AMILOIDOSIS RENALDra. Natàlia Ramos- 11-11-1017

Agenda

¨ Generalidades¨ Etiopatogenia¨ Diagnóstico¨ Tipos Amiloidosis¨ Tratamiento¨ Casos Clínicos

DEFINICIÓN

¨ Depósito extracelular de proteínas con estructura beta-plegada, insoluble y resistente a la proteolisi

¨ Incidencia: 8 personas/millón /año¤ Amiloidosis primaria (AL)¤ Amiloidosis secundaria (AA)

¨ Proteínas precursoras: >25

A

AA

AL

ALECT2

AFibr

AGel

AApoAIV

AApoAI

AApoAII

ALys

ATTR Asen

Etiopatogenia

¨ Mecanismo de deposito no conocidos¨ Deposito provoca alteración estructural :

¤ Riñón: Sustitución del mesangio, así como de la membrana basal glomerular→ proteinuria

¤ Citotoxicidad directa por oxidación celular → arritmias corazón

¨ Según el tipo de cadena precursora presenta curso diferente.

¨ Afinidad por diferentes vías (formación de canales iónicos, aumento oxidación, alteración de la relajación.

Dember L.M Kidney International, 2015

Fisiopatogenia

Dember L.M Kidney International, 2015

Tipos y afectación

Dember L.M Kidney International, 2015Gertz et al AJH ,2005

Producción in situ, no requieren tratamiento

especifico

Diagnóstico

¨ Biopsia → tinción de rojo Congo positiva (gold estándar).¨ ME → fibras 8-12 nm

¨ Alto rendimiento de la AP → si órgano afectado

¤ Grasa

¤ Recto

¤ Médula ósea

¨ Biopsias repetidas, si la sospecha es elevada

Sensibilidad variable 40-80%

Mollee et al. Intern Med , 2014

Tipificación Amiloidosis

¨ Identificación → mejor tratamiento¤ Inmunohistoquímica

¤ Estudio genético

¤ Micro disección y la espectrometría de masas. →Goldestándar???

¨ Estudios de imagen

¨ La presentación clínica

¨ Enfermedades asociadas

Mollee et al. Intern Med , 2014Sethi et al, J Nephrol, 2017Mollee et al Clin Proteom, 2016Lachmann et al, NEJM,2002

Amiloide A sérica, transtiretina, kappa, lambda, Gels, Lys

Mollee et al. Intern Med , 2014

Presentacion clínica

EdemaProteinuriaInsuficiencia renal

DisneaInsuficiencia cardíacaArritmias

HepatomegaliaFA x 1.5

Diarreas..

PolineuropatiaDisautonomia

ProBNP>332ng/lTV >12mm

Cuadro clínico sospechoso

¨ Síndrome nefrótico¨ Insuficiencia cardíaca con HVI en ausencia de HTA o

valvulopatía¨ Polineuropatía sensitivo motora sin causa aparente¨ Hepatomegalia con pruebas de imagen normales¨ Disautonomia.

Mollee et al. Intern Med , 2014

Estudios de imagen

¨ Ecocardiograma:¤↑grosortabique¤ Disfuncióndiastólica

¨ RNM cardiaca: Realce tardío subendocardico con gadolinio

¨ Gammagrafía cardíaca 99Tc-Pirofosfatos: ATTR¨ Gammagrafía 123I-SAP: AA,AL> ATTR

Dubrey et al. Heart, 2011Hazenberg et al,A Jour Med, 2006

¨ PET-TAC 18F-Florbetapir:¤ Afinidad por la estructura beta-amiloide¤ Validado para enfermedad de Alzheimer .¤ Parece que dx y se correlaciona con la RNM cardiaca¤ Resto de órganos (?)

Estudios de imagen

Osborne et al, Front Cardiovas.Med 2015Dorbala et al. Eur J Nucl Med mol Imag, 2014

AMILOIDOSIS PRIMARIA

¨ Cadena ligera de Ig (raro cadena pesada (AH))¤ λ:κ 3:1

¨ No predominio sexo.¨ >50 años.

¨ Se supone una discrasia de células plasmáticas subyacente.¤ Alteración del proteinograma¤ Cadenas ligeras

¨ Mortalidad sin tratamiento: 3 años¤ Afectación cardiaca (6 meses)

Dubrey et al. Heart, 2011

AL. Clínica.

¨ Afectación sistémica¤ Riñón (74%)¤ Corazón (60-90%)¤ Hígado (27%)¤ SNP (22%)¤ SNA (18%)

¨ Tunel carpiano (20%) →precedeen1año

Dubrey et al. Heart, 2011

¨ Inmunofijación en suero →71%¨ Inmunofijación en orina →84%¨ Determinación de cadenas ligeras →92%

¨ PAAF → % células plasmáticas

¨ Grado de clonalidad¨ Cantidad de cadena ligera

¨ Tipo isozima

AL. Diagnóstico.

99%

Supervivencia

Gertz et al AJH ,2005

AL. Diagnóstico

Gertz et al AJH ,2005

Dirigir estudio de biopsiaal órgano afectoo al más disponible

AMILOIDOSIS SECUNDARIA

¨ Proteína sérica A (<3mg/l). Reactante de fase aguda¨ % pequeña de pacientes con procesos crónicos

¨ 15-17 años tras diagnostico de enfermedad inflamatoria

¨ Afectación clínica¤ Renal (97%): proteinuria y insuficiencia renal¤ Hepática (20-25%)¤ Bazo

¤ Glándulas suprarrenales¤ Tracto digestivo

Lanchmann et al, NEJM 2007

AA

Mollee et al. Intern Med , 2014

AA

¨ Factores pronósticos¤ Edad dx

¤ Función renal dx

¤ Carga amiloidosis (prueba imagen)

¤ Niveles de SAP

¨ Si se controla inflamación →regresar carga amiloidosis

↑muerteodiálisis

Mejoría de la función renal/proteinuria

Lanchmann et al, NEJM 2007

Clin J Am Soc Nephrol,2013

Clin J Am Soc Nephrol,2013

ALECT2

¨ 2008, Benson¨ Raza Hispánica (90%)

¨ >60 años

¨ 2.7% serie C Mayo (tercera causa en USA)

¨ Insuficiencia renal progresiva y proteinuria variable

¨ Inmunohistoquímica disponible¨ 39% → ERT en 22 meses

¨ Sin tratamiento específico →trasplante renal

Sethi et al, J Nephrol,2017Said et al,Kidney Int, 2014

Afib (α-cad)

¨ 1993, Benson (población peruana)¨ 58 años

¨ Afectación glomerular

¨ Mutación en la cadena α, pero 46% sin historia familiar

¨ Hereditaria sin afectación neurologica

¨ 0.5% C. Mayo¨ Inmunohistoquímica disponible

¨ 62% →IRCTen2años¨ No tratamiento, tx renal

Sethi et al, J Nephrol,2017Gillmore et al, JASN, 2009

A gelsolin

¨ 1969, Meretoja (población Finlandesa) 1990¨ Caucasica, >60 años

¨ Afectación glomerular (raramente intersticial)

¨ Gelsolina plasmática mutada

¨ Hereditaria con afectación neurológica (PPCC y perferica)

¨ Inmunohistoquímica disponible¨ 62% →IRCTen2años¨ No tratamiento, tx renal

Sethi et al, J Nephrol,2017Sethi et al, Kidney Int, 2017

Apolipoproteinas

¨ Extremadamente rara ¨ >55 años

¨ Glomerular →ApoAIIyApoCII¨ Intersticial →ApoAIyApoAIV¨ Alteraciones genéticas

¨ Apo AII →Afectación sistémica¨ Espectrometría de masas

¨ Insuficiencia renal progresiva

¨ No tratamiento, tx renalSethi et al, J Nephrol,2017

A Lys

¨ Extremadamente rara , > 60 ¨ Autosómica dominante

¨ Síndrome nefrótico y IRC

¨ Glomerular

¨ Afectación intestinal, y asociación con Sin Seco

¨ Inmunohistoquímica disponible¨ Insuficiencia renal progresiva

Sethi et al, J Nephrol,2017Nasr et al, JASN,2017

Tratamiento

Alexandar et al, Pharmacology &therapeutics,2017

Tratamiento

Sayed et al, Kidney Int 2014

Tratamiento. AL

¨ Auto trasplante MO¤ <20%¤ Tratamiento de elección ,con la mejor tasa de RC

Gertz Leukemia,2012

Tratamiento. AL

Sayed et al, Kidney Int 2014

Tratamiento. AL

¨ Anti-AL-amiloidosis¤ Ac monoclonal anti-SAP (NEOD001) →promueveaclaramientoatravésdemacrófagosyneutrófilosn CoadyuvantealtratamientoconQTn FIII.↓57%depcardíacoy↓60%renal

¤ Ac monoclonal anti-SAP (CPHPC) →aclaramientoporlavíadelcomplemento

Alexandar et al, Pharmacology &therapeutics,2017

AL

Gertz et al AJH ,2005

AL

Gertz et al AJH ,2005

Tratamiento AA

¨ Tx renal.¤ Recurrencia en 4.6%¤ Según niveles de SAA

n <10 → 14.7 añosn >10 → 7.4 años

¨ Control de la enfermedad inflamatoria¨ Eprodisato

¨ ≈ heparan sulfato → inhibir unión del glicosaminoglicanos con SAA

¨ Ac anti SAPPinney, Am J Transplant 2013Sayed, Kidney Int, 2014

Caso clínico 1

¨ Mujer 60 años¨ AP

¤ Bronquiectasias. No reagudizaciones. Claritromicina como atb profiláctico

¨ Sept, 2015.Síndrome nefrótico, edemas de meses de evolución

¨ Analítica general¤ Función renal normal¤ Proteinuria 4,6g/24h¤ Alb 2.9/ col 273¤ λ:119.39mg/l/ProteínaAsérica:3.8mg/L

Caso clínico 1

¨ BR: 22 glomérulos: Expansión nodular del mesangio PAS débil RC +. Engrosamiento MB. Deposito amiloide en arteriolas. IF neg. IHQ: restricción λ

¨ PAAF: 1.37% células plasmáticas

¨ AMO: Plasmocitosis 5%. Amiloidosis

¨ Ecocardiograma: ¤ TIV: 12mm¤ Trp I 0.018/ PNB: 116.5 mg/dl

¨ EMG:¤ No signos de neuropatía sistémica.

Caso Clínico 1

Caso clínico 1

Caso clínico 1

¨ Auto-TPH directo 22/1/2016

Caso Clínico 1

Caso Clínico 1

Caso Clínico 1

¨ EMG:¤ Neuropatia fibra fina (autonomicas i termoagésicas)

¨ PAAF:¤ EMR +

¤ Ha presentado una buena respuesta?

Caso Clínico 2

Mujer, 44 añosMúltiples alergias medicamentosas:

quinolonas, AINEs, pirazolonas, salicilatos.

AP¨ Anemia ferropénica de larga evolución.¨ Síndrome de fatiga crónica.¨ Cuadro vertiginoso de etiología no filiada, con TC craneal sin

alteraciones y exploración ORL normal.¨ Nódulo pulmonar de 5mm en LII, en resolución en TC de control.¨ Lesión lítica en L4, de características degenerativas, valorada

mediante RMN, TC y gammagrafía ósea.¨ ITUs de repetición. No disponemos de aislamiento microbiológico.

¨ Ausencia de hipertensión arterial, diabetes mellitus y dislipemia.

Caso Clínico 2

¨ Atención Primaria → creatinina 1.3 mg/dl y proteinuria de 800-900 mg/24h estable → progresa creatinina de 1.8-2 mg/dl y aumento de proteinuria a 2.2 gr/24h, sin hematuria.

¨ Ausencia de clínica sistémica salvo la vertiginosa y astenia intensa.

¨ Pérdida ponderal de 6kg en 6 meses.

EF

¨ TA 105/69, 89 lpm, afebril.

¨ Estado general conservado, consciente y colaboradora. Normocoloreada, discreta palidez cutánea. Tonos cardíacos rítmicos, sin soplos. Eupneica en reposo, con MVC, sin ruidos sobreañadidos. Abdomen anodino, sin masas ni visceromegalias. Sin focalidad neurológica ni asterixis.

Caso Clínico 2

• Analítica: Hb 10.9, urea 76, cr 1.8, FA 105, col 193, alb 3.4.o Autoinmunidad: negativa.o Marcadores tumorales: negativos.o Complemento: Normal.o Estudio componente monoclonal: negativo.

• Orina 24h: ClCr 47.7ml/min, prot 2340 mg/24h, BJ negativo.

• SO: leucocitos 6, hematíes 12, bacterias 73.

• Ecografía renal: riñón derecho de 10cm con grosor cortical de 12mm, riñón izquierdo de 10cm con grosor cortical de 11mm; marcadahiperecogenidad cortical bilateral, con algún quiste infracentrimético bilateral. Sistema excretor no dilatado.

• CUMS: descarta reflujo vesico-ureteral activo o pasivo.

Caso Clínico 2

Caso Clínico 2

Caso Clínico 2

Caso Clínico 2

AMILOIDOSIS AA

SAA: 10.40 (<7)

Caso Clínico 2

Mollee et al. Intern Med , 2014

Quantiferon y PPD: negativo

Caso Clínico 2

• Fiebre mediterránea familiar (gen MEFV):

¤ Variantes p.I640M y p.R653H localizadas en el exón 10 y ambas en heterozigosis, descritas en la literatura como mutaciones asociadas a formas incompletas de la enfermedad.

• Síndrome TRAPS (gen TNFRSF1A):

¨ No se detectan mutaciones.

• Síndrome hiper-IgD (gen MVK)

¨ No se detectan mutaciones.

• Síndrome Muckle-Wells (gen CIAS1)

¨ No se detectan mutaciones.

Caso Clínico 2

Fenotipo I:

¨ Clínica típica definida por los criterios diagnósticos, con posibleaparición de amiloidosis AA en cualquier localización años después del diagnóstico de la enfermedad autoinflamatoria.

¨ Historia “natural” de la enfermedad.

¨ Forma de presentación en el 80-90% pacientes.

¨ Fenotipo II:

• Debut de la enfermedad con la aparición de amiloidosis AA en ausencia de la clínica de FMF (fiebre, serositis), que puede aparecer a posteriori.

• Presencia de FMF en un único miembro de la familia.

• Entidad no bien definida: ¿formas incompletas?

• Forma de presentación en el 7-25% pacientes.

Caso clínico 2

Anakinra Anakinra+

ColchicinaTolizimumab

Diarreas: Afectación GI AA

nramos@vhebron.net