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Servicio de Neurología UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA Ana Frank García Hacia el diagnóstico genómico personalizado temprano de la enfermedad de Alzheimer 14 Enero 2012 Diplomatura de Postgrado de Medicina del Envejecimiento, Xª Edición. Necesidad de diagnóstico precoz DCL Diferenciar EA de otras demencias Avance en técnicas de imagen (RM, PET) Biomarcadores (LCR y sangre) Futuro Tratamiento modificador de evolución

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Servicio de NeurologíaUNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID

FACULTAD DE MEDICINA

Ana Frank García

Hacia el diagnóstico genómicopersonalizado temprano de la enfermedad

de Alzheimer

14 Enero 2012

Diplomatura de Postgrado de Medicina del Envejecimiento, Xª Edición.

• Necesidad de diagnóstico precoz DCL• Diferenciar EA de otras demencias

– Avance en técnicas de imagen (RM, PET)– Biomarcadores (LCR y sangre)

• Futuro Tratamiento modificador de evolución

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Diagnóstico precoz

Tratamiento modificador de evolución

Biomarcadores

INVESTIGACIÓN EN DEMENCIAS (EA)

Contenidos• Conceptos básicos

• Fisiopatología de la E. Alzheimer

• Mutaciones y Polimorfismos

• Estudios genéticos en demencias

• Debate

• Conclusiones

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Gen• Parte “elocuente” del cromosoma• Cada gen codifica para una proteína

• Anomalías Mutaciones• Variaciones Polimorfismos

Cromosoma• Localizados en el núcleo de las células• Anomalías P.e. Trisomías (S. Down)• Cada Cr posee muchos genes

Especie humana23 pares de cromosomas

1961Premio Nobel

Watson & Crick

Modelo DNA

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Nucleótido

A - F - A - F - A - F - A - F

B B BBTriplete de bases

Cada codóncodifica para 1 aminoácido

• Azúcar (desoxirribosa)• Fosfato• Base

•Púrica (Adenina, Guanina)

• Pirimídinica (Timina, Citosina)

Constitución del DNA A - F - A - F - A - F - A - F

B B BB

A - F - A - F - A - F - A - F

B B BB

Codón

Cariotipo humano

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Aspectos genéticos de las enfermedades

Mutación Proteínaanómala

Polimorfismo¿Factores

ambientales?

Función alterada

Enfermedad

Gen

Cromosoma

Proteínanormal Función Fisiológica Salud

Proteínadisfuncional Susceptibilidad

+

Genoma Humano23 pares de cromosomas

Identificar cromosoma

Identificar región

Identificar Gen

Identificar Mutación

Libro de la Vida23 pares de volúmenes

Identificar el volumen

Identificar el capítulo

Identificar la página

Identificar el errortipográfico

Detección de mutaciones puntuleso polimorfismos

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ETAPAS CRONOLÓGICAS DE LA GENÉTICA

1865 (1900) – 1940: Genética de la transmisión

1940 – 1960: Naturaleza y propiedades del material hereditario

1960 – 1975: Mecanismos de acción génica: Expresión (código, transcripción, traducción) y regulación de los genes. Desarrollo

1975 – 1985: Nueva Genética, basada en la tecnología de los ácidos nucleicos (fragmentación, hibridación, secuenciación, amplificación)

1985 – 1990: Genética Inversa: Análisis genético dirección gen → proteína

1990 – 2003: Transgénesis: Plantas y animales transgénicos. Terapia génica

1995 – 2003: Genómica: Disección molecular del genoma de los organismos (bacterias, eucariontes, Proyecto Genoma Humano). Genómicaestructural y Genómica funcional. Genómica comparada.

1997 – 2003: Clonación en mamíferos por transferencia de núcleos.

1998 - 2003: Células troncales en mamíferos. Terapia celular.

E. AlzheimerE. PrionesELAE. ParkinsonE. HuntingtonE. Machado-Joseph

PPA, PS-1, PS-2,......ProteÍna PriónicaSODα-sinucleínaHuntingtinaAtaxina

ENFERMEDAD PRODUCTO DE MUTACION

Enfermedades neurodegenerativasy proteínas anómalas

procedentes de mutaciones genéticas

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Genética• Factores determinantes• Factores predisponentes

Genómica /Proteómica /Metabolómica• Gen Proteína• Proteína Función• Metabolómica Acción

El Dr. ALOIS ALZHEIMER la examinó en 1901 en Frankfurt am Main.

Frau Auguste murió en 1906 con 56 años.

En 1907 el Dr. Alzheimer publicó el caso.

Enfermedad de

Alzheimer

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Envejecimiento cerebral

El Sumiciu

>50 añosQuejas de memoria en la vida diaria,

confirmadas por un informador

Test de memoria muestran clara alteración para la edad y nivel de estudios

Ausencia de demenciaFunciones cognitivas en general preservadasMantiene casi todas las actividades de la vida diaria

NORMAL

AMAE

DEMENCIA

DCL

DCL: Posibles formas de evolución

• DCL amnésico– Monodominio

• DCL anmésico– Multidominio

• DCL no amnésico– Monodominio– Multidominio

• E. Alzheimer• Envejecimiento sin demencia• Depresión

• E. Alzheimer• D. Vascular• Envejecimiento sin demencia• Depresión

• D. Frontotemporal• Afasia Primaria Progresiva • E. C. Lewy• D. Vascular• E. Alzheimer

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RAGE = Receptor for Advanced Glycation End productsROS = Reactive Oxygen Species

Pβ-A

Proteínas de membrana

Daño proteínas intraneuronalesDaño DNA

Peroxidación lipídica

Radicaleslibres

Fibrillas Pβ-AAPP

Pβ-A

RAGE

ROS

ROSEntrada Calcio

Muerte Neuronal

+

TOXICIDAD DE Péptido βA

Cerebros humanos postmortem- ↑↑ productos oxidativos

Modelos animales de EA- Triple transgénicos: ↓↓ antioxidantes

APP+SOD: ↑↑ placas mayor déficit cognitivo

Estrés oxidativo y E.A.

Praticò D. Oxidative stress hypothesis in Alzheimer's disease: a reappraisal.Trends Pharmacol Sci. 2008 Dec;29(12):609-15.

Estrés oxidativo

APPPS1

BACE

Placas AβOvillos

Estrés oxidativoInflamación

Neurodegeneración

Muerte celular

Enfermedad de Alzheimer

AβTau

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Genes

Ambiente

EdadH

ipót

esis

am

iloid

ogén

ica

Har

dy&

Sel

koe,

Sci

ence

, 297

; 19

Jul,

2002 Producción y Acúmulo de A β42

Oligomerización de A β42 Depósito como PLCAS DIFUSAS

Efectos de oligómeros sobre las sinapsis

Alteración de actividad Kinasa / fosfatasa

Extensión de la disfunción neuronalLesiones neuríticas

Muerte celular

Alteración de neurotransmisión

Alteración homeostasis iónica neuronalDaño oxidativo

OVILLOS

Activación microglial y astrocítica(citokinas, factores del complemento) Daño neurítico y sináptico progresivo

SSÍÍNTOMASNTOMAS

DAÑO NEURONAL

MUERTENEURONAL

ALTERACIÓNNEUROTRANSMISIÓN

+

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RECOMENDACIONES DEL NIAAA (“NATIONAL INSTITUTE ON AGING &

ALZHEIMER´S ASSOCIATION” )

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• Clasificación de los biomarcadores en 2 grupos– I : de acumulo de β-amiloide (PET-PIB, descenso en LCR)– II: de daño neuronal (tau/ P-tau en LCR, PET-FG, atrofia

hipocampo-temporal IRM, otros…)

• Patocronia: I II

• 3 síndromes, cronológicamente– EA preclínica: Sólo biomarcadores (BBMM)– DCL por EA (EA “prodrómica”): Clínica ± BBMM– Demencia por EA: Clínica “matizada” por BBMM

Toward defining the preclinical stages of Alzheimer’s disease

Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease

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Sustitución de nomenclatura clásica de EA “posible, probable y definida”

por nuevo léxico: EA Preclínica y EA Prodrómica• EA PRECLÍNICA

– Asintomática (“estado de riesgo”): biomarcadores + (Fisiopatogénicos) en paciente asintomático

– Presintomática: Marcadores genéticos AD + (mutación PSN I, II o APP) en paciente asintomático

• EA PRODRÓMICA (“estadio predemencia” en la EA)– Déficit mnésico de perfil hipocámpico, +/- otros déficit cognitivos , Y– Biomarcadores positivos (Fisiopatogénicos), Y– No interferencia significtativa en actividades instrumentales de la vida diaria (no

demencia DSM-IV)– ~DCL amnésico (uni o multidomnio) con 2 condiciones:

• DETERIORO COGNITIVO LIGERO:– Dx de EXCLUSION: situación que no cumple los criterios de EA prodrómica

Déficit mnésico HIPOCAPMPICOBIOMARCADORES +

EA PRODRÓMICA(Dubois et al)

• Imprescindible déficit mnésico hipocámpico

• Biomarcadores– Al menos uno Positivo

• Genética– Mutaciones AD

DCL por EA(NIAAA)

• Se acepta déficit en otros dominios ≠ de memoria

• Biomarcadores– Asistencia no necesarios– Investigación Necesarios

• Genética– Mutaciones AD o ApoE 4

Nuevo Léxico para E. Alzheimer

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Formas de Inicio

Temprano

TardTardííoo

Presentación Familiar

Fuerte Herencia AD

DébilPredisposiciónSusceptibilidad

Ausente Esporádicas

Enfermedad de Alzheimer

Formas de Inicio

Temprano

Presentación Familiar

Fuerte Herencia AD

Enfermedad de Alzheimer

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- Gen de Presenilina 2 (PS-2)(Cromosoma 1)

- Gen de Presenilina 1 (PS-1)(Cromosoma 14)

-Gen de Proteína Precursora de Amiloide (APP)

(Cromosoma 21)

Mutaciones que explican casos de EA familiar de comienzo temprano

(Representan solamente 2-10% de todos los casos)

Mutaciones causantes de EAPS1 > PS2 > PPAGran impacto cara desentrañar fisiopatología

Hipótesis amiloidogénicaDesarrollo de terapias “anti-amiloide”

Etiología de la enfermedad de Alzheimer

Compleja95-99%

Agregación familiar

Genética1-5%

Herencia autosómicadominante

< 5% de todos los casos de enfermedad

Escaso impacto como

factor de riesgo

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Mutaciones causantes de E.A.Formas de Inicio

Temprano

Tardío

Escaso impacto como factor de riesgo

PSEN-1 > PSEN-2 > PPAGran impacto cara desentrañar fisiopatologíaHipótesis amiloidogénicaDesarrollo de terapias “anti-amiloide”< 5% de todos los casos de enfermedad

En qué casos habría que realizar estudios de mutaciones?

Investigación

Asistencia clínica

Hª familiar de demencia AD

Casos inicio temprano

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Aplicaciones clínicas en DCL (EA Prodrómica)

Consejo Genético factible

Explicación del riesgo

Posibilidad de organización vital

¿Otras?

Enfermedad de Alzheimer

Formas de Inicio

TardTardííoo

Presentación Familiar

DébilPredisposiciónSusceptibilidad

Ausente Esporádicas

TardTardííoo

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- Gen de APOE (Alelo ε4)(Cromosoma 19)

- ¿Otros?

Polimorfismos implicados en casos de EA familiar y esporádicos de comienzo tardío(Representan > 90% de todos los casos)

APOE -/4APOE-/-

APOE E. ALZHEIMER INICIO TARDÍO

APOE 4/4

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APOE y diagnóstico de E. Alzheimer

Poseer alelo ε4 da mas posibilidades de que una persona con clínica de demencia tenga EA en vez de otras demencias.

En ausencia de contexto no puede descartar ni afirmar el diagnóstico.

APOE4 no es condición ni necesaria ni suficiente para el dx de E. Alzheimer.

Factores de riesgo genético– Inicio temprano: <60 años ~ 5% casos

• La mitad son casos familiares• Herencia AD (mutaciones APP; PSEN1; PSEN2)

– Inicio tardío: > 65 años ~ 95% casos• Heterogeneidad génica = Genética compleja

– Participan varios genes con efecto menor– Papel de factores ambientales

• Gen APOE• Año 2007 Tecnologías de genotipado de alto rendimiento

(high-throughput genotyping). – Genome-Wide Association studies (GWAs) Estudios de

asociación del genoma entero para la enfermedad de Alzheimer.

Núria Setó-Salvia y Jordi Clarimón. Genética y enfermedad de Alzheimer [en línea]. La Circunvalación del hipocampo, junio 2010 [Consulta: 25 junio 2011]. Disponible en: http://www.hipocampo.org/originales/original0008.asp

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Genes asociados con los fenotipos de EA

EA deinicio temprano

EA deinicio tardío

APPPS1 PS2

(> 100 mutaciones con herencia AD)

APOE (alelo 4) (OR: 33.1)

Efecto patogEfecto patogéénico mediante el nico mediante el acacúúmulomulo de de ppééptido ptido ββ--amiloideamiloide en el cerebroen el cerebro

Eje amiloidogénico Terapias anti-amiloide

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Single-nucleotide polymorphisms (SNP)• Variación de la secuencia de DNA

entre individuos de la misma especie o en 2 cromosomas pareados

• Es el resultado de que 1 nucleótido simple (A-G-C-T) cambia.

• Ejemplo: en estos 2 fragmentos de DNA

• AAGCCTA• AAGCTTA

únicamente hay 1 cambio en un solonucleótido.

ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN GENÉTICA

Pacientes

Paridad (odds) 6/4 = 1.5

Controles

Paridad (odds) 2/8 = 0.25

Riesgo (odds ratio)

6 / 4

2 / 8= 6

• Sujetos de estudio: Caso-Control• Marcadores: Muy abundantes (SNPs)• Resultado: Odds Ratio

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Estudios genéticos en demencias

• Escasos genotipos con baja prevalencia y alta expresividad clínica

• Herencia AD (Mutaciones)– E. Alzheimer– Otras Demencias (DFT; Parkinson-demencia; E.

Huntington; ECJ familiar; CADASIL, etc)

• Abundantes genotipos con alta prevalencia y baja expresividad clínica

• Herencia compleja, poligénica(Fact. riesgo / susceptibilidad) Polimorfismos– E. Alzheimer

Genes asociados con la enfermedad de Alzheimer compleja

1993: APOE

1995:a1-antiquimotripsinaReceptor de VLDLPresenilina-1

1996:α-sinucleína

1997: Transportador de serotoninaProteína rel con LDLR (LRP)ButirilcolinesterasaTransferrina

1998:Promotor de APOE (APOE-p) Neurotrofina-3Bleomicinahidrolasaα2-Macroglobulina(A2M)Receptores de serotoninaFE65

2000: IL-1a

2002:Oestrogenreceptor β

1999:ACE MieloperoxidasaDihidrolipoilsucciniltransferasaCatepsina D (*)HLA-A2N-acetil transferasaLipoproteína lipasaIL-6 (*)NOS3HLA-DRB1Receptor de

estrógenosTau

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Polimorfismos• APOE• CLU, CR1, PICALM

- Gen de APOE (Alelo ε4)(Cromosoma 19)

- ¿Otros genes?

Etiología de la enfermedad de Alzheimer

Compleja95-99%

Agregación familiar

Genética1-5%

Herencia autosómicadominante

2009

Alzheimer’s disease beyond APOEMichael A van Es & Leonard H van den Berg Nature Genetics 2009; 41: 1047-8

GWAs 3 nuevos loci de susceptibilidad para E. Alzheimer. CLU, PICALM y CR1

involucrados en aclaramiento cerebral de β-amiloide.

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Estudios GWAsOtros genes como posibles factores genéticos asociados

– CLU (gen codificador de la clusterina) (cr 8) • Proteína resultante apolipoproteína J (APOJ)• Disminución ~15% del riesgo de padecer EA

– PICALM (phosphatidylinositol-binding clathrin assembly protein) (cr 11)

– CR1 (receptor 1 del componente del complemento) (cr 1)

– Año 2010: estudio genómico con >35.000 participantes, • Confirma las asociaciones con CLU y PICALM• Reporta 2 nuevas regiones genómicas (loci) de interés:

– cr 2, cerca del gen BIN1 (box-dependent-interacting protein 1)– cr 19, región que comprende los genes BLOC1S3 (biogenesis of

lysosomal organelles complex-1, subunit 3) y MARK4 (MAP [microtubule-associated protein] / microtubule affinity-regulating kinase 4)

Núria Setó-Salvia y Jordi Clarimón. Genética y enfermedad de Alzheimer [en línea]. La Circunvalación del hipocampo, junio 2010 [Consulta: 25 junio 2011]. Disponible en: http://www.hipocampo.org/originales/original0008.asp

Jean-Charles Lambert et al. Genome-wide association study identifies variants at CLU and CR1 associated with Alzheimer’s disease. Nature Genetics. Oct 2009. Vol 41 Iss 10; 1094-1111.

• Amplio estudio de asociación genómica (GWA) – 2 grupos de muestras: total de ~ 6000 EA + > 8000 controles

• Francia: 2.032 EA + 5.328 controles. • Belgica, Finlandia, Italia y España: 3.978 EA + 3.297 controles

• Evidencia de asociación genómica en 2 loci:– CLU (APOJ), cromosoma 8 – CR1, cromosoma 1 – Estudios previos sugieren que CLU and CR1 están involucrados

en el aclaramiento de péptido Aβ

OR 1.1

OR 3-8

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Alzgene. http://www.alzgene.org

A Gene Expression Pattern in Blood for the Early Detection of Alzheimer’s Disease

B. Booija, et al. Journal of Alzheimer’s Disease 23 (2011) 109–119

Método Partial Least Square Regression (PLSR) Algoritmo de clasificación

Basado en 1239 pruebas analizando expresión genética de 94 enfermos de EA y 94 controles

El algoritmo posee un poder predictivo de 87%, con S:84% y E:89%.

EASI

NO

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A Novel Blood Test for the Early Detection of Alzheimer’sDiseasePhil. D. Ryea,et al.Journal of Alzheimer’s Disease 23 (2011) 121–129

• A disease classification algorithm was developed on samples from 208 individuals (AD = 103; controls = 105) and was validated in two steps using an independent initial test set (n = 74; AD= 32; controls = 42) and another second test set (n = 130; AD= 68; controls = 62).

• In the initial analysis, diagnostic accuracy was 71.6±10.3%, with sensitivity 71.9±15.6% and specificity 71.4±13.7%. Essentially the same level of agreement was achieved in the two independent test sets.

• High agreement (24/30; 80%) between algorithm prediction and subjects with available cerebrospinal fluid biomarker was found.

• Assuming a clinical accuracy of 80%, calculations indicate that the agreement with underlying true pathology is in the range 85%-90%.

• These findings suggest that the gene expression blood test can aid in the diagnosis of mild to moderate AD, but further studies are needed to confirm these findings.

Reorgnización neuronalCascada amiloide

Estrés OxidativopTAU

Inflamación

Estrés OxidativoEfectos en la Transcripción

Genes con efectos

sistémicos

Genes con efectos locales

Composición de ADtect®96-gene signature

ADtect® analiza• Genes implicados en el ciclo y metabolismo celulares• Amplio abanico de vías relacionadas con la EA

• beta-amiloide, P-Tau, Presenilinas• precesamiento mitocondrial

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Resumen:Aplicaciones de la genética

a la EA “esporádica”Mecanismos patogénicos:• Causas, mecanismos implicados

Dianas terapéuticas• Diseño de tratamientos

Marcadores diagnósticos:• De riesgo, de evolución, endofenotipos, etc.

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PlanoAsistencial

Plano de la Investigación

A día de hoy, ¿qué aportan las pruebas genéticas

en el estudio de la Demencia?

INVESTIGACIÓN en ALZHEIMER

Mecanismos etiopatogénicosMecanismos etiopatogénicos

DiagnósticoPrecoz

EstrategiasTerapéuticas

-Hipótesis Colinérgica-Hipótesis Amiloidogénica

-Marcadores clínicos-Marcadores genéticos-Marcadores de Imagen

(estática y funcional)-Marcadores biológicos

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Retos actuales en Enfermedad de Alzheimer• Identificar factores de riesgo / protección

• Papel de enfermedades cerebro-vasculares

• Desentrañar procesos etiopatogénicos

• Diagnóstico precoz

• Tratamiento capaz de modificar evolución

Gen APOE (alelo ε4) Cr 19

• Indicación–Solo para investigación–NO desde punto de vista asistencial

No es un factor causal de demencia, aunque sí es un factor predisponente,

sobre todo de E. Alzheimeresporádica de inicio tardío.

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PresenilinasPS-1 (Cr 14) y PS-2 (Cr 1)

• Indicación:– Demencia de inicio temprano (30-64 años)– Demencia con Hª familiar sugestiva de

herencia AD

El screening al azar no es rentable por ser la incidencia de mutaciones muy baja entre todos los pacientes

con demencia

Gen PPA (Cr 21)• Indicación:

–Las mismas que para PS-1 y PS-2 cuando su resultado es negativo.

–Se relega a un segundo nivel debido a que incidencia de mutaciones del gen PPA es mucho menor que las de presenilinas.

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Gen TAU (17q21-22)• Indicación:

– Sospecha de demencia Fronto-temporal familiar o de cualquier demencia familiar encuadrable dentro de “TAU-patías”:

• E. Pick• DFT• P.S.P.• Degeneración Córtico-basal

Por el momento se desconoce la prevalenciade mutaciones de TAU en las demencias, aunque desde 1998 se han descrito > 10

mutaciones en 20 familias

Gen de PrP (Cr p20)• Indicación:

– Sospecha de ECJ familiar o de otras enfermedades priónicas (S. Gerstman-Sträussler)

– Demencias atípicas, rápidamente progresivasClasificación de las Enfermedades

priónicas humanasEsporádicas

E. Creutzfeldt-JakobClásicaVariante Heidenhein

OtrasGliosis subcortical progresivaDemencia talámica

FamiliaresE. Creutzfeldt-Jakob familiarS. Gerstmann-Sträussler-ScheinkerInsomnio Fatal FamiliarEnfermedades por priones atípicos

Adquiridas (transmisibles)KuruE. Creutzfeldt-Jakob yatrogénicaNueva variante de E. Creutzfeldt-Jakob

Herencia ADPenetrancia variabledependiente del tipo de mutación en gen PRNP(Cr20p).

Mayoría mutacioneslocalizadas en codón 200.

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Gen Huntington (Cr 4)

• Indicación:– Sospecha de E. Huntington– Consejo genético en familiar

asintomático

Se debe seguir el protocolo de actuación establecido

FACTORES GENÉTICOS INVOLUCRADOS EN ENFERMEDAD

DE ALZHEIMERAPP

APOE-4

PS-1 PS-2

DesconocidosDesconocidos

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¿A QUIÉN?

¿CUÁNDO?

¿DÓNDE?

Estudios genéticos

Principios Bioéticos• Autonomía• Beneficiencia• No maleficiencia• Justicia• Integridad• Dignidad• Vulnerabilidad

• Consentimiento informado• Confidencialidad• Validez científica• Selección justa• Balance riesgo/beneficio• Revisión independiente• Derecho a no saber

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Proporcionar la información del estudio genético

Consentimiento informado•Relación médico-paciente-familia•Información veraz y adaptada al nivel cultural

Apoyo psicológico• Estrategias para afrontar consecuencias

Confidencialidad

Bertram y Tanzi. J. Clin. Invest. 115:1449-1457 (2005).

Genes y ambiente participan en la etiopatogenia de la EA

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N. L. Pedersen. Reaching the Limits of Genome-wide Significance in Alzheimer Disease. Back to theEnvironment. JAMA, May 12, 2010—Vol 303, No. 18

• The value of continued attempts to find genetic effects of diminishing importance remains uncertain.• Important questions are whether these small effect sizes have any value in understanding disease

pathogenesis and what truly are the clinical implications of this line of study.• Alzheimer disease is one of the most heritable common, complex disorders, with a heritability of 60% to

80%, and is one of the few diseases for which a single susceptibility gene, apolipoprotein E (APOE), gives rise to a substantial risk.

• Might it be that AD is not just polygenic but is the result of risk alleles in a cluster of genes (most oftenincluding APOE) where some constellations of risk alleles are important in some individuals while othercombinations are important in other individuals?

• Or might differing combinations of risk alleles and environmental triggers (manifested as gene-environment interactions) be thwarting the ability to predict risk?

• Clearly, researchers need to pay much more attention to environmental risk and protective factors• Environmental risk factors may accumulate with age or act as triggers of a disease process in a

susceptible brain.• What does this newly found genetic knowledge tell clinicians? It is a fresh reminder that family history is

very important, even for late-onset disease that was once thought to be sporadic.• Lessons from increasing numbers of epidemiological studies with prospective information indicate

that changes in midlife behavior, particularly those that are also conducive to cardiovascular health, can reduce risk of dementia or at least postpone onset.

El creciente nº de estudios epidemiológicos prospectivos nos enseña que los hábitos en edades medias de la

vida -en particular los concernientes a la salud cardiovascular- pueden ↓↓ el

riesgo de demencia o, al menos, retrasar su inicio.

• En el plano de investigación los estudios genéticos (mutaciones y polimorfismos) están siempre indicados tanto en pacientes como en familiares asintomáticos.

• En el plano asistencial solo están indicados para contribuir al diagnóstico etiológico de pacientes con sospecha de mutaciones específicas y para el consejo genético de familiares asintomáticos.

• Los genotipos de susceptibilidad (APOE) no contribuyen a establecer el diagnóstico, por tanto NO están indicados.

Conclusiones

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• Es preciso que los estudios genétios se lleven a cabo por un equipo multidisciplinario especializado– que garantice el cumplimiento de todos los

requerimientos éticos y – que pueda proporcionar un adecuado

asesoramiento psicológico.

• Los estudios genéticos en demencias siempre deberán llevarse a cabo siguiendo el procedimiento acorde a los principios bioéticos.

Conclusiones