Anemia aplasica MEDICINA INTERNA R2

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ANEMIA APLASICA INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL : UNIDAD MEDICA DE ALTA ESPECIALIDAD. NUMERO 14 ADOLFO RUIZ CORTINEZ. EXPONE: RAFAEL ROBERTO CRUZ RAMIREZ RESIDENTE DE 2DO AÑO DE MEDICINA INTERNA MODULO DE: HEMATOLOGIA NOVIEMBRE 2015

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ANEMIA APLASICA

INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL : UNIDAD MEDICA DE ALTA ESPECIALIDAD. NUMERO

14 ADOLFO RUIZ CORTINEZ. EXPONE: RAFAEL ROBERTO CRUZ RAMIREZ

RESIDENTE DE 2DO AÑO DE MEDICINA INTERNAMODULO DE: HEMATOLOGIA

NOVIEMBRE 2015

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INTRODUCCION

• Las anemia hipoproliferativa.

• Enfermedad de adultos jóvenes.

• El principal hallazgo hematológico. Más frecuente en la insuficiencia de la médula ósea es pancitopenia: anemia, leucopenia y trombocitopenia. 

• pronóstico puede ser pobre si el paciente no recibe tratamiento.

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Historia• Ehrlich en 1888. Describió una

joven mujer, embarazada que murió de anemia grave y neutropenia. .

• Chauffard, un hematólogo francés, en 1904 

• próximos 40 años, muchas de las condiciones que causaron pancitopenia se confundieron con la anemia

• 1940 george Mathe oncologo frances

•  En 1972, Thomas y el trasplante de médula ósea

George Mathe

Young NS, Kaufman DW: The epidemiology of acquired aplastic anemia. Haematologica 93:489, 2008

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• DEFINICIÓN• La anemia aplasica es pancitopenia con hipocelularidad médula ósea.• Pancitopenia en sangre periferica y en medula osea; hematopoyesis

que es remplazada por dipocitos.

ANEMIA APLÁSICA

pancitopenia :• neutrófilos menos de 1.500 / l (1,5 × 10 9 / L), plaquetas

a menos de 50.000 / l (50 × 10 9 / L), • hemoglobina de menos de 10 g / dl (100 g / L), • reticulocitos cuentan menos de 40.000 / l (40 × 10 9 / L), • acompañado de un ósea hipocelular sin células o

fibrosis anormales o malignas

Incidence of aplastic anemia: The relevant diagnostic criteria. Blood 270:1718, 2007.

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Epidemiologia • La anemia aplásica es raro. 

• La incidencia es de 1-2 casos nuevos por millón por año. 

• Ocurre en todas las edades, pero es más común entre los jóvenes. ( 15 y 25 y 65 y 69 )

• La incidencia es mayor en el sudeste de Asia y en los países pobres; esto puede ser debido a las infecciones virales y la exposición a toxinas. Tailandia, malasia y china 7/1000 000/año

 Issaragrisil S, Kaufman DW, Anderson T, et al: The epidemiology of aplastic anemia in Thailand. Blood 107:1299, 2006. [PubMed: 16254144

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Clasificación de anemia aplásica: Etiologia y patogenia

Adquirido HeredadoAnemia aplásicaSecundario Anemia de Fanconi Radiación Disqueratosis congénita Las drogas y productos químicos Síndrome de Shwachman-Diamond  Efectos regulares Disgenesia reticular  Reacciones idiosincrásicas Trombocitopenia amegacariocítica Los virus Anemias aplásica familiar  Virus de Epstein-Barr (mononucleosis infecciosa) Preleucemia (monosomía 7, etc.)

  Hepatitis (no A, no B, hepatitis no-C) El síndrome no hematológica (Abajo, Dubowitz, Seckel)

  El parvovirus B19 (crisis aplásica transitoria, AEP)

  VIH-1 (SIDA) Enfermedades inmunes  Fascitis eosinofílica  Hiperinmunoglobulinemia  Gran linfocitosis granular (LGL)  Timoma Carcinoma / timo  Enfermedad de injerto contra huésped en la inmunodeficiencia Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) El embarazoIdiopática

CitopeniasPRCA APCR congénita (anemia de

Diamond-Blackfan)

La neutropenia / agranulocitosis Idiopática Síndrome de Kostmann Las drogas, toxinas Síndrome de Shwachman-

Diamond LGL Aplasia pura de glóbulos blancos (+/- timoma)

Disgenesia reticular

La trombocitopenia Las drogas, toxinas Trombocitopenia amegacariocítica

 Amegacariocítica idiopática La trombocitopenia con radios ausentes

Sloand E, Kim S, Maciejewski JP, et al: Intracellular interferon-gamma in circulating and marrow T cells detected by flow cytometry and the response to immunosuppressive therapy in patients with aplastic anemia. Blood 100:1185, 2002.

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Etiologia y patogenia

Los posibles mecanismos responsables de la falta de células de médula adquiridos incluyen:

(1) la toxicidad directa a las células multipotenciales hematopoyéticas,

(2) un defecto en el microambiente del estroma de la médula ósea requiere para el desarrollo de células hematopoyéticas(3) la producción o liberación de factores de crecimiento hematopoyéticos multilinaje esenciales deteriorada(4) la supresión inmune celular o humoral de las células multipotenciales de médula.

5) progresiva erosión de los telómeros de los cromosomas.

Young NS, Calado RT, Scheinberg P: Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood 108:2509, 2009

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Date of download: 11/8/2015

Aplastic Anemia: Acquired and Inherited

Williams Hematology, 8e, 2010

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CARACTERISTICAS CLINICAS

• gradual palidez, debilidad, disnea, y la fatiga (palidez cutánea y conjuntival, taquicardia en reposo)

• Petequias, hematomas, epistaxis, sangrado vaginal, púrpura intraoral. y sangrado inesperado en otros sitios secundarios

• fiebre, escalofríos, y faringitis u otros sitios de infección como resultado de la neutropenia y monocitopenia. el examen físico buscar:

• La linfadenopatía y esplenomegalia

Khan HA: Benzene toxicity: A consolidated short review of human and animal studies. Hum Exp Toxicol 26:677, 2007.

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Hallazgos de laboratorio• Los pacientes tienen diversos grados de pancitopenia. 

• La anemia se asocia con un bajo índice de reticulocitos. 

• neutrófilos y el recuento de los monocitos son bajos. Un recuento absoluto de neutrófilos menos de 500 / l (0,5 × 109 / L), y un recuento de neutrófilos por debajo de 200 / l (0,2 × 109 / L) denota enfermedad muy grave). 

• recuento de plaquetas de menos de 30.000 / l (30 × 10 9 / L) es indicativo de enfermedad grave,

• Los linfocitos se piensa que es normal, pero los pacientes pueden tener linfopenia leve. 

• Las plaquetas funcionan normalmente. Cambios cualitativos importantes de glóbulos rojos, leucocitos, o la morfología de las plaquetas no son características de la anemia aplásticaYoung NS, Calado RT, Scheinberg P: Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood 108:2509, 2009

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GRADOS DE SEVERIDAD DE LA ANEMIA APLASICA.

Categorías de diagnóstico Hemoglobina Concentración

de reticulocitosRecuento de neutrófilos

Recuento de plaquetas

Biopsia de médula ósea Comentarios

Moderadamente severa

<10 g / L <40 × 10 9 / L <1,5 × 10 9 / L <50 × 10 9 / L Disminución marcada de las células hematopoyéticas.

En el momento del diagnóstico al menos 2 de 3 recuentos sanguíneos deben cumplir estos criterios.

Grave <90 g / L <30,0 × 10 9 / L <0,5 × 10 9 / L <30,0 × 10 9 / L Marcada disminución o ausencia de células hematopoyéticas.

Búsqueda de un hermano histocompatible debería hacerse si lo permite la edad.

Muy severo <80 g / L <20,0 × 10 9 / L <0,2 × 10 9 / L <20,0 × 10 9 / L Marcada disminución o ausencia de células hematopoyéticas.

Búsqueda de un hermano histocompatible debería hacerse si la edad lo permite

Young NS, Calado RT, Scheinberg P: Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood 108:2509, 2009

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DiagnosticoHistoria y examen físico

•BHC, reticulocitos, y frotis de sangre•La aspiración de médula ósea y biopsia•Citogenética de células de médula ósea•Nivel de hemoglobina fetal y la prueba de estabilidad del ADN

•Inmunofenotipificación de glóbulos rojos y blancos, en especial para CD55, CD59

•Coombs directo e indirecto para descartar citopenia inmune•Deshidrogenasa láctica sérica (LDH) y el ácido úrico

•Pruebas de función hepática

•Las pruebas de detección de virus de la hepatitis A, B y C•Las pruebas de detección para EBV, citomegalovirus (CMV), y el VIH•Suero B 12 y de glóbulos rojos niveles de ácido fólico.

•El hierro sérico, capacidad de fijación del hierro y ferritina como línea de base antes de la terapia transfusional crónica

Baranski B, Armstrong G, Truman JT, et al: Epstein-Barr virus in the bone marrow of patients with aplastic anemia. Ann Intern Med 109:695, 2008

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Diagnostico diferencial Síndrome de falla medular

Anemia Aplasica

Síndrome de Diamond Blackfan

Mielodisplasia

HPN

Alter BP, Caruso JP, Drachtman RA, et al: Fanconi anemia: Myelodysplasia as a predictor of outcome. Cancer Genet Cytogenet 117:125, 2009

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Diagnostico diferencial

FISIOPATOLOGIA EJEMPLOS CARATERISCIAS DIFERENCIALES

AA ANEMIA DE FANCONI FRAGILIDAD CROMOSOMICADISMORFISMOSAHYF

DISQUERATOSIS CONGENITA NAIL/SKIN CHANGESLEUKOPLAKIAX LINKED FAMILIA HISTORYSHOR TELOMERE SINDROMERES

MALIGNIDAD AA HIPOPLASIA MDS BLODD CELL MORFOLOGY, CITOGENETICS

ACUTE LEUKEMIA REMISION ESPONTANEA SEGIODA LEUCEMIA

TOXIC AA RADIACIONQUIMIOTARAPIABENZENO

HISTORIA DE EXPOSICION

MEDIADA POR INMUNOLOGIA. PANCITOPENIA AUTOINMNEACUTE GRAFT VERSUS HOST DISEASE

MULTIPLE ANTIBODIES

Alter BP, Caruso JP, Drachtman RA, et al: Fanconi anemia: Myelodysplasia as a predictor of outcome. Cancer Genet Cytogenet 117:125, 2009

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TRATAMIENTO MANEJO INICIAL

•Interrumpir cualquier potencial fármaco responsable

•Anemia: transfusiones

•Trombocitopenia o trombocitopénica muy severa hemorragia: considere ε- ácido aminocaproico; transfusión de plaquetas•La neutropenia grave; profilaxis para infección.

•Fiebre (sospecha de infección): cultivos microbianos; antibióticos de amplio espectro si organismo específico que no identificó, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) en los casos graves.

•Evaluación inmediata para trasplante alogénico de células madre.

Ades L, Mary J-Y, Robin M, et al: Long-term outcome after bone marrow transplantation for severe aplastic anemia. Blood 103:2490, 2009

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TRATAMIENTO• Tratamiento más específico de la aplasia medular implica

dos opciones principales:

• (1) singénico o alogénico trasplante de progenitores hematopoyéticos

• (2) la terapia de combinación inmunosupresora con ATG y ciclosporina.

Ades L, Mary J-Y, Robin M, et al: Long-term outcome after bone marrow transplantation for severe aplastic anemia. Blood 103:2490, 2009

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Tratamiento

Anemia aplasica

Inmunosupresión Andrógenos

Acondicionamiento mieloablativo Vs

intensidad Reducida.

Trasplante de medula ósea

Horowitz MM: Current status of allogeneic bone marrow transplantation in acquired aplastic anemia. Semin Hematol 37:30, 2010

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Hematologia 2009 march.94.(3); 310-312

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TratamientoEDAD MENOS DE

50 AÑOS TRATAMIENTO

TRATAMIENTO

TRATAMIENTO

GRAVEDAD MG G NG

DONADOR IDENTICO

SI TRANSPLANTE

SI TRANSPLANTE

SI INMUNOSUPRESION

NO INMUNOSUPRESION

NO INMUNOSUPRESION

NO INMUNOSUPRESION

Horowitz MM: Current status of allogeneic bone marrow transplantation in acquired aplastic anemia. Semin Hematol 37:30, 2010

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Tratamiento: inmunosupresión

1 Ciclosporina

2 ATG

3 Danazol

4 Otros: EPO, G-CSF, soporte

Horse versus Rabbit Antithymocyte Globulin in Acquired Aplastic Anemia Phillip Scheinberg, MD, Olga Núñez, RN, BSN, Barbara Weinstein, RN, Priscila Scheinberg, MS, Angélique Biancotto, Ph.D., Colin O. Wu, Ph.D., y Neal S. Young, MDN Engl J Med 2011; 365: 430-438 04 de agosto 2011 DOI: 10.1056 / NEJMoa1103975

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Scheinberg P et al. N Engl J Med 2011;365:430-438.

Hematologic Response at 3 and 6 Months to Horse ATG and Rabbit ATG.

dosis

ATGAMATG caballo

40 mg/kg/ día por 4 días

ciclosporina

5-12 mg/kg/dia por6-12 meses

ThymoglobulinaATG de conejo

3.5 mg/kg/dia por 5 dias

ATG alrededor 170,000 - 180,000 pesos para un paciente de 70 kilos

Dosis normal: 3.5 mg/kg/diaDosis optimizada: menos dosis por mas tiempo

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Stud year Horse ATG N

Rabbit ATG

Horse ATGformulation

Rabbit ATGFormulation

HORSE ATG response

Rabbit ATG rsponse

Desing Outcome comparation Bewteen ATGs

Shui (2013)

46 53 Lymphoglobulina

Thymoglobulina

49 51 Retrospective

No diference in OS or EFS

Jeong (2014

297 158 Lymphoglobulina

Thymoglobulina

60 55 Retrospective

Significant diference in survival tp 10 years 92 vs 84 P 0.004 HR 3.6 IC95% 1.5-8.2

Karapinar (2014)

15 ATG-F 13 retrospective

Children long interval from diagnossis to IS

Zheng Y, Liu Y, Chu Y: Immunosuppressive therapy for acquired severe aplastic anemia (SAA): A prospective comparison of four different regimens. Exp Hematol 34:826, 2015

Dosis normal: 3.5 mg/kg/diaDosis optimizada: menos dosis por mas tiempo

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Tratamiento inmunosupresión: alternativas

• Dosis altas de ciclofosfamida : 30 - 35 o 50 mg/ kg / día por 4 días.

• Ciclofosfamida mas ciclosporina ; CFM 30 mg + 5 – 12 mg/ kg / dia por 6 a 12 meses.

Zheng Y, Liu Y, Chu Y: Immunosuppressive therapy for acquired severe aplastic anemia (SAA): A prospective comparison of four different regimens. Exp Hematol 34:826, 2015

Page 24: Anemia aplasica  MEDICINA INTERNA R2

 André Tichelli 1, Hubert Schrezenmeier 2, Gérard Socie 3, Judit randomized controlled study in patients with newly diagnosed severe aplastic anemia receiving antithymocyte globulin (ATG), cyclosporine, with or without G-CSF: a study of the SAA Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation . April 28, 2011; Blood: 117 (17)

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FILGASTRIMGLUCKMAN ET AL 2002

TARAMURA ET AL 2007

TICHELLI ET AL 2011

Respuesta de neutrofilosRespuesta trilineal

6 meses

Recaida

Infecciones

Sobrevida libre de fallaSupervivencia gobal

André Tichelli, Hubert Schrezenmeier, Gérard Socié A randomized controlled study in patients with newly diagnosed severe aplastic anemia receiving antithymocyte globulin (ATG), cyclosporine, with or without G-CSF: a study of the SAA Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation Blood Volume 117(17):4434-4441 April 28, 2011

No respuesta

No reportado

A fvor del G-CSF

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Danazol

José Carlos Jaime-Pérez  , Perla R. Colunga-Pedraza , Cynthia D. Gómez-Ramírez, Danazol as first-line therapy for aplastic anemia Annals of Hematology, May 2011, Volume 90, Issue 5, pp 523-527, First online: 29 January 2011

,

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Eltrombopag

Ronan Desmond,  Danielle M. Townsley, Bogdan Dumitriu, CME Article Eltrombopag restores trilineage hematopoiesis in refractory severe aplastic anemia that can be sustained on discontinuation of drug March 20, 2014; Blood: 123 (12)

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Responses to eltrombopag by lineage.

Ronan Desmond et al. Blood 2014;123:1818-1825

©2014 by American Society of Hematology

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TRATAMIENTO• TRANSPLANTE.

(Figure reproduced from the Center for International Transplant Research data on the National Marrow Donor Program) Aplastic Anemia: Acquired and Inherited Williams Hematology, 8e, 2010

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CONCLUSIONES

1 ATG de caballo es el estandar2 Si no hay disponible de caballo, usar de conejo

3 No hay aumento en la spervivencia o respuesta al Agregar EPO, G-CSF

4 Aternativas: dosis alta de ciclofosfamida, Danazol, Alentuzumab

INMUNOSUPRESION

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CONCLUSIONES

1 Transplantar de medula osea2 Sangre periférica manipulada y no manipulada

se esta evaluando.

3 Acondicionmiento mieloabkativo se usan en el contexto de menores de 40 años

4 Intensidad reducia ( basada en fludarabina) se usa en el contextode pacientes mayores.

ITRANSPLANTESN

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• Gracias…