LIMPIEZA Y DESINFECCIÓN

Algunos aspectos sobre la elección de un biocida para una zona aséptica farmacéutica de la UEEl propósito de este artículo técnico es favorecer la toma de decisiones de la industria farmacéutica y ciencias de la vida a la hora de elegir un biocida adecuado para la desinfección de las superficies de las zonas asépticas.

MARC GARCÍA GÓMEZ,

CONSULTOR EN ESTRATEGIA DE CONTROL DE CONTAMINACIÓN EN LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA

Estas considera-ciones pueden ser amplia-

das según cada caso, pero hay ciertos as-pectos que suelen ser

comunes y se desarrollan brevemente a continuación.

¿Qué efecto biocida se requiere? Un biocida como norma general puede ser bactericida, fungicida, esporicida y/o viruci-da, que depende de varios aspectos como la concentración, el tiempo de contacto necesario, el pH y su composición química.

El tiempo de contacto es el periodo de tiempo necesario para que se produzca el efecto biocida en el microorganismo, que coincide con el tiempo en el que el biocida está en fase líquida en una superficie.

Es básico revisar dicho tiempo de contac-to que afirma tener el biocida. Tiempos de contacto superiores a 10/15 minutos en superficie son muy difíciles de conseguir ya que hay altas renovaciones de aire en las zonas asépticas, por lo que probablemente el biocida se seque antes y no se consiga el efecto requerido.

En los alcoholes es muy difícil conseguir 5 minutos de tiempo de contacto ya que son muy volátiles. Este tiempo de con-tacto se basa en un criterio estándar de EN13697:2015, que es una norma muy utilizada en Europa para demostrar la efi-cacia de un biocida en superficie no po-rosa. ¿Cómo se afrontaría este problema? Podría haber dos opciones, que pueden ser aplicables a todos los biocidas según el caso, siendo más crítico en los alcoholes: 1. Usar herramientas de limpieza y desin-

fección basadas en espumas que liberen una cantidad de alcohol suficiente en su-perficie para tratar de alcanzar los 5 mi-nutos de tiempo de contacto (no siem-pre será posible conseguirlo debido a las altas tasas de renovación de aire, sobre todo en aisladores). En caso de no usar espumas es probable que el tiempo de contacto se consiga con varias aplicacio-nes consecutivas de alcohol, por lo que sería recomendable analizar los riesgos de la intervención humana recurrente.

2. Cualificar los alcoholes a 2 minutos de tiempo de contacto en superficie (los alcoholes podrían ser razonablemente eficaces con estos tiempos, dependien-do del criterio de aceptación elegido).

Como tabla orientativa, estos son los efec-tos de algunos de los biocidas más conoci-dos y utilizados en la industria farmacéutica:• Alcohol (IPA y etanol al 70%): bacteri-

cida, fungicida y virucida.• Amonio cuaternario: bactericida, fun-

gicida y virucida.• Peróxido de hidrógeno:

- 3%: bactericida, fungicida y virucida. - 6%: bactericida, fungicida, espori-

cida (en algunos casos) y virucida.• Hipoclorito de sodio (lejía): bactericida,

fungicida, esporicida y virucida (según su concentración).

• Fenol: bactericida, fungicida y virucida (dependiendo del tipo de fenol, pH y su concentración).

• Ácido hipocloroso: bactericida, fungi-cida, esporicida y virucida (según con-centración).

• Peróxido de hidrógeno + ácido peracé-tico: bactericida, fungicida, esporicida y virucida.

Para saber qué efecto biocida se requiere es necesario revisar las cepas identificadas (a nivel de género y especie) en las zonas asépticas, así como sus tendencias. De esta manera se podrá elegir un biocida adecua-

do que mantenga su bioburden en niveles aceptables para el proceso farmacéutico.

Los esporicidas son agentes oxidantes y corrosivos en la superficie de las zonas asépticas en mayor o menor medida, por lo que su uso se podría restringir al míni-mo necesario. Si ya hay un esporicida en rotación, ¿realmente se necesita otro es-poricida? Posiblemente no sea necesario. La monitorización ambiental mostrará si la elección de biocidas y la frecuencia de aplicación del esporicida son adecuadas o si, por el contrario, se deben ajustar.

¿Tiene el biocida un dossier técnico robusto que demuestre su idoneidad y eficacia? Los aspectos claves a revisar en este dos-sier podrían ser:1. Efecto biocida deseado según alguna

normativa. En la UE se utilizan diver-sas normativas según el caso, pero EN13697:2015 y EN16615:2015 son claves para demostrar su efecto en superficie. EN16615:2015 podría ser interesante para demostrar su eficacia cuando el biocida se aplica junto con una herramienta de limpieza, como pueden ser toallitas y mopas. Aunque ambas normas no son de obligado cumplimiento en la industria farmacéu-tica y están diseñadas para ambientes más hospitalarios que farmacéuticos, sí que pueden servir como referente para poder comparar biocidas y evaluarlos. En la industria farmacéutica, en mu-chos casos, no es necesario cumplir con el criterio tan estricto de reducción logarítmica sobre microorganismos que exigen estas normas, ya que las zonas asépticas farmacéuticas tienen unas características y requerimientos diferenciales por sí solas, que no son contempladas por dichas normas (muy bajo bioburden, condiciones de creci-

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miento microbiológico hostiles, etc). 2. Validación de su esterilización terminal

o su llenado aséptico.3. Diagrama de proceso de fabricación.4. Ejemplos de certificados de trazabili-

dad y calidad que se entregan lote a lote (conformidad, análisis, irradiación, endotoxinas, esterilidad…).

5. Caducidad del envase desde el mo-mento de su fabricación.

6. ¿Existe alguna cualificación de la este-rilidad y estabilidad del envase una vez abierto para su uso? Esto es particular-mente relevante en los pulverizadores.

7. Compatibilidad con superficies para estu-diar su efecto de degradación sobre ellas.

8. Ficha de seguridad actualizada. En el dossier puede estar en una lengua fo-ránea, pero el usuario debe tenerla ac-cesible en una lengua que pueda com-prender. En dicha ficha de seguridad se recomienda comprobar las condiciones de almacenamiento del biocida, ade-más de su peligrosidad para el opera-rio y el medio ambiente. Siempre debe usarse como mínimo guantes, mascari-lla y gafas de protección durante el uso o manipulación de biocidas. Cuando se preparan biocidas concentrados, se-ría recomendable el uso de delantales antisalpicaduras.

9. Modelos de etiquetaje.

¿El biocida está actualmente registrado en todo el territorio de la UE o bien parcialmente incluyendo el país donde se va a utilizar? Ahora mismo, la UE tiene en marcha un periodo de transición en la regulación de biocidas. Se está actualizando hacia BPR (Biocidal Products Regulation). Esta transi-ción está siendo lenta y dolorosa, teniendo muchos matices y detalles a conocer. Es importante entender en qué paso de apro-bación está cada uno de los biocidas (o sus-tancias activas, según el caso) que se elijan. Mientras el biocida no esté aprobado por BPR, el registro aplicable es el nacional. Por otro lado, si el proveedor estuviera afectado por el Brexit, sería buena idea cotejar si está dando los pasos adecuados para que no haya desabastecimiento en la UE.

¿Está listo para su uso o bien está concentrado? Si está concentrado, ¿es sencillo y seguro diluirlo por

el operario? Cualquier biocida que se adquiera listo para su uso siempre será más cómodo, seguro, robusto y reproducible en su utili-zación, pero es entendible que se balancee también el desembolso económico.

En caso de elegirlo concentrado, ¿está el personal instruido para preparar los bioci-das correctamente? ¿Disponen los opera-rios de las medidas de seguridad y preven-ción adecuadas? ¿Cómo se controlan las endotoxinas de la dilución final? ¿Cómo se asegura que la dilución es correcta? Es-tas preguntas pueden ser formuladas por el departamento de garantía de calidad o bien por las inspecciones farmacéuticas.

¿Cuál sería la presentación más adecuada? En el caso de los formatos listos para su uso, ¿pulverizador, aerosol, bidón o toallitas/mopas presaturadas? En el caso de formatos concentrados, ¿monodosis en pequeñas cantidades, bidones de 5 litros o bien bidones de 10 o más litros?En el caso de los formatos listos para su uso, las variables que suelen ser determi-nantes a la hora de tomar la elección final serán la cantidad de superficie a desinfec-tar y su accesibilidad. Es decir, para gran-des superficies, la opción más comúnmen-te aceptada será el bidón de 5 litros. Cabe destacar que año tras año toman más protagonismo las mopas saturadas con biocida que, o bien ya vienen preparadas desde su fabricación, o bien disponen de sistemas de saturación en el momento de su uso, minimizando la degradación de la mopa y el biocida al entrar en contacto. Para pequeñas superficies, las opciones más comúnmente aceptadas son el pul-verizador, el aerosol o las toallitas satu-radas. En el caso de las toallitas, existen los mismos sistemas de saturación que los explicados para las mopas. Por otro lado, cabe destacar que el aerosol, al tratarse de una botella presurizada, ofrece más seguridad y menos riesgos si se compara con un pulverizador. Aun así, hay provee-dores que disponen de un sistema que controla la aspiración de aire en el caso del pulverizador.

En el caso de los formatos concentrados, probablemente las variables más destaca-bles serían la caducidad del envase desde

su fabricación y una vez abierto, y también la facilidad de uso por parte del operario. Cuanta más capacidad tenga el envase, más dudas ofrecerá su caducidad y esta-bilidad en uso, ya que su vida útil se alar-gará y, además, será más difícil de traba-jar para el operario al ser más pesado. Se recomienda hacer un estudio previo para determinar la idoneidad de la capacidad del envase, siendo las pequeñas botellas concentradas las que suelen ofrecer me-nos riesgos.

La vaporización y la fumigación de bioci-das también pueden ser aptas para man-tener el bioburden de la zona aséptica a niveles aceptables (tanto en zonas muy grandes como en aisladores), pero debe tenerse en cuenta que se requiere una buena limpieza de las superficies previa a su utilización y sería recomendable no basar todo el proceso de desinfección en estos sistemas, sino que sea un comple-mento a la acción mecánica con toallitas y/o mopas.

¿Qué calidad de agua tiene el biocida en caso que esté listo para su uso? Como norma general, y para minimizar riesgos en zonas asépticas, se recomienda usar la misma calidad de agua que en el proceso farmacéutico, es decir, agua WFI (sobre todo en zonas muy críticas). Llevan-do a cabo un análisis de riesgos adecuado, se podría considerar el uso de agua PW para zonas asépticas no críticas (suelos, paredes, techos, etc.).

¿Cómo se fabrica el biocida, bajo flujo laminar? ¿Y cuál es el background? Cuanto más estricta sea la clasificación de las zonas de llenado y background donde se fabrican los biocidas, menos riesgo habrá de contaminar el proceso farmacéutico (in-cluyendo un mayor control de pirógenos).

¿Hay alguna sustancia activa biocida que no sea compatible con el proceso de fabricación farmacéutico o bien que sea incompatible con otros biocidas ya aprobados en las instalaciones del usuario? En algunos casos, puede ser que residuos de la sustancia activa puedan enmascarar

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resultados analíticos del proceso farmacéu-tico, o bien en el SOP puede estar escrito claramente que hay ciertas sustancias que pueden interaccionar negativamente con el producto fabricado, o bien la interacción entre dos desinfectantes podrían emitir va-pores peligrosos para los operarios, entre otras consecuencias. Por ejemplo, el hipo-clorito de sodio y el amonio cuaternario no suelen ser buenos compañeros de viaje en este último caso.

¿Se requiere un proceso de eliminación de residuos de desinfectante? Aunque los biocidas se formulan para que dejen los menos residuos posibles, todo ellos excepto los alcoholes dejan residuos en mayor o menor medida, que pueden forzar la aparición de rouging o corrosión en las superficies metálicas.

Se necesitará un programa de elimina-ción de dichos residuos que será más o menos intenso según la elección del bioci-da y su frecuencia de uso. Esta eliminación se suele realizar con un detergente estéril específicamente formulado, aunque en casos muy concretos y en cantidad limita-da, podría usarse alcohol. El alcohol debe usarse con cautela debido a la emisión de vapores, que puede ser peligrosa para los operarios y disparar el contaje de VOCs en la zona aséptica.

Para zonas de llenado y superficies muy críticas en contacto indirecto con el pro-ducto se recomienda el uso de alcoholes al 70% (IPA o etanol) y/o peróxido de hi-drógeno al 3% o al 6%, ya que son los biocidas que o bien no dejan o bien dejan muy poco residuo, respectivamente. Para zonas menos críticas como paredes, suelos y techos se podría usar amonio cuaterna-rio (<1%), hipoclorito de sodio (de 0,25% a 5%), ácido hipocloroso (de 0.03% a 0.1%), combinaciones de peróxido de hi-drógeno y ácido peracético, fenoles, entre otros. Cada sustancia activa tiene sus ca-racterísticas, que deberán ser evaluadas para determinar su idoneidad.

¿Está validado el proceso de filtración y entrada de materiales en zona aséptica en caso que se elija un formato concentrado? A simple vista esta elección es económi-camente más asequible, pero validar el

proceso, controlarlo y minimizar riesgos son costes ocultos que se debería tener en cuenta.

¿Está el biocida microfiltrado a 0.2 micras? ¿Está esterilizado por irradiación o bien por llenado aséptico? ¿Tiene dos o más bolsas para la transferencia de materiales? Todo producto que entre en una zona estéril debe ser estéril y se debe disponer de documentación que lo acredite lote a lote. Algunas de estas preguntas pueden ser formuladas también por compañías con fabricación no estéril, sobre todo en zonas críticas de fabricación, ya que así se minimizan riesgos en la transferencia de materiales.

¿Está aprobado el proveedor en el sistema de calidad del usuario? La adquisición de un biocida suele ser un pro-ceso crítico para los usuarios. Se recomienda realizar una auditoría al fabricante y/o distri-buidor del producto para poder evaluar las condiciones de fabricación y almacenaje, el sistema de calidad, los registros legales, con-troles de cambios, el sistema de agua y los planes de contingencia, entre otros.

¿La etiqueta del envase es clara, en una lengua comprensible para el usuario y su tinta es resistente a alcohol? Se recomienda que haya diferencias evi-dentes en la etiqueta según el producto para evitar confusiones por parte del ope-

rario (colores, tamaño de letra, etc.). Pue-de parecer un aspecto de baja importan-cia, pero el departamento de seguridad se verá beneficiado para evitar accidentes, y los departamentos de calidad y producción evitarán que las rotaciones descritas en el SOP se desvíen de lo establecido.

Si la tinta es resistente al alcohol, se evi-ta que sus residuos y pigmentos puedan contaminar el proceso farmacéutico cuan-do los envases se limpien y desinfecten con toallitas presaturadas con alcohol o bien con una toallita seca más alcohol. La transferencia de materiales es clave para evitar riesgos de contaminación por par-tículas viables y no viables en el proceso farmacéutico.

¿Se han pactado las entregas anuales y el stock de seguridad que tendría el proveedor ante eventuales demandas urgentes de biocida? Este aspecto es crítico, sobre todo en el caso de los esporicidas, ya que al tener normalmente caducidades más cortas po-dría haber problemas de desabastecimien-to que puedan afectar a la producción y calidad farmacéutica del usuario.

¿Se ha decidido cómo se hará la cualificación del desinfectante en las instalaciones del usuario? ¿La realiza el usuario mismo, el usuario la externaliza directamente con un laboratorio certificado independiente, o bien se pide al proveedor que haga todo lo necesario junto a un laboratorio independiente? Aunque el dossier técnico del biocida sea excelente, se debe obligatoriamente cua-lificar el biocida en las instalaciones es-pecíficas del usuario, teniendo en cuenta las cepas identificadas en la monitoriza-ción ambiental, las superficies (incluyendo guantes), el criterio de aceptación, la con-centración (en caso que sea concentrado) y la caducidad del producto. También se recomienda realizar la cualificación del biocida en varios lotes para demostrar su consistencia. Finalmente, la monitoriza-ción ambiental de la zona aséptica propor-cionará los datos para concluir si la elec-ción del biocida y su frecuencia de uso son adecuadas �

Eliminacion de residuos de desinfectante y rouging mediante wiping.

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