Andrógenos

El testículo al igual que el ovario, tiene funciones gametogénicas y endocrinas, el inicio de la función gametogénica del testículo es controlada en mayor parte por la secreción de FSH por la hipófisis.

En los seres humanos el andrógeno más importante que secretan los testículos es la testosterona, la vía de síntesis de testosterona. En el hombre se produce casi 8 mg de testosterona al día, el 95% se sintetiza en las células de Leyding y solo un 5% en las suprarrenales. Los testículos también secretan pequeñas cantidades de otros andrógenos potentes, la hidrotestosterona así como la androstendiona y dehidrotestosterona que son andrógenos débiles. La pregnenona y progesterona así como sus derivados 17-hidroxilados también se secretan en pequeñas cantidades.

Las concentraciones plasmáticas de testosterona en hombres son casi de o.6 μg/100ml después de la pubertad y parecen declinar después de los 50 años

Casi el 65% de la testosterona circulante está unida a la globulina trasportadora de hormonas sexuales. La SHBG aumenta en el plasma por efecto de los estrógenos, de las hormonas tiroideas y en los pacientes con cirrosis hepática disminuye por acción de los andrógenos casi toda la testosterona se une a albumina solo un 2% se mantiene libre y disponible para entrar a las células y unirse a los receptores intracelulares.

La testosterona contiene 19 C con dos grupos metilo en posiciones 18 y 19, y doble enlace En muchos tejidos la testosterona se convierte en dihidrotestosterona (estanolona), por reducción en posición 5α, comportándose como metabolito activo

Receptor de los andrógenos El receptor de los andrógenos tiene la misma estructura básica de los receptores esteroides pero su concentración celular es más baja que la de otros receptores esteroides, incluso en los tejidos andrógeno-dependientes. Su gen se localiza en el cromosoma X y su mecanismo de acción es similar al de todos los receptores esteroideos. El receptor responde a la testosterona, pero tiene más afinidad por la dihidrotestosterona (DHT), un derivado de la testosterona que se produce en diversas células mediante el efecto de la 5a-reductasa.

El receptor no sólo tiene más afinidad por la DHT sino que además el complejo DHT-receptor es más estable que el complejo testosterona-receptor. Hay dos enzimas 5α-reductasa, con el 50 % de homología en su secuencia de aminoácidos. El gen de la enzima de tipo 1 se encuentra en el cromosoma 5 y la enzima se expresa preferentemente en la piel del área no genital hígado y cerebro, mientras que el gen de la enzima de tipo 2 se encuentra en el cromosoma 2 y la enzima se expresa en los tejidos genitales del varón.

Metabolismo En muchos tejidos efectores la testosteronas e convierte en dihidrotestosterona por acción dela reductasa α. En esos tejidos la dihidrotestosterona es el principal andrógeno activo. También ocurre la conversión de la testosterona por la aromatasa P450 en algunos tejidos como el adiposo, el hígado y el hipotálamo donde es de importancia para regular la función gonadal

La principal vía para la degradación de la testosterona en los seres humanos ocurre en el hígado, con la reducción del doble enlace y la cetona en el anillo A, como se observa en los esteroides con una configuración Δ₄ a acetona en el anillo A esto lleva ala producción de sustancias inactivas, como la androsterona y la eticolanolona, que después se conjuga y se excretan en la orina la androstediona, la dehidroepiandrosterona (DHEA) y su sulfato (DHEAS) también se producen en cantidades significativas sobre todo en la medula suprarrenal ms que en los testículos la DHEA y la DHEAS tienen efectos en el hombre mejorando la sensación de bienestar ayuda en al ateroesclerosis, los andrógenos suprarrenales son fragmetadoa hasta tal grado en forma similar a la testosterona ambos esteroides pero principalmente la androstendiona se pueden convertir en estroma en los tejidos periféricos en cantidades muy pequeñas (1-5%) la enzima aromatasa P450 encargada de esta conversión también se encuentra en el cerebro y se piensa que tiene una participación importante en el desarrollo.

Acciones de los andrógenos

La testosterona actúa por sí misma o mediante transformación previa en metabolitos activos. En el varón es necesaria la aromatización de la testosterona a nivel hipotálamo-hipofisario para un normal funcionamiento del mecanismo de retroalimentación. Asimismo, la aromatización de la testosterona también es esencial en el hueso; los andrógenos producen proliferación de los condrocitos en los cartílagos de crecimiento pero, para que se produzca el cierre de las epífisis y una adecuada masa ósea, es necesaria la aromatización de la testosterona.

Durante la niñez y la edad prepuberal, la secreción y la acción androgénicas son mínimas. En la pubertad, la secreción de testosterona aumenta de nuevo y provoca el desarrollo completo de los órganos genitales masculinos, estimulando su función: favorece la espermatogénesis en conjunción con la FSH, estimula el desarrollo y la secreción de la próstata y las vesículas seminales, estimula la libido y la erección. Al mismo tiempo, favorece la aparición de los caracteres sexuales secundarios, como la disposición del vello y de pelo en el cuerpo y la modificación de la voz. Estimula el crecimiento óseo y el desarrollo muscular, así como el crecimiento y la secreción de las glándulas sebáceas en las que se pueden formar tapones que favorecen la infección y la aparición de acné.

La testosterona actúa en otros órganos no relacionados con la actividad reproductora, como el riñón, el hígado y el músculo, previa interacción con receptores androgénicos. Además de su acción trófica, la testosterona modifica el patrón de síntesis de enzimas metabolizantes en el hígado y estimula la síntesis de eritropoyetina en el riñón.

Acción anabolizante. En el músculo, la acción de la testosterona sobre sus receptores se expresa en forma de un incremento del desarrollo muscular, lo que explica la diferencia característica entre los sexos. Los andrógenos provocan retención de nitrógeno y iones como sodio, potasio,cloro, fósforo y azufreEsta acción anabolizante puede ser diferenciada de la acción virilizante; cuanto mayor sea el índice que relaciona ambas actividades, mayor será la capacidad de un andrógeno para promover la acción anabolizante sin que se aprecien signos de virilización. Pero no hay ningún andrógeno que carezca por completo de cierta actividad virilizante.

Farmacocinética La testosterona se absorbe bien por vía oral, pero se metaboliza con gran rapidez en el hígado y resulta inactiva. En el plasma está unida a la albúmina y a la globulina fijadora de hormonas gonadales, la concentración de esta globulina en el plasma condiciona la concentración de testosterona libre cuya semivida plasmática es de sólo 10-20 min. La testosterona reduce la síntesis hepática de la globulina fijadora, mientras que los estrógenos la aumentan.

En algunos países se dispone de un decanoato de testosteronansolo o asociado a ciclodextrina, que es activo por vía oral ya que pasa directamente a los vasos linfáticos en forma de quilomicrones, lo que evita su inactivación hepática. Esta pauta produce grandes oscilaciones de los niveles de testosterona en plasma, que varía de niveles suprafisiológicos a otros claramente bajos, y suele provocar trastornos digestivos.

Se dispone de dos sistemas de administración transdérmica de testosterona:

1. parche que contiene 10-15 mg de testosterona, que se coloca por la mañana sobre la piel del escroto previamente afeitada y se cambia diariamente, con lo que se absorben 4-6 mg de testosterona/día.

La testosterona en sangre alcanza un pico a las 3-8 horas de la aplicación y luego desciende a lo largo del día, de forma similar al ritmo circadiano normal de esta hormona. Los niveles de DHT se elevan a cifras tres veces superiores a lo normal, debido al efecto de la 5a-reductasa de la piel escrotal. Se desconoce si esto tiene algún significado patológico. En algunos pacientes hipogonadales, el escroto no tiene tamaño suficiente para ser aplicado.

2. Parche que contiene 12,2 mg de testosterona, del que se colocan dos cada noche rotando su posición sobre lapiel no escrotal (espalda, abdomen, brazo y muslo). Este método también permite mantener unos niveles de testosterona en sangre dentro del intervalo normal de las 24 horas del día, con un ritmo circadiano similar al normal. Con este sistema, los niveles de DHT se mantienen normales. Ambos tipos de parches pueden provocar irritación local y es necesario asegurar que se mantengan correctamente adheridos a la piel durante todo el período de tratamiento.

La esterificación del hidroxilo en C17 con ácidos grasos favorece su lipofilicidad; las soluciones oleosas se administran por vía IM, obteniéndose preparados con absorción lenta que prolongan la acción. El propionato de testosterona se administra 2-3 veces por semana, el cipionato y el enantato se inyectan cada 2-4 semanas, y el buciclato se administra cada 12 semanas. La mayoría de los ésteres, excepto el buciclato, suelen producir niveles suprafisiológicos los primeros días de su administración, bajando a niveles inferiores a los normales antes de la siguiente inyección.

Otras formas de administración son los implantes subcutáneos de testosterona en cápsulas de silastic (pellets) que liberan testosterona durante 3 meses, pero exigen una pequeña intervención quirúrgica y la inyección IM de testosterona unida a microesferas de copolímero poliláctido-glucólido

En el hígado, la testosterona es oxidada a androstenodiona y androstanodiona, con poca actividad androgénica; se forman también androsterona y etiocolanolona.

El metabolito activo dihidrotestosterona se convierte también en androsterona. Los derivados alquilados en C17, y con otras modificaciones moleculares, sufren diversos procesos de transformación hepática más lentos, por lo que muchos de ellos se

pueden administrar por vía oral. La mesterolona, la metiltestosterona y la fluoximesterona se deben administrar diariamente, pues sus semividas oscilan entre 2,5 y 10 horas. Entre los llamados anabolizantes, muchos de ellos son preparados 19 -nor con alquilación en C17, lo que permite su administración por vía oral. A su vez, la esterificación con ácidos grasos les confiere capacidad de absorción lenta para formas de administración depot.

Usos clínicos

1. Hipogonadismo masculino. En el hipogonadismo secundario a insuficiencia hipofisaria o hipotalámica, la utilización de andrógenos consigue una masculinización adecuada, pero sin que se produzca espermatogénesis, ya que para ello se necesitan niveles mínimos de FSH y concentraciones muy altas de testosterona intratesticular.

Si el hipogonadismo es primario, se prefiere utilizar los ésteres de testosterona de acción prolongada (enantato o cipionato) y evitar los preparados 17a-alquilo porque su acción virilizante es algo inferior y entrañan el riesgo de la hepatotoxicidad.

Para provocar la pubertad se administran 50-100 mg cada 2-4 semanas durante 2 años, para pasar luego a la dosis completa de 250 mg de enantato o cipionato de testosterona cada 2 semanas, un parche escrotal de 10-15 mg/día o 2 parches no escrotales de 12,2 mg/día.

2. Niños con micropene. Se utiliza testosterona tópica en forma de crema.

3. Anemias. Al estimular la síntesis de eritropoyetina en el riñón y, en menor grado, en otros tejidos, los andrógenos favorecen la formación de hematíes e incrementan los niveles de hemoglobina. Su acción es evidente en personas con hipogonadismo e incluso en individuos normales, tanto varones como mujeres. Es mucho más dudosa su eficacia en las anemias con insuficiencia de médula ósea (anemias aplásicas) y en las mielofibrosis;

En la anemia de la insuficiencia renal y en enfermos en hemodiálisis, la eficacia de los ésteres de testosterona es variable, probablemente porque la síntesis de eritropoyetina se encuentra afectada. La eritropoyetina obtenida por métodos de ADN recombinante ha representado un claro avance en el tratamiento de esta alteración

4. Edema angioneurótico hereditario Está producido por la carencia o la escasa actividad de un factor encargado de inhibir la esterasa que actúa sobre C1, el primer componente del complemento. Como consecuencia de esta anomalía deficitaria, la esterasa desencadena la cascada de reacciones que originan factores que incrementan la permeabilidad vascular. Los andrógenos 17a-alquilo son capaces de aumentar la síntesis de dicho inhibidor de la esterasa.

5. Carcinoma de mama En casos refractarios a otras terapéuticas o adicionado como terapéutica adyuvante, la testosterona o alguno de sus derivados puede ser útil.

6. Acción anabolizante. A pesar de su promoción en épocas recientes, su eficacia anabólica en enfermedades agudas y crónicas resulta escasa o nula y no va más allá de lo que pueda conseguir el andrógeno con el aumento de apetito. Si los niveles endógenos de testosterona son normales, los anabolizantes no conseguirán más de lo que ella misma esté favoreciendo. A dosis suprafisiológicas (600 mg de enantanto de testosterona/semana) aumentan la masa y la fuerza muscular en personas sanas, especialmente si practican ejercicio físico, pero a causa de los efectos adversos a corto y largo plazo, su uso está absolutamente injustificado en atletas. El estanozolol y lanandrolona pueden aumentar la masa ósea en la osteoporosis posmenopáusica, pero no hay estudios a largo plazo.

7. Liquen escleroso. Se emplea crema de testosteronaal 2%.

Reacciones adversasSu aparición y su intensidad dependen de varios factores:

1) dosis fisiológicas o sustitutivas y dosis suprafisiológicas2) duración del tratamiento, que puede ser por períodos cortos o prolongados; 3) administración exclusiva de estrógenos o administración conjunta o seguida

de gestágenos4) sexo de la persona que recibe la medicación.

En la terapéutica sustitutiva, las reacciones más frecuentes son las náuseas (6-10 %), los vómitos, que no quitan el apetito y ceden tras 1-2 semanas de tratamiento; se pueden evitar iniciando el tratamiento con dosis pequeñas. La hiperplasia endometrial aparece en el 12 %, con sangrado uterino anormal, si el estrógeno se administra de forma continuada y no asociado a un gestágeno; por ello es recomendable administrar los estrógenos de modo cíclico (21-25 días/mes),

adicionando gestágenos en los días 16-25. Esta hiperplasia es un factor de riesgo para el desarrollo de un adenocarcinoma de endometrio. Su utilización en pacientes con endometriosis o miomas uterinos puede acelerar su evolución. En el 12 % de las pacientes aparecen tensión e hipersensibilidad en las mamas. Pueden acelerar la evolución de los melanomas y aumentar el riesgo de litiasis biliar. Su uso está contraindicado en pacientes con cáncer de mama sensible a estrógenos o con cáncer de endometrio.

Dosis altas, como las que se emplean en el tratamiento de algunos cánceres de mama, producen náuseas de modo constante; si hay metástasis óseas, pueden provocar hipercalcemia. En el tratamiento del cáncer de próstata causan náuseas, ginecomastia y episodios de sofoco. Andrógenos para tratamiento de sustitución

Fármaco Vía de administració

n

dosis Reacciones adversas

Farmacocinética

Metiltestosterona

Oralsublingual

25-50 mg/día5-10 mf7dia

Náusea, edema, hirsutismo, disfunción hepática, problemas

menstruacion, virilismo, gastrointestinal,

Absorción por la mucosa oral y el tracto gastrointestinal. La máxima concentración en

2 horas Vida media: De 2,5 a 3,5 horas. Tiempo hasta la máxima concentración: Oral,

2 horas. Eliminación: Renal y fecal

fluoximesterona

Oral

2-10 mg/día Puede presentarse hipercalcemia. En la

mujer puede producir virilismo. En pacientes

cardiacos, o renales puede producir

edemas.

Biodisponibilidad 100% Metabolismo Hepática Vida media 9,5 horas

Excreción Orina

Etanato de testosterona

Intramuscular

50mg primero cada 4 semanas después cada 3 semanas y al

último 2 semanas

Amenorrea inhibición de la secreción de

gonadotropinas, virilización, voz grave,

aumento de tamaño del clítoris oligospermia.

hirsutismo,nausea, ictericia

intravascularmente se liga a las proteinas en un 99%, de los cuales el 80 su

biotransformación es hepática y por efecto de hidrólisis se transforma en su forma activa. Su

vida media de 10 a 100 minutos. El 90% es excretado por la orina casi un 6% es

excretado por las heces, la mayoría en su forma no conjugada

Cipianato de testosterona

intramuscular50mg primero cada 4 semanas después cada 3 semanas y al

último 2 semanas

Náusea, edema, hirsutismo, disfunción hepática, problemas

menstruacion, virilismo, gastrointestinal,

Biodiponibilidad de 100% metabolismo hepático .Su vida media de 10 a 100 minutos. El 90% es excretado por la orina casi un 6% es

excretado por las heces, la mayoría en su forma no conjugada

Testosterona

Trasdérmica

Gel tópico

2.5-10 mg/día

5-10g/dia

Amenorrea gonadotropinas,

virilización, voz grave, oligospermia.

hirsutismo,nausea, ictericia

oligospermia

La testosterona se absorbe de forma continua durante las 48 horas Tmáx

oscila entre 12 y 24 horas..La testosterona en circulación está

fuertemente unida (30-60%) a la SHBG (globulina transportadora de hormonas sexuales) tiene una semivida de 0,5 a 2

horas.Se excreta por la orina

Antiandrogenicos

Características químicas Los antiestrógenos más conocidos son el clomifeno y el tamoxifeno. Ambos son derivados del trifeniletileno, análogos del clorotrianiseno que, a su vez, deriva del dietilestilbestrol

Mecanismo de acción y acciones farmacológicas Son agonistas parciales de los estrógenos. Muestran esta actividad en algunos modelos experimentales; en la especie humana muestran la actividad agonista parcial en algunos tejidos, mientras que en otros predomina su actividad antagonista. Los antiestrógenos se unen al receptor y compiten con el estradiol por los puntos de unión. La formación del complejo receptor-antiestrógeno impediría la fijación de las proteínas coactivadoras al complejo, lo que bloquearía la actividad de los estrógenos naturales.

El efecto agonista de los antiestrógenos al parecer se debe en algunos casos a activación del dominio AF-1 del receptor. Recientemente se ha demostrado que el raloxifeno, un fármaco que contrarresta la acción de los estrógenos en la mama y el útero, pero que tiene efectos estrogénicos en el hueso, se fija a un complejo de proteínas diferente del receptor de los estrógenos, que al unirse a los denominados elementos de respuesta del raloxifeno del ADN, es capaz de activar la respuesta de determinados genes estrógeno-dependientes (p. ej., el TGF-b3 de los osteoblastos). Este mismo efecto lo tiene un metabolito normal del estradiol, el 17-epiestriol.

Clomifeno

Acciones farmacológicas Puesto que el clomifeno bloquea la señal estrogénica inhibidora en el eje hipotálamo-hipofisario, incrementa la secreción de FSH, la cual estimula la secreción de estrógenos; éstos, a favor del mecanismo feed-back positivo, provocan la descarga de LH y la ovulación. Así pues, para que el clomifeno sea activo, es necesario que exista un adecuado potencial de secreción hipofisaria y ovárica.

La eficacia del clomifeno se aprecia en la paciente que no ovula como consecuencia de disfunción hipotalámica, ovarios poliquísticos, producción excesiva de andrógenos en la suprarrenal o amenorreas tras utilización de anticonceptivos.

Características farmacocinéticas Se absorbe muy bien por vía oral. En gran parte se elimina por la bilis, de forma que el 50 % se expulsa por las heces; la semivida es de unos 2 días.

Reacciones adversas Las más frecuentes son los sofocos debidos a su acción antiestrogénica, como los que aparecen en la menopausia. Pueden provocar visión borrosa, erupciones cutáneas, pérdida de cabello, cefaleas, sangrado uterino, fatiga y mareo, pero la reacción más seria es la hiperestimulación ovárica con agrandamiento de los folículos, que debe controlarse midiendo los niveles plasmáticos de estrógeno; esta reacción es mayor si existe previamente una enfermedad ovárica quística. Administrado al comienzo del embarazo, podría ser teratógeno.

Aplicaciones terapéuticas Se emplea en el tratamiento de la infertilidad, las pacientes tratadas, el embarazo aparece en el 40 %. Se producen embarazos múltiples en el 6-10 % de los casos.

Tamoxifeno Acciones farmacológicas Su acción antiestrógena se aprecia en la inhibición del crecimiento de tumores mamarios que muestran una concentración elevada de receptores estrogénicos y progesterónicos.

En el 70-80 % de las pacientes con cáncer de mama, las células contienen abundantes receptores estrogénicos y la mitad de estos tumores presentan receptores gestagénicos; la existencia de estos últimos indica la integridad funcional de la vía del receptor estrogénico, por lo que son los que mejor responden a la acción inhibidora del tamoxifeno. La respuesta inhibidora dura unos 7-18 meses, pero a veces persiste varios años.

El tamoxifeno puede actuar también a nivel hipotálamo-hipofisario, aumentando la secreción de gonadotropinas. Además, tiene efectos agonistas estrogénicos sobre el hueso (acción antirresortiva), útero (proliferación endometrial), hígado (reducción de los niveles de LDL) y área urogenital.

Características farmacocinéticas Se absorbe muy bien por vía oral. Se metaboliza en el hígado por hidroxilación de un anillo; el derivado monohidroxilado tiene mayor potencia antiestrogénica y el dihidroxilado, menor. Es eliminado principalmente por la bilis y muestra una cinética de eliminación bifásica, siendo su semivida inicial de 7-14 horas y la terminal de 7 días.

Reacciones adversa

En general es bien tolerado porque las reacciones son escasas y moderadas. Puede producir sofocos, náuseas, vómitos, sangrado vaginal y alteraciones menstruales. En los primeros días puede producir un pequeño aumento del tumor y dolor óseo, debido a la acción estrogénica inicial, pero después se resuelven. En pacientes con metástasis ósea puede provocar hipercalcemia. Rara vez aparece leucopenia o trombopenia, si bien puede aumentar la actividad anticoagulante de la warfarina. A altas dosis puede causar molestias oculares.

Aplicación terapéutica La dosis en el cáncer de mama es de 10 mg, 2 veces al día; si la respuesta es inadecuada, se puede aumentar hasta 20-40 mg, 2 veces al día. Es necesario esperar varias semanas de tratamiento antes de decidir sobre su

Inhibidores de la aromatasaLa aromatasa es un complejo sistema enzimático que transforma los andrógenos testosterona y androstenodiona en estradiol y estrona, respectivamente

La enzima está presente en ovario, testículo, placenta y otros tejidos extragonadales y en el hipotálamo. El sistema está formado por el complejo NADPH-citocromo-c-reductasa y el citocromo P-450 (v. cap. 5). Cuando se desea suprimir totalmente la existencia de estrógenos en el organismo, como es el caso de cánceres estrógeno-dependientes, es preciso bloquear también esta vía de síntesis estrogénica.

Los inhibidores de la aromatasa pueden actuar de dos maneras: específica, por fijarse al sitio de la enzima, e inespecífica, por fijarse al citocromo P-450. La aminoglutetimida es una inhibidora inespecífica de la aromatasa que inhibe también la colesterol-desmolasa y la 11b-hidroxilasa, por lo que, además de reducir los niveles de estrógenos, reduce la síntesis de glucocorticoides.