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Analgésicos  Centrales:    Opioides  u  Opiaceos    

• El  principal  representante  de  este  grupo  es    la  morfina.  • La  morfina  se  obtiene  del  opio.  • El  opio  se  obtiene  del  jugo  lechoso  que  exuda  de  las  incisiones  

practicadas   superficialmente   en   las   cápsulas   de   la   amapolas  (Papaver  somniferum).  

   Alcaloides  del  opio:                                    Papaverina:  se  usaba  para  el  dolor  del  músculo  liso.    Opio:    

• Uso  del   opio  data  desde  hace  6.000   años.   Se  usaba  para   todo,   principalmente  para   calmar   el   dolor,  tratar   las   diarreas   y   la   tos.   Se   usó   en   solución   alcohólica   como   tintura   de   Sydenham   o   tintura   de  Láudano.  

• 1806:  Sertüner  aisló  la  morfina  del  opio  y  le  dio  el  nombre  en  honor  al  Dios  del  sueño,  Morfeo.  • 1850:  se  identificó  la  codeína  • 1874:  por  semisíntesis  se  obtuvo  la  heroína  y  después  durante  la  segunda  guerra  mundial  se  sintetizó  la  

metadona.    Estructura  Química  de  la  morfina:                    

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Estructura  química  de  la  codeína:                            La  codeína  es  menos  analgésica  que  la  morfina.    Estructura  química  de  la  heroína:                                Tiene  grupos  acetilos,  al  calentar  morfina  con  ácido  acético.  Llega  rápidamente  al  SNC  y  produce  placer.    Estructura  química  de  la  Metadona:                                

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Mecanismo  de  acción:    Actúa  en  receptores  opioides:                                          Receptores  opioides:  

• En  el   año  1973   Snyder  descubrió   los   receptores   endógenos  de   la  morfina   y   en  1975  Hughes   los  dos  primeros  ligandos  endógenos:  la  met  y  leu-­‐  enkafalina.  

• Los  receptores  opioides  son  de  los  7  dominios  transmembrana  y  ligados  a  la  proteína  Gi,  disminuyen  la  actividad   de   la   adenilciclasa   y   la   concentración   intracelular   de   AMPc,   activa   la   conductancia   de   K   y  disminuye  la  conductancia  de  Ca  +2.  Disminuye  la  actividad  neuronal.  

                                   Disforia:  no  agradable      

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Morfina  como  prototipo.  • Farmacocinética:  

o Absorción:  posee  baja  biodisponibilidad  (10-­‐50%)  o Distribución:  es  una  sustancia  poco  liposoluble,  y  presenta  escaso  paso  por  la  BHE,  pero  es  muy  

potente  (necesita  poca  concentración  para  alcanzar  la  mitad  del  efecto  máximo).  o Eliminación:   por   biotransformación   hepática   a   metabolitos   desmetilados   (normorfina)   y   a  

metabolitos  conjugados  principalmente  con  ácido  glucorónico.  o Vías  de  administración  de  la  morfina  (todas):  

§ Oral:  30-­‐60  mg  § S.C;  I.M;  I.V:  5-­‐10  mg.  § Intratecal:  250  ug  

o Duración:  4  horas.    Efectos  farmacológicos:  

• Analgesia  (todo  tipo  de  dolor)  • Sedación,  euforia  • Depresión  respiratoria  (dosis  dependiente)  • Miosis  (signo  de  diagnosis)  • Inhibición  del  centro  de  la  tos  • Náuseas  y  vómitos  (zona  de  gatillo)  (inicial  tratamiento)  • Hipotermia  (ambiente  frío).    • Tracto  gastrointestinal:  aumenta  el  tono  y  disminuye  motilidad.  • Vías  biliares:  aumenta  el  tono  • Tracto  urinario:  aumenta  el  tono  de  esfínteres  • Útero:  disminuye  contracciones  • Libera  histamina:  broncoconstricción  (  no  usar  en  asmáticos)  • Rigidez  muscular  troncal  

 Tolerancia  y  dependencia:    

• Tolerancia:  se  desarrolla  en  pocos  días  y  es  de  tipo  farmacodinámico.  Puede  aumentar  hasta  cien  veces  la  dosis  sin  efectos  importantes.  Ocurre  siempre  con  el  uso  crónico.  Tolerancia  que  es  desarrollada  a  un  agonista  opioide,  produce  tolerancia  a  todos  los  otros  agonistas.  Se   desarrolla   rápidamente   tolerancia   a:   analgesia,   euforia,   sedación,   depresión   respiratoria,   pero   no  desarrolla  tolerancia  a  la  miosis  ni  a  la  constipación.  

• Dependencia:  posee  alto  potencial  adictivo.  Produce  dependencia  psíquica  y  dependencia  física.    Dependencia  física:    

• La  supresión  de  la  administración  de  un  opioide  lleva  a    varios  signos  de  privación,  muy  similares  a  los  observados  durante  un  estado   severo  de   influenza   (dolor  muscular,   debilidad,   escalofríos,   romadizo,  irritabilidad,  hipersensibilidad,  piel  de  gallina,  etc.)  Los  signos  comienzan  a  las  pocas  horas  de  la  última  dosis  y  con  una  máxima  intensidad  a  las  48-­‐72  horas.  Generalmente  no  es  letal  y  dura  entre  8-­‐10  días.  

• Al   prescribir  morfina   en   dosis   exactas   y   con   un   fin   determinado   (analgesia)   hay   poca   posibilidad   de  desarrollar  dependencia.  

         

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Intoxicaión  aguda:  • Por   sobredosis   de   analgésicos   opioides.   Hay   depresión   respiratoria,   apnea,   cianosis,   estupor,   coma,  

pupila  puntiforme  y  muerte  por  paro  respiratorio.  • Tratamiento:    

o Antagonista  competitivo  de  los  receptores  opioides:  Naloxona.  o Dosis:  0,4-­‐2  mg,  cada  4  horas.  o Precaución  precipita  síndrome  de  privación  en  adictos  a  opioides.  

 Reacciones  adversas:  

• Depresión  respiratoria  • Náuseas,  vómitos  • Constipación  (requiere  tratamiento)  • Retención  urinaria  • Hipertensión  craneal  • Broncoconstricción  en  asmáticos.  

 Análogos  de  la  morfina:                                          Codeina:  

• Natural  presente  en  el  opio.  Es  la  metilmorfina  • Posee  buena  biodisponibilidad  oral  • Es  menos  potente  1/10  de  la  morfina  • Duración  efecto  4-­‐6  horas  • Menos  reacciones  adversas  • Para  dolores  moderados.  

         

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Heroina:  • Semisintético  • Es  la  diacetilmorfina  • Más  liposoluble  que  la  morfina  • Dos  a  tres  veces  más  potente  • Duración  efecto  2-­‐4  horas  • Mayor  potencial  de  desarrollar  dependencia  • Producción  y  venta  prohibida.  

 Oxicodona:  

• Es  semejante  a  la  codeina,  posee  un  grupo    =O  en  un  C-­‐6  en  lugar  de  –OH.  • Analgésico  moderado  • Posee  buena  biodisponibilidad  oral  • Es  menos  potente  (1/10  de  la  morfina)  • Duración  del  efecto  4-­‐6  horas.  • Menos  reacciones  adversas  • Para  dolores  moderados  

 Metadona-­‐amidona:  

• Sintético  • Igual  potencia  que  la  morfina  • Buena  biodisponibilidad  oral  (92%)  • Duraciín  del  efecto  puede  durar  24  horas,  se  acumula,  alta  unión  a  PP.  • Útil   en   programas   de   rehabilitación   de   adictos   a   la  morfina   y/o   heroína.   Para   evitar   el   síndrome   de  

privación  debido  a  que  presenta  un  síndrome  de  privación  moderado.    Meperidina-­‐  Petidina.  Demerol  

• Sintético  • Menos  potente  que  la  morfina  (1/10)  • Duración  del  efecto  2-­‐4  horas  • Menos  espasmogénico  en  tracto  GI  y  biliar,  posee  efecto  atropínico.  • No  debe  administrarse  en  forma  crónica,  presenta  metabolito  que  puede  producir  convulsiones  • No  libera  histamina  (por  lo  tanto  se  puede  usar  en  pacientes  asmáticos)  • No  es  antitusígeno  • Útil  en  episodio  agudo  de  dolor  severo.  

 Fentanil:  

• Relacionado  químicamente  con  Meperidina.  • Es  80  veces  más  potente  que  la  morfina  • Duración  del  efecto  corto  (20-­‐30  minutos)  • Útil  antes  y  durante  la  anestesia  general,  coadyuvante  de  la  anestesia.  • Administración  vía  intravenos  o  intramuscular.  • Junto  a  droperidol  (neurolepto-­‐analgesia)  • Parches  trasdérmicos  (12  horas)  

         

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Buprenorfina:  • Es  un  agonista  (µ  )  potente  • Es  prácticamente  inactivo  por  vía  oral  • Biodisponibilidad  de  16%,  se  administra  vía  sublingual,  parenteral,  transdérmico.  • Es  20-­‐30  veces  más  potente  que  la  morfina.  • Se  une  fuertemente  al  receptor  µ.  • Duración  del  efecto:  12  horas  • Efecto  no  antagonizado  por  la  naloxona  • Útil  en  programas  de  rehabilitación  de  adictos.  

 Tramadol  (Tramal):  

Analgésico  con  mecanismo  de  acción  mixto.   Es   un  moderado   agonista   de   receptores   opioides   (µ)   y   es   un   inhibidor   de   la   recaptación  de  noradrenalina   y  serotonina,  a  lo  que  se  debe  en  parte  su  efecto  analgésico.  

Buena  biodiisponibilidad  oral  90%   Duración  efecto  6-­‐8  horas.   Útil   en   dolores   postoperatorios.   Varias   formas   farmacéuticas   (gotas,   inyectables,   comprimidos   de   liberación  controlada).  

No  produce  dependencia    Antagonistas:  

• Naloxona:  es  un  antagonista  específico  de  los  receptores  µ,  κ  y  δ.  o Se  administra  por  vía  intravenosa  o Efecto  corto  de  45  minutos.  o Se  administra  en  caso  de  intoxicación  por  opioides.  o Precipita  el  síndrome  de  privación  en  adictos  a  opioides.  

• Naltrexona:  o Antagonista  específico  de  receptores  opioides  µ,  κ  y  δ.  o Se  administra  por  vía  oral.  o Duración  del  efecto:  12-­‐24  horas.  o Útil   en   programas   de   rehabilitación   de   adictos   a   opioides   y   alcohólicos.   Evita   recaídas   por  

bloqueo  del  mecanismo  de  refuerzo.    Interacciones:  

• Con  depresores  del  SNC,  gran  sinergia  principalmente  a  nivel  respiratorio.  • Con  antidepresivos  inhibidores  de  MAO  y  antidepresivos  inhibidores  de  la  recaptación  de  serototnina  

se   produce   un   “síndrome   serotonina”   caracterizado   por   rigidez   muscular,   hiperpirexia   y   colapso  circulatorio.  

Usos:  • Analgésico:  para  dolores  moderados  a  severos  crónicos.  

o Usar  dosis  mantenidas  y  no  sólo  cuando  duele.  o La  vía,  la  dosis,  la  forma  de  administración  y  el  ritmo  de  dosificación  varía  extraordinariamente  

según  la  situación  y  estado  del  paciente.  Útil  para  el  paciente  la  bomba  infusora  controlada  que  impide  sobredosis.  

• Neurolepto  analgesia:  fentanil-­‐droperidol  • Antitusígeno:  vía  oral:  codeina.