser un signo importante de inestabilidad. Se ajusta el texto para aclarar que de acuerdo con las características del IFA, la forma farmacéutica y el PFT, se deben desarrollar los ensayos según requerimientos específicos, aun cuando no estén descritos en los ejemplos citados. Se incluye texto aclarando que la frecuencia de los ensayos dependerá de la evaluación o análisis del riesgo y las características del IFA, Forma farmacéutica y PFT.

EFPIA/FIFARMA

4.1.5.1. Tabletas

La dureza se lleva a cabo como una prueba de control durante el proceso y no es indicadora de la estabilidad. El olor es una prueba que ya no se lleva a cabo por cuestiones de seguridad (riesgo para la seguridad). El comentario sobre la prueba de olor también aplica para 4.1.5.3, 4.1.5.4, 4.1.5.5, 4.1.5.3, 4.1.5.8, 4.1.5.9De acuerdo con la ICH Q6A, el examen microbiológico puede no siempre ser necesario para formas de dosificación orales sólidas. La calidad microbiológica se lleva a cabo únicamente en un intervalo específico (por ej. una vez al año o al final de la vida útil) ya que no cambiará durante el estudio de estabilidad.

Se incluye texto aclarando que la frecuencia de los ensayos dependerá de la evaluación o análisis del riesgo y las características del IFA, Forma farmacéutica y PFT. Se ajusta la redacción del texto aclarando que las pruebas citadas son ejemplos y que deben hacer los ensayos de acuerdo con las características ya mencionadas, junto con la mención del respectivo soporte en caso de omisión de un ensayo específico -Se retira en los numerales 4.1.5.3, 4.1.5.4, 4.1.5.5, 4.1.5.8, 4.1.5.9


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comentario





Propuesta Eliminar las pruebas de “dureza” y “olor”.Agregar “(inicial y final) si aplica” luego de calidad microbiológica.

la prueba de olor.

AFIDRO 4.1.5.2. Cápsulas

- De acuerdo con la guía ICH Q6A, el examen microbiológico puede no siempre ser necesario para formas de dosificación orales sólidas. La calidad microbiológica se lleva a cabo únicamente en un intervalo específico (por ej. una vez al año o al final de la vida útil) ya que no cambiará durante el estudio de estabilidad. - Por lo anterior se sugieren los cambios indicados en la columna izquierda. Propuesta Potencia y/o concentración, impurezas, humedad, color, apariencia, forma, fragilidad, disolución (o desintegración, si se justifica) y calidad microbiológica inicial y final (si aplica). Para las cápsulas blandas de gelatina, el contenido debe examinarse para ver la formación de precipitado, turbidez, fugas, formación de películas y pH, cuando aplique (1,2,4,10). Nota: Si no se llevan a cabo las pruebas mencionadas en la tabla, se deberá proporcionar justificación científica y técnica.

Se incluye texto aclarando que la frecuencia de los ensayos dependerá de la evaluación o análisis del riesgo y las características del IFA, Forma farmacéutica y PFT. Se ajusta la redacción del texto aclarando que las pruebas citadas son ejemplos y que deben hacer los ensayos de acuerdo con las características ya mencionadas, junto con la mención del respectivo soporte en caso de omisión de un ensayo específico.

EFPIA/FIFARMA

4.1.5.2. Cápsulas

De acuerdo con la ICH Q6A, el examen microbiológico puede no siempre ser necesario para formas de dosificación orales sólidas. La calidad microbiológica se lleva a cabo únicamente en un intervalo específico (por ej.una vez al año o al final de la vida útil) ya que no cambiará durante el estudio de estabilidad. “f) Límites microbianos: La prueba de los límites microbianos se considera un atributo de las Buenas prácticas de manufactura, así como de aseguramiento de la calidad. En general, es aconsejable evaluar el medicamento a menos que sus componentes se evalúen antes de la manufactura y el proceso de manufactura sea conocido, a través de estudios de validación, de manera que no implique un riesgo significativo de contaminación microbiana o proliferación. Cabe destacar que, aunque esta directriz no aborda directamente los excipientes, los principios que aquí se tratan pueden aplicar tanto para los excipientes como para los nuevos productos terminados. Omitir las pruebas puede ser un enfoque adecuado en ambos casos cuando esté permitido. (Consulte el Diagrama de decisiones #6 para el análisis

Se incluye texto aclarando que la frecuencia de los ensayos dependerá de la evaluación o análisis del riesgo y las características del IFA, Forma farmacéutica y PFT. Se ajusta la redacción del texto aclarando que las pruebas citadas son ejemplos y que deben hacer los ensayos de acuerdo con las características ya mencionadas, junto con la mención del respectivo soporte en caso de omisión de un ensayo específico.


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comentario





microbiano de los excipientes.) Se deben establecer los criterios de aceptación para el recuento total de microorganismos aerobios, el recuento total de levaduras y mohos, y la ausencia de bacterias objetables específicas (por ej. Staphylococcusaureus, Escherichiacoli, Salmonella, Pseudomonasaeruginosa). Esto debe determinarse mediante procedimientos adecuados, con el uso de procedimientos de farmacopea, y a una frecuencia o en un punto de tiempo de muestreo durante la manufactura que esté justificado por los datos y la experiencia. El tipo de prueba(s) y criterios de aceptación microbianos deben estar basados en la naturaleza del principio activo, el método de manufactura, y el uso previsto del medicamento. Con la justificación científica aceptable, debe ser posible proponer que no se realice ninguna prueba de límite microbiano para las formas de dosificación orales sólidas."

El árbol de decisión #8, de la ICH Q6A proporciona una guía adicional con respecto al uso de la prueba de límites microbianos. Propuesta Agregar “(inicial y final) si aplica” luego de calidad microbiológica. Nota al pie: Si no se llevan a cabo las pruebas mencionadas en la tabla, se deberá proporcionar justificación científica y técnica.


4.1.5.4

4.1.5.4 Suspensiones: Tamaño medio y distribución de las partículas consideramos que como prueba de diseño, pero no por rutina, ni en estabilidad. ¿En qué puede afectar la seguridad o eficacia del producto?

Se ajusta la redacción del texto aclarando que las pruebas citadas son ejemplos y que deben hacer los ensayos de acuerdo con las características ya mencionadas, junto con la mención del respectivo soporte en caso de omisión de un ensayo específico.


4.1.5.5 Polvos y gránulos orales para reconstituir: Un producto que es de consumo inmediato. ¿Se requiere?

Para productos de consumo inmediatamente tras su reconstitución, no es necesario realizar estabilidad de uso, sin embargo, en las etiquetas si se debe informar que el producto debe utilizarse inmediatamente tras su reconstitución.

EFPIA/FIFARMA 4.2.3. Consideraciones sobre

el número de muestras a Esta es una sección muy descriptiva y existen otras alternativas posibles cuando se justifica desde el punto de vista científico.

Se ajusta la redacción del texto contemplando lo solicitado.


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comentario





utilizar Propuesta Se sugiere agregar: “Sin embargo, existen otras alternativas posibles cuando se justifica desde el punto de vista científico.”

Se anexa al texto: “En el caso que se justifique científica, estadística y técnicamente, es posible emplear otras alternativas:”

AFIDRO 4.2.3. Consideraciones sobre el número de muestras a utilizar

- Esta es una sección muy descriptiva y existen otras alternativas posibles cuando se justifica desde el punto de vista científico. - - Se sugiere agregar en el numeral la siguiente aclaración: Sin embargo, existen otras alternativas posibles cuando se justifica desde el punto de vista científico.

Se ajusta la redacción del texto contemplando lo solicitado. Se anexa al texto: “En el caso que se justifique científica, estadística y técnicamente, es posible emplear otras alternativas:”


4.2.3. Consideraciones sobre el número de muestras a

utilizar

Párrafo 1

Índica uniformidad de dosis. Este no es un criterio de estabilidad.

Se aclara que las pruebas citadas son ejemplos y que deben hacer los ensayos de acuerdo con las características ya mencionadas, junto con la mención del respectivo soporte en caso de omisión de un ensayo específico.



utilizar

Párrafo 3

el numero de muestras requeridas no esta usualmente recomendada en otras regulaciones o guías, se debería remover

El objeto de esta redacción es descriptivo respecto a la manera de realización del proceso, haciendo parte de las consideraciones que se deben tener para el estudio de estabilidad, planteadas por el ente regulador.



utilizar

adicionar: sin embargo otras alternativas son posibles cuando haya una justificación científica

Se anexa al texto: “En el caso que se justifique científica, estadística y técnicamente, es posible emplear otras alternativas:”



utilizar

“Aunque se esperan variaciones normales de fabricación y procesos analíticos, es importante que el producto farmacéutico se formule con la intención de proporcionar el 100% de la cantidad etiquetada del IFA en el momento de la liberación del lote. Si los valores de ensayo de los lotes utilizados para soportar la solicitud de registro son superiores al 100% de lo indicado en la etiqueta en el momento de la liberación del lote, se puede sobrestimar la vida útil propuesta en la solicitud. Por otra parte, si el

Tanto los productos sometidos a estabilidad como los productos para liberación deben cumplir con las especificaciones y los límites establecidos para ellos.


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comentario





valor de ensayo de un lote es inferior al 100% de lo indicado en la etiqueta en el momento de la liberación del lote, podría caer por debajo del criterio de aceptación inferior antes del final de la vida útil propuesta.”

productos con un exceso declarado podria dar valores mas altos del 100% enl a liberación


independientes

4.2.3. Consideraciones sobre el número de muestras a utilizarl número de unidades o cantidad por muestra a tomar, para cada uno

Para los productos semisólidos se evidencia en este texto una mezcla de conceptos respecto acómo describen la toma de muestra para la valoración, colocando información incompleta decomo la USP solicita se haga el muestreo para la prueba de uniformidad de contenido. Se considera pertinente que se retire toda la información contenida en este item h) y, se indiqueque la valoración debe hacerse sobre unidades simples envasadas del producto a evaluar y,más bien, dada la importancia de verificar la uniformidad de las cremas y la estabilidad de lasmismas durante todo el estudio de estabilidad, se debería indicar que para los productossemisólidos el ensayo de uniformidad de contenido debe llevarse a cabo en los tiemposprincipales del estudio.

Se ajustó el texto acorde al requerimiento: “a) Productos semisólidos en envase unidosis y multidosis como: cremas, ungüentos, geles, etc., seguir lo indicado a continuación en cualquiera presentación de tubos o tarros, se toman mediante un plan de muestreo al azar predefinido 3 tarros o tubos, de cada uno de los envases se extrae una muestra simple, las cuales se deben valorar individualmente. El tamaño de la muestra corresponde al requerido para realizar los análisis, dependiendo de la concentración de los principios activos. Para el ensayo de uniformidad de contenido proceder como se describe a continuación:…”


5. Análisis de los Datos e interpretación de los

estudios de estabilidad

En la frase: “Los datos de los estudios de estabilidad y, cuando proceda, los datos de soporte, deben evaluarse para determinar los atributos críticos que puedan influir en la calidad y el rendimiento del IFA o PFT”. No entendemos a qué se refiere y específicamente la palabra “rendimiento”.

Se ajusta texto acorde con lo expuesto dentro de ICH: “Los datos de los estudios de estabilidad y, cuando proceda, los datos de soporte, deben evaluarse para determinar los atributos críticos que puedan influir en la calidad y el desempeño del IFA o el PFT.”


5. Análisis de los Datos e interpretación de los

estudios de estabilidad

“a información de estabilidad debe incluir, según proceda, los resultados de las pruebas físicas, químicas, biológicas y microbiológicas, incluidas las relacionadas con atributos particulares de la forma farmacéutica (p.ej. la disolución). Se debe evaluar la adecuación del balance de materia. Se deben considerar los factores que

Se aclara que corresponde a balance de masa, la cual fue incluida en las definiciones así: “•BALANCE DE MASA: El proceso de sumar el valor de la valoración y los niveles de los productos de degradación para ver


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comentario





pueden causar una aparente falta de balance de materia incluyendo, por ejemplo, los mecanismos de degradación y la capacidad indicadora de estabilidad y la variabilidad inherente de los procedimientos analíticos.”

se solicita aclaracion de esta frase

cuán estrechamente se suman al 100% del valor inicial, teniendo en cuenta el margen de error analítico. Idealmente, cuando ocurre la degradación, la perdida en el ensayo de valoración del medicamento debe correlacionarse bien con el aumento medido en los productos de degradación.”


independientes 5. Análisis de los

Datos e interpretación de los estudios de estabilidad

“…La información de estabilidad debe incluir, según proceda, los resultados de las pruebas físicas, químicas, biológicas y microbiológicas, incluidas las relacionadas con atributos particulares de la forma farmacéutica (p.ej. la disolución). Se debe evaluar la adecuación del balance de materia.

Después de revisado este requerimiento, no se sabe a qué hace referencia el mismo, por lo cual se solicita aclaración y ampliación de lo que se requiere puntualmente

Se aclara que corresponde a balance de masa, la cual fue incluida en las definiciones así: “•BALANCE DE MASA: El proceso de sumar el valor de la valoración y los niveles de los productos de degradación para ver cuán estrechamente se suman al 100% del valor inicial, teniendo en cuenta el margen de error analítico. Idealmente, cuando ocurre la degradación, la perdida en el ensayo de valoración del medicamento debe correlacionarse bien con el aumento medido en los productos de degradación.”


7. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ESPECIALES 7.1. Estudios de estabilidad Para apoyar excursiones (salida accidental o eventual) de las condiciones de almacenamiento 7.3. Estudios De Estabilidad De Producto A Granel 7.4. Estudios De Estabilidad De Producto En Proceso O Intermedio

- En general se considera que el capítulo descrito no debe hacer parte de la guía. - Los numerales que se incluyen en la columna 2 hacen parte de las etapas de desarrollo de un PFT, por lo tanto no son del alcance de las guías de estabilidad, ni son un lineamiento para el desarrollo y presentación de estudios de estabilidad durante el proceso de solicitud de RS nuevo, renovación o modificación de un RS.

Se ajusta el numeral y se aclara que un programa de estabilidad no sólo cubre los estudios realizados en el marco del registro sanitario, sino que también incluye estudios que se crean para proporcionar datos de apoyo a otros programas tales como almacenamiento a granel, producto en proceso o intermedio, excursiones, etc.

EFPIA/FIFARMA 7. Estudios de estabilidad especiales

Se sugiere agregar flexibilidad en la forma en que se apoyan las excursiones tales como a través de las pruebas de estabilidad aceleradas

Se incluyen las pruebas aceleradas, ajustando a lo establecido por las guías de ICH y OMS.

Pfizer Consumer 7.1. Estudios de estabilidad Párrafo 1: cuantos lotes requeriría este tipo de estudio? La descripción y requerimientos se mencionan dentro de los


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comentario





Healthcare para apoyar excursiones de las

condiciones de almacenamiento

Párrafo 2: ¿Es necesario este estudio de manera obligatoria o es una recomendación en caso de que haya un evento?

Párrafo 3: se debe especificar los tipos de productos, en este caso se extiende a todos los productos liquidos

apartes correspondientes a Condiciones de almacenamiento para el estudio de estabilidad, donde se describen para los diferentes casos específicos. Se aclara que se ajusta el texto del numeral.


7.2 Estudios de estabilidad para ensayos clínicos

Se propone retirar el numeral teniendo en cuenta que el INVIMA - grupo de investigación clínica - está próximo a ser publicado el lineamiento con los requisitos en relación con los estudios de estabilidad para las moléculas en investigación clínica.

El presente proyecto hace referencia al tema con el fin de establecer posteriormente los lineamientos específicos.

PPD Colombia S.A.S.

7.2 Estudios de ensayos clínicos

Se considera pertinente que se referencie en esta sección la aplicabilidad y aceptación de que el análisis e interpretación de estudios de estabilidad referenciado en la sección 5, y particularmente en los numerales 5.1. Extrapolación y 5.2 Evaluación de datos y estimación de vida útil, puedan ser aplicados para productos en fase de investigación clínica. Lo anterior considerando estándares internacionalmente aceptados y que en algunos casos el producto se encuentra en fase temprana de manufactura y por tanto no se cuenta con resultados de estabilidad en condiciones a largo plazo.

El presente proyecto hace referencia al tema con el fin de establecer posteriormente los lineamientos específicos.

EFPIA/FIFARMA

7.3. Estudios de estabilidad de producto a granel

“Los estudios de estabilidad deben realizarse... Las pruebas críticas deben hacerse cada 3 meses.”

La evaluación cada 3 meses parece excesiva especialmente si se está tratandode sobrepasar el año. Si la decisión de la empresa es quedarse en el año, lafrecuencia de las pruebas será decisión de la empresa. Propuesta Se sugiere cambiar a: “Las pruebas críticasdeben hacerse cada 3-6 meses.”

Se ajusta el texto contemplando lo solicitado: “Se recomienda que las pruebas críticas se realicen cada 3 meses; en el caso de manejar otras frecuencias, estas no deben sobrepasar los 6 meses.”


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comentario






7.3. estudios de estabilidad de producto a granel

Párrafo 1

cada 3 a 6 meses

Se ajusta el texto de la siguiente manera: “Se recomienda que las pruebas críticas se realicen cada 3 meses; en el caso de manejar otras frecuencias, estas no deben sobrepasar los 6 meses.”


7.3. estudios de estabilidad de producto a granel

7.4. estudios de estabilidad de

producto en proceso o intermedio

¿Deben anexarse los estudios de tiempo de espera cuando se hacen los sometimientos al INVIMA?

- Dentro de la planeación establecida para el desarrollo de los presentes lineamientos, se establecerán los requerimientos documentales específicos para la obtención de los registros sanitarios en cualquiera de sus modalidades.


7.5 Estudios de estabilidad para medicamentos huérfanos y vitales no disponibles

- Se propone eliminar. No hace parte de ámbito de aplicación del presente proyecto de resolución y guía

Se aclara que se ajusta el texto y se elimina entre otros lo referente a medicamentos huérfanos.


8. presentación del protocolo e informe del estudio de

estabilidad

Párrafo 1

Alternativamente, un resumen y las conclusiones pueden ser provistas con la información disponible cuando sea requerido.

No procede.


8.1. elementos de un protocolo de estudios de

estabilidad

Literal (n)

Si aplica

No es pertinente la sugerencia considerando que siempre se deben presentar las especificaciones del IFA y PFT.


8.1 Elementos de un protocolo de estudios de estabilidad

- La entrega del protocolo de estabilidad solo aplica para el PFT no para el IFA. - Se propone que se aclare en la guía que la información proporcionada en el capítulo 8 se incluye como lineamiento para la elaboración de un protocolo de estabilidad, sin embargo, también será aceptado que el protocolo de estabilidad sea proporcionado a la

-Los requisitos descritos pueden aplicar también para los estudios de estabilidad que se realicen al IFA, cuando corresponda. - Se aclara que los requisitos aquí establecidos corresponden a la forma clara y uniforme para la presentación de los estudios. -No es pertinente la eliminación de los literales propuestos,


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autoridad siguiendo la estructura del documento maestro del PFT (CTD 3.2.P.8). - Sobre los literales se proponen los cambios que se presentan en la columna 2. - De igual forma se eliminan algunos literales por considerar que no aportan información en el marco de la evaluación de la estabilidad de un PFT - Literal t: Debería ser eliminado ya que hace parte de diseño de estabilidad - Literal v: Se sugiere eliminar porque esta información es relativa a cada punto de análisis. - Se incluye una aclaración en final en relación con el desarrollo de estudios de estabilidad para productos reconstituidos. Propuesta El protocolo para un estudio de estabilidad se debe prolongar hasta el final del periodo de re análisis y vida útil y debe incluir, pero no está limitado a, los siguientes parámetros: a) Nombre del IFA (en Denominación Común Internacional) y del PFT. b) Titular del Registro Sanitario e Importador (según corresponda) Nombre del fabricante del PFT c) producto intermedio y/o PFT, envasador si aplica. d) Objetivo del estudio de estabilidad e) Lugar donde se realiza el estudio de estabilidad f) Laboratorio de análisis quien realiza el estudio de estabilidad g) Tipo de estudio de estabilidad h) Condiciones de almacenamiento del estudio de estabilidad i) Número y tamaño del lotes del IFA o PFT a evaluar, incluyendo fecha de fabricación j) Descripción de la forma farmacéutica presentación comercial evaluada k) Duración de los estudios de estabilidad l) Frecuencia y tiempos de muestreo m) Formula cual cuantitativa del PFT o producto a granel (según corresponda) n) Especificaciones del IFA o PFT (fisicoquímicas y microbiológicas) cuando aplique.

considerando que se requiere que la documentación que se presente sea uniforme y completa para facilitar su proceso de revisión. -Se ajusta el siguiente texto: “ j) Descripción de la forma farmacéutica y de la presentación comercial evaluada.


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o) Descripción del sistema de envase (s) y cierre p) Descripción del material de empaque secundario cuando este haga parte de la garantía de estabilidad del PFT q) Ensayos a realizar por cada uno de los tiempos r) Especificaciones y referencia de la metodología a desarrollar para producto reconstituido. s) Numero de muestras sometidas al estudio de estabilidad Descripción del número de unidades a utilizar por cada muestra y ensayo en cada tiempo de muestreo y el número total de unidades ingresadas al estudio. t) Cuando aplique, descripción de la orientación de las muestras (de pie, invertido, etc.) para cada lote evaluado. u) Número, código y/o nombre del método analítico indicador de estabilidad validado o verificado (según corresponda) v) Información de los estándares utilizados. w) Diseño experimental propuesto Para el caso de los productos reconstituidos se deberá realizar el estudio de estabilidad con el vehículo a reconstituir incluyendo las especificaciones y la

referencia de la metodología de análisis.

EFPIA/FIFARMA

8.1. Elementos de un protocolo de estudios de

estabilidad

8.2. Elementos del informe del estudio de estabilidad

La información y los datos requeridos para el protocolo y el informe del estudio de estabilidad son excesivos (por ej. los datos individuales, cálculos, gráficas) y no corresponden con los estándares internacionales que requieren un resumen y conclusiones. Algunos elementos solicitados se incluyeron en el expediente tales como fórmula, especificaciones, métodos analíticos, etc., y su inclusión como parte de estos documentos requiere una gran cantidad de recursos y no es relevante; no proporciona valor agregado al análisis del estudio de estabilidad ni calidad o seguridad al producto. Las directrices de la ICH o de la OMS no requieren esta información. Proponemos la exclusión a fin de lograr convergencia normativa. Para complementar, la información requerida estará disponible para inspección en cualquier momento con el titular de la autorización de comercialización.

Los datos solicitados son los mínimos que deben contener el protocolo y el informe para una adecuada evaluación.


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Propuesta Cambiar para que diga: “Se recomienda que el protocolo e informe del estudio

de estabilidad incluyan la siguiente información y datos para facilitar las decisiones relacionadas con la aceptación del estudio de estabilidad y la vida útil propuesta. Como alternativa, se pueden proporcionar un resumen y conclusiones con los datos disponibles, bajo petición.”

EFPIA/FIFARMA

8.1. Elementos de un protocolo de estudios de

estabilidad

Literal n Es posible que no siempre sea necesaria la evaluación microbiológica. De acuerdo con la ICH Q6A, el examen microbiológico puede no siempre ser necesario para formas de dosificación orales sólidas, como se indica acontinuación: “f) Límites microbianos: La prueba de los límites microbianos se considera un atributo de las Buenas prácticas de manufactura, así como de aseguramiento de la calidad. En general, es aconsejable evaluar el medicamento a menos que sus componentes se evalúen antes de lamanufactura y el proceso de manufactura sea conocido, a través de estudios de validación, de manera que no implique un riesgo significativo de contaminación microbiana o proliferación. Cabe destacar que, aunque estadirectriz no aborda directamente los excipientes, los principios que aquí se tratan pueden aplicar tanto para los excipientes como para los nuevos productos terminados. Omitir las pruebas puede ser un enfoque adecuado en ambos casos cuando esté permitido. (Consulte el Diagrama de decisiones #6 para el análisis microbiano de los excipientes.) Se deben establecer los criterios de aceptación para el recuento total de microorganismos aerobios,el recuento total de levaduras y mohos, y la ausencia de bacterias objetables específicas (por ej. Staphylococcusaureus, Escherichiacoli, Salmonella, Pseudomonasaeruginosa). Esto debe determinarse mediante procedimientos adecuados, con el uso de procedimientos de farmacopea, y a una frecuencia o en un punto de tiempo de muestreo durante la manufactura que esté justificado por los datos y la experiencia. El tipo de prueba(s) y criterios de aceptación microbianos deben estar basados en la naturaleza del principio activo, el método de manufactura, y el uso previsto del medicamento. Con la justificación científica aceptable, debe ser posible proponer que no se realice ninguna prueba de límite microbiano para las

Es requisito presentar los estudios microbiológicos como soporte de la calidad del producto durante la vida útil.


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formas de dosificación oralessólidas."

El árbol de decisión #8, de la ICH Q6A proporciona una guía adicional con respecto al uso de la prueba de límites microbianos. Propuesta Sugerencia de cambio a “n) Especificaciones del IFA o PFT (fisicoquímicas y microbiológicas, si corresponde)” Nota al pie: Si no se llevan a cabo las pruebas mencionadas en la tabla, se deberá proporcionar justificación científica y técnica.


8.2 Elementos del informe del estudio de estabilidad

- Se sugieren las adiciones o eliminaciones de textos que se presentan en la columna 2. - Literal J: hace parte de la etapa de desarrollo y el análisis de riesgo realizado por el fabricante no del informe de estabilidad. - Literal l: eliminar, esto se justifica con el cumplimiento de BPM, no debe hacer parte del informe de estabilidad - Literal o: ya se incluye en la literal g - Párrafo final: ya está incluido en las frases siguientes al texto tachado. Propuesta El informe para un estudio de estabilidad debe incluir, lo descrito para el protocolo y, adicionar los siguientes parámetros aclarar los siguientes aspectos: a) Tipo de muestra empleado (simple o compuesta), en caso de muestra compuesta, indicar el número de unidades que la conforman y el procedimiento de manipulación .Número de unidades de dosificación seleccionadas y aclarando si los ensayos fueron realizados sobre unidades individuales o sobre compuestos de unidades individuales (muestra compuesta). b) Se debe detallar lo referente a la orientación de las muestras (de pie, invertido, etc.) para cada lote evaluado, cuando aplique c) Metodología estadística aplicada al muestreo, tratamiento y análisis de los datos y resultados. d) Fechas de muestreo y análisis (con las variabilidades aceptables, debidamente

- Se aclara que los requisitos aquí establecidos corresponden a la forma clara y uniforme para la presentación de los estudios. -No es pertinente la eliminación de los literales propuestos, considerando que se requiere que la documentación que se presente sea uniforme y completa para facilitar su proceso de revisión. -Se ajusta el siguiente texto: “ Fechas de muestreo y análisis”


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demostradas, si es del caso). Los datos obtenidos deben ser presentados en forma tabulada individual. También deben ser tabulados los promedios resultantes de los datos, con los límites de confianza del 95%, debidamente identificados. e) Anexar la documentación sobre los métodos estadísticos apropiados análisis de los datos y resultados intermedios. f) Anexar la evaluación de los datos, incluyendo los una muestra de los cálculos, análisis estadísticos y gráficas. g) Resultados de las Especificaciones de los lotes de PFT utilizados para los estudios de estabilidad. para la liberación del IFA o PFT de acuerdo con los resultados obtenidos en el estudio de estabilidad. h) Señalar la vida útil propuesta y su justificación correspondiente. i) Análisis de tendencia de los datos. j) Análisis técnico detallado de resultados con cambios significativos, acciones preventivas, correctivas y conclusiones al respecto. k) Análisis técnico detallado de resultados fuera de especificaciones, acciones preventivas, correctivas y conclusiones al respecto. l) En caso de ser necesario, explicar el impacto que puede tener una alteración de las condiciones de almacenamiento de las muestras por más de 24 horas, sobre los resultados del estudio. Análisis y evaluación de los efectos de las excursiones que excedan las tolerancias definidas por más de 24 horas. Acciones preventivas, correctivas y conclusiones al respecto m) Definición de las condiciones de almacenamiento para el IFA PFT o PFT reconstituido según corresponda. n) Conclusiones finales del estudio de estabilidad. o) Datos completos, tabulados y muestra de los soportes de los análisis realizados según corresponda. p) Observaciones y recomendaciones finales. Los registros e informes de los estudios de estabilidad deben revisarse en periodos de tiempo definidos y estar disponibles para inspecciones en cualquier momento. Los registros de laboratorio incluyen un registro completo de datos y descripción de muestras tales como almacenamiento, ubicación, cantidad, lote, fecha de recepción, etc. Los datos de estabilidad deben ser trazables y tener los soportes que los sustenten en caso de inspecciones por la entidad regulatoria.


8.2. elementos del informe del estudio de estabilidad

Literal d).

Mejorar la redacción, pues no queda claro. el parrafo de explicacion

Se ajusta el texto de la siguiente manera:

“- Fechas de muestreo y análisis.”


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no hace referencia a las fechas de muestreo y análisis - Los datos obtenidos (p.ej. en valoración o potencia, disolución, impurezas, etc) deben ser presentados en forma tabulada individual. También deben ser tabulados los promedios resultantes de los datos, con los límites de confianza del 95%, debidamente identificados.”


independientes


Literal d) Hasta el momento, solamente se presentaban los datos individuales para el principio activo. Según el parámetro d) ¿Se debe entender entonces que se necesitará presentar los datos individuales para todas las pruebas?. En el texto no se aclara sobre la obligación de demostrar los datos primarios (análisis por triplicado de contenido para cada muestra). ¿Esta solicitud será mantenida?.

Se ajusta el texto de la siguiente manera:

“- Fechas de muestreo y análisis.” - Los datos obtenidos (p.ej. en valoración o potencia, disolución, impurezas, etc) deben ser presentados en forma tabulada individual. También deben ser tabulados los promedios resultantes de los datos, con los límites de confianza del 95%, debidamente identificados.”


independientes


Literal f ¿Este requerimiento corresponde a los datos brutos?. Hasta el momento esta información no era obligatoria, ¿Es un requisito nuevo?.

Los literales propuestos se mantienen, considerando que se requiere que la documentación que se presente sea uniforme y completa para facilitar su proceso de revisión.


9. GLOSARIO incluir definición de medicamentos huérfanos No se incluye la definición dado que el término “medicamento huérfano”, se retira del presente proyecto.


9. GLOSARIO

Método Analítico Indicador De Estabilidad:

eliminar "y otros componentes de interés" y agregar propiedades microbiológicas

Se acepta cambio, el texto queda de la siguiente manera:

“MÉTODO ANALÍTICO INDICADOR DE ESTABILIDAD: Procedimiento analítico validado que puede detectar los cambios a través del tiempo en las propiedades químicas, físicas o microbiológicas de un IFA o un PFT que son específicas, así como el contenido del IFA y productos de


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degradación, que pueden medirse con precisión sin interferencias.”

EFPIA/FIFARMA 9. Glosario

Los medicamentos húerfanos se mencionan varias veces a lo largo del documento, pero no se proporciona una definición. Incluir la definición de medicamento huérfano

No se incluye la definición dado que el término “medicamento huérfano”, se retira del presente proyecto.

EFPIA/FIFARMA

9. Glosario

Para evitar que se apliquen diversos criterios de evaluación entre los revisores. Propuesta MÉTODO ANALÍTICO INDICADOR DE ESTABILIDAD: Procedimiento analítico validado que puede detectar los cambios a través del tiempo en las propiedades químicas, físicas o microbiológicas de un IFA o un PFT que son específicas, así como el contenido del IFA, productos de degradación y otros componentes de interés, propiedades microbiológicas que pueden medirse con precisión sin interferencias.

La definición de método analítico se encuentra dentro del texto del anexo técnico.

EFPIA/FIFARMA

12. Bibliografía

Ref 2 Se considera que la Ref. 2 es la Resolución 25/2014 del Ministerio de Colombia pero no es claro. Propuesta Aclare a qué documento se hace referencia.

Se aclara citando el número de la Resolución.

EFPIA/FIFARMA

12. Bibliografía

Ref 8 El manual al que se hace referencia en el número 8 Huynh-Ba, K.Handbookof StabilityTesting in PharmaceuticalDevelopmentRegulations,Methodologies, and BestPractices. Springer 2009, está un tanto desactualizado. Se requiere aclaración con respecto a los tipos de

La referencia bibliográfica se considera como complemento para dar claridad en algunos apartes del anexo Técnico


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productosfarmacéuticos a los que está destinado este manual. Debe haber flexibilidaden la forma en que se apoyan las excursiones tales como únicamente a travésde las pruebas de estabilidad aceleradas. Propuesta Se requiere aclaración con respecto a los tipos de productos farmacéuticos a los que está destinado este manual.

ANEXO 3 Formato diligenciado por tratarse de proyecto de ... · PDF fileProceso de consulta...

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