Algoritmo de tratamiento de la DM2 Félix Miguel Puchulu.

Algoritmo de tratamiento de la DM2

Félix Miguel Puchulu

Caso clínico

• Paciente de sexo femenino de 59 años de edad que se deriva a Diabetología por hallazgo de laboratorio de una glucemia de ayunas de 132 mg/dl.

• Talla: 164 cm, Peso: 77 kg, IMC: 28.6

• Madre con DM2 e hipotiroidismo

• Asintomática

Objetivos de HbA1cObjetivos de HbA1c• Metas:

– En general: HbA1c < 7%

– En el paciente individual: HbA1c tan cercana al 6% como sea posible sin hipoglucemia importante

• Nota: HbA1c < 7% no será adecuada ni práctica para

ciertos pacientes

Una HbA1c de ≥ 7% debe servir como un llamado de

atención para iniciar o cambiar la terapia

Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.

El manejo de la diabetes: Visión GlobalEl manejo de la diabetes: Visión Global

Buse JB. Standards of Care. En: The Uncomplicated Guide to Diabetes Complications, 3ª. edición. Pfeifer M, ed. American Diabetes Association, en prensa.

FOCO MEDICIÓN OBJETIVO FRECUENCIA

GLUCOSA

A1C Menos que 7,0% Cada 3-6 mesesGlucosa pinchando el dedo, antes de las comidas, de la hora de acostarse y en medio del sueño

70-130 mg/dLSegún sea necesario para garantizar el control y evitar hipoglucemia

Glucosa pinchando el dedo 1-2 horas después de las comidas

Menos que 180 mg/dLSegún sea necesario para garantizar el control

PRESIÓN ARTERIAL

Presión arterial en la oficina Menos que 130/80 mmHg En cada visita

COLESTEROL

Colesterol LDL (bueno) (en ayunas)

Menos que 100 mg/dL para la mayoría (menos que 70 con enfermedad vascular)

Anual; con más frecuencia mientras se ajusta el tratamiento

Colesterol no HDL (no requiere ayunas)

Menos que 130 mg/dL para la mayoría (menos que 100 con enfermedad vascular)

Colesterol HDLMás que 40 mg/dL (más que 50 si es una

mujer)Triglicéridos (en ayunas) Menos que 150 mg/dL

PESO IMC Ideal: 18,5-24,9 kg/m² En cada visita

RIÑONESRelación albúmina/creatinina; creatinina – GFR estimado

Menos que 30 mcg/mg; Estable (>60 ml/min/1,73m2)

Anual

PIES Examen completo Puede sentir un filamento de diez gramos AnualOJOS Examen de ojos dilatados Normal Anual

ARTERIAS Historial y físicoExamen normal , sin síntomas, aspirina en su mayoría, análisis de estrés con síntomas

En cada visita

DEPRESIÓN ¿Está triste o deprimido? No generalmente En cada visitaTABACO Historial médico Ninguno En cada visitaSEXO Historial Sin problemas En cada visita

EDUCACIÓN HistorialComprende todos los aspectos del cuidado y sus complicaciones

Con el diagnóstico; actualización anual

SALUD EN GENERAL

HistorialVacunas, detección precoz del cáncer, análisis del hígado (ALT), etc.

Examinar al menos anualmente

Factores que se deben considerar cuando se Factores que se deben considerar cuando se escoja un agente anti hiperglucémicoescoja un agente anti hiperglucémico

• Efectividad en disminuir la glucosa

• Efectos extraglucémicos que puedan reducir las complicaciones a largo plazo

• Perfil de seguridad

• Tolerabilidad

• Costo

• Efecto sobre el peso corporal


Resumen: Reducción de HbAResumen: Reducción de HbA1c 1c esperadaesperadaIntervención ↓ esperada en HbA1c

Insulina Sin límite superior

Metformina 1,5%

Sulfonilureas 1,5%

Glinidas 1 a 1,5%a

TZD 0,5 a 1,4%

Inhibidores de la -glucosidasa 0,5 a 0,8%

Agonista del receptor de GLP-1 0,5 a 1,0%

Pramlintida 0,5 a 1,0%

Inhibidores de la DPP-4 ~0,8%a La Repaglinida es más efectiva que la nateglinida

Adaptado de Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.

Algoritmo del Consenso Algoritmo del Consenso de la ADA/EASD para el de la ADA/EASD para el

manejo metabólico de la manejo metabólico de la diabetes tipo 2diabetes tipo 2

El algoritmo de la ADA/EASDEl algoritmo de la ADA/EASD• Tiene en cuenta las características de las

intervenciones individuales, las sinergias y los costos

• Objetivo:

– Alcanzar y mantener los niveles glucémicos lo más cercanos posible al rango no diabético

– Cambiar las intervenciones a un ritmo tan rápido como lo permita la dosificación de los medicamentos

Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.Nathan DM et al. Diabetologia 2008;51(1):8-11.

Agregar insulina basal o intensificar la insulina

Intervención en el estilo de vida y metformina

Agregar sulfonilurea(menos costosa)

Agregar insulina basal (más eficaz)

Agregar TZD** (sin hipoglucemia)

Agregar TZDIntensificar la

insulina***Agregar

insulina basal**Agregar

sulfonilurea

Insulina intensiva + metformina +/− TZD**

El algoritmo de manejo de la ADA/EASDEl algoritmo de manejo de la ADA/EASD

* Examinar HbA1c cada 3 meses hasta que HbA1c <7%, y luego al menos cada 6 meses.** Asociado con riesgo de retención de líquidos, ICC y fracturas. Rosiglitazona, pero

probablemente no pioglitazona, pueden estar asociadas con riesgo de IAM.*** Preferido en base a la efectividad y el costo.

Si HbA1c ≥7%*

Si HbA1c ≥7%

Si HbA1c ≥7%







Agregar TZD Agregar insulina basal **

Agregar sulfonilurea

Si HbA1c ≥7%*

Si HbA1c ≥7%

Si HbA1c ≥7%

Primer paso…


* Examinar HbA1c cada 3 meses hasta que HbA1c <7%, y luego al menos cada 6 meses.** Asociado con riesgo de retención de líquidos, ICC y fracturas. Rosiglitazona, pero

probablemente no pioglitazona, pueden estar asociadas con riesgo de IAM.*** Preferido en base a la efectividad y el costo. Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.

Nathan DM et al. Diabetologia 2008;51(1):8-11.

Intensificar la insulina***

Primer paso: Estilo de vida y MetforminaPrimer paso: Estilo de vida y Metformina

• Intervenciones en el estilo de vida: pérdida de peso, ejercicio, dieta– La dieta debe ser administrada por dietistas certificados

con capacitación en la modificación del comportamiento


Primer paso: Estilo de vida y Primer paso: Estilo de vida y MetforminaMetformina (continuación)(continuación)

• Debido a que las intervenciones en el estilo de vida fallan en la mayoría de los pacientes, iniciar la metformina en el momento del diagnóstico

• La metformina se recomienda debido a su:

– Efecto sobre la glucemia

– Ausencia de aumento de peso y de hipoglucemia

– Generalmente, un bajo nivel de efectos secundarios

– Alto nivel de aceptación

– Relativamente de bajo costo


Segundo paso…




Agregar TZDAgregar insulina

basal **Agregar

sulfonilurea

Si HbA1c ≥7%





Si HbA1c ≥7%

Si HbA1c ≥7%*


* Examinar HbA1c cada 3 meses hasta que HbA1c <7%, y luego al menos cada 6 meses.** Asociado con riesgo ↑ de retención de líquidos, ICC y fracturas. Rosiglitazona, pero

probablemente no pioglitazona, pueden estar asociadas con riesgo ↑ de IM.*** Preferido en base a la efectividad y el costo.

Segundo paso: Adición de un segundo Segundo paso: Adición de un segundo agenteagente

• Después de 2-3 meses, si no se logran alcanzar los objetivos glucémicos con el primer paso, agregar uno de los siguientes…

– Insulina basal (más eficaz)

– Sulfonilurea (menos costosa)

– TZD (sin hipoglucemia pero definir riesgos CV)

• La selección del medicamento depende de la HbA1c y del riesgo CV

– Seleccionar insulina para un nivel de HbA1c de >8,5 o con síntomas secundarios a la hiperglucemia

– Tener cuidado si se receta TZD en pacientes con riesgo de ICC, o con ICC. Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.

Nathan DM et al. Diabetologia 2008;51(1):8-11.

Tercer paso…



Agregar TZD




Si HbA1c ≥7%*



Si HbA1c ≥7%

Agregar insulina basal **

Agregar sulfonilurea

Si HbA1c ≥7%


* Examinar HbA1c cada 3 meses hasta que HbA1c <7%, y luego al menos cada 6 meses.** Asociado con riesgo ↑ de retención de líquidos, ICC y fracturas. Rosiglitazona, pero

probablemente no pioglitazona, pueden estar asociadas con riesgo ↑ de IM.*** Preferido en base a la efectividad y el costo.

Tercer paso: Ajustes adicionalesTercer paso: Ajustes adicionalesSi no se alcanzan los objetivos glucémicos con

el Segundo Paso, después de 2-3 meses…

• Comenzar o intensificar la insulina (opción preferida)– Generalmente significa comenzar con insulina basal, o agregar una

insulina de acción corta o rápida (si ya se había comenzado con insulina basal) antes de comidas específicas, para reducir las excursiones de GPP

Suspender el uso de sulfonilureas o de glinidas cuando se comiencen las inyecciones de insulina de acción corta o rápida (no se consideran sinérgicas)

• Si la HbA1c es cercana a su objetivo (<8,0%) agregar un tercer agente (no es la opción preferida debido al mayor costo y menor eficacia)


Consideraciones para la selección Consideraciones para la selección de una terapia combinadade una terapia combinada

• Efecto de reducción de glucosa

• Características secundarias de los medicamentos– por ej., aumento o pérdida de peso, efectos secundarios GI,

inyección, frecuencia, costo, otros efectos secundarios

• Sinergia– En general, diferentes mecanismos de acción tendrán la

mayor sinergia


Mensajes claveMensajes clave

El algoritmo de manejo de la ADA/EASD poneénfasis en:• Una acción temprana y rápida cuando se

diagnostica la diabetes

• Alcanzar y mantener los objetivos glucémicos normales

• Iniciar la terapia con intervenciones en el estilo de vida y con metformina


Mensajes clave (continuación)Mensajes clave (continuación)

El algoritmo de manejo de la ADA/EASD poneénfasis en :• Adición rápida de medicamentos y transición a

nuevos regímenes cuando no se alcancen, o no se mantengan los objetivos glucémicos

• Adición temprana de una terapia de insulina basal en pacientes que no alcancen los objetivos deseados


ADA/EASD algoritmo 2009

Al diagnóstico:Estilo de vida +

Metformina

E.V. + Metformina+ Insulina Basal

E.V. + Metformina+ Sulfonilurea

E.V. + Metformina+ Ins. Intensiva

Opción1:Terapias bien validadas

Paso 1 Paso 2 Paso 3

Si HbA1c es 7%

Opción 2:Terapias menos validadas

E.V. + Metformina+ PioglitazonaNo hipoglucemiaEdema/ICCFracturas

E.V. + Metformina+ Pioglitazona+ Sulfonilurea

E.V. + metformina+ Insulina Basal

E.V. + metformina+ GLP-1 agonistasNo hipoglucemiaPérdida de pesoNáuseas/vómitios

Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203.

Opción 2: terapias menos validadas

• Exenatide o pioglitazona– Cuando la hipoglucemia es particularmente indeseable.

• Exenatide– Si el sobrepeso es el problema más importante, y – Si la HbA1c se encuentra cercana al objetivo (<8.0%)

• Si estas intervenciones no son efectivas en alcanzar el objetivo de HbA1c, o no son toleradas– Se puede considerar adicionar una sulfonilurea.

• Alternativamente, las intervenciones de la opción 2 pueden ser interrumpidas y comenzar con insulina basal.

Deben ser consideradas en determinados escenarios clínicos


ADA/EASD algoritmo 2009Resumen

PASO 3

Comenzar con insulina basal en aquellos pacientes que no alcancen el objetivo

PASO 2

PASO 1 Estilo de vida + metformina

Agregar insulina o SU

Intensificar tratamiento


Evolución

• A la paciente se le inició tratamiento con metformina 850 mg por la noche, obteniendo una HbA1c de 6.2% durante un año, aumentando su valor a 7.2%. Se aumentó la dosis a 1700 mg y se le incorporó gliclazida 60 mg/día. Descendió la HbA1c a 6% sin hipoglucemias. Luego de 6 meses el tratamiento no fue adecuado y se incorporó sitagliptina 100 mg/d.

Evolución

• Mantuvo buen control glucémico durante 1 año, pero posteriormente los valores de HbA1c fueron de 7.5%, 7.2% y 8%.

• Cumple dieta y ejercicio

• Se considera que el grado de control no es adecuado y se decide iniciar insulina

ADA/EASD 2012

• El algoritmo de la ADA/EASD fue muy criticado por la exclusión de algunos fármacos, por lo que se decidió la actualización del mismo, en un algoritmo que incluyera todos los posibles tratamientos, y se considera también el objetivo de HbA1c acorde a la expectativa de vida, el riesgo cardiovascular o la posibilidad de hipoglucemia.

ADA/EASD 2012

ADA/EASD 2012

Actitud del paciente y expectativa de compromiso en el tratamiento

Riesgos potenciales asociados a hipoglucemia y otros eventos adversos

Duración de la enfermedad

Expectativa de vida

Importancia de las comorbilidades

Complicaciones vascularesestablecidas

Recursos, apoyo del sistema

Consideraciones para el manejo de la hiperglucemia Más

estricto

Menos estricto

Altamente motivado, adherenteExcelentes capacidad para auto-cuidado

Poco motivado, no adherentebaja capacidad para auto-cuidado

Diagnóstico reciente

Alto

Larga data

Bajo

Larga Corta

Ausentes Severas

Ausentes Severas

Presentes Limitados

Poco/moderado

Poco/moderado

AACE

• A diferencia de la ADA/EASD, la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos (AACE) propone un algoritmo diferente en el que se considera el grado de control de la DM valorado a través de la HbA1c, lo que determinará una toma de decisiones más agresiva en los casos de aquellos pacientes que llegan a la consulta con muy mal control glucémico.

www.aace.com

www.aace.com

AACE

Algoritmo de tratamiento de la Algoritmo de tratamiento de la ADA/EASD para la iniciación y el ADA/EASD para la iniciación y el

ajuste de la insulinaajuste de la insulina en DM2 en DM2

Continuar régimen; medir HbA1c cada 3 meses

Si Glucemia en ayunas está dentro del objetivo, verificar Glucemia antes del almuerzo, cena y hora de dormir. Según los resultados de la Glucemia, agregar segunda

inyección (generalmente puede comenzar con ~4 unidades y ajustar en 2 unidades cada 3 días hasta que la Glucemia esté dentro del objetivo)

Volver a medir los niveles de Glucemia antes de comer y si están fuera del objetivo, es posible que se deba agregar otra inyección; si HbA1c continúa estando fuera del objetivo, medir los niveles posprandiales a las 2 horas y

ajustar la insulina preprandial de acción rápida

Si HbA1c ≤7%...

Insulina de acción intermedia a la hora de dormir o insulina de acción prolongada de mañana o a la hora de dormir (iniciar

con 10 unidades ó 0,2 unidades por kg)

Medir la glucosa en ayunas y aumentar la dosis hasta llegar al objetivo.

Si HbA1c 7%...

Hipoglucemia o glucosa en ayunas >70 mg/dl:

Reducir la dosis a la hora de dormir en ≥4 unidades

(o 10% si la dosis >60 unidades)

Glucemia antes del almuerzo fuera del objetivo: agregar insulina de acción

rápida en el desayuno

Glucemia antes de la cena fuera del objetivo: agregar insulina NPH en el desayuno o de acción rápida en el

almuerzo

Glucemia antes de dormir fuera del objetivo: agregar insulina de acción

rápida en la cena


GPA objetivo:

70-130 mg/dL

Nathan DM et al. Diabetes Care. 2006;29(8):1963-72.

Si HbA1c ≤7%... Si HbA1c 7%...

Iniciación y ajuste de la insulinaIniciación y ajuste de la insulina

Primer Paso: El inicio de la insulinaPrimer Paso: El inicio de la insulina

• Comenzar con …– Insulina de acción intermedia a la hora de dormir, o

– Insulina de acción prolongada a la hora de dormir o de mañana

Los regímenes de insulina deben ser diseñados tomando en cuenta el estilo de

vida y los programas de alimentación


Primer Paso: El inicio de la insulinaPrimer Paso: El inicio de la insulina (continuación)(continuación)

• medir glucosa en ayuno y aumentar la dosis hasta que se encuentre dentro del rango deseado

– Rango objetivo: 70-130 mg/dL

– El aumento típico de la dosis es de 2 unidades cada 3 días, pero si la glucosa en ayunas es >180 mg/dL, se puede aumentar en incrementos mayores (por ej., 4 unidades cada 3 días)


• Si ocurre hipoglucemia o si la glucosa en ayuno es < 70 mg/dL…

– Reducir la dosis a la hora de dormir en ≥4 unidades o en un 10% si la dosis es >60 unidades

Primer Paso: El inicio de la insulinaPrimer Paso: El inicio de la insulina (continuación)(continuación)


Autotitulación de la insulina

• La evidencia obtenida de varios Ensayos Aleatorios de Control (RCT) indica que la autotitulación basada en el automonitoreo de la glucosa sanguínea (SMBG)…– Puede mejorar el control de la HbA1C 1,2

– Puede mejorar las reducciones en la glucosa plasmática en ayuno (GPA)1,2

– No aumenta el riesgo de hipoglucemia 1-3

1.Davies M et al. Diabetes Care 2005;28:1282-8.2.Meneghini L et al. Diabetes Obes Metab 2007;9(6),:902-13.

3.Garber AJ et al. Diabetes Obes Metab 2006;8:58-66.

• Si la HbA1c es <7%...

– Continuar con el régimen y medir la HbA1c cada 3

meses

• Si la HbA1c es ≥7%...

– Ir al Segundo Paso…

Después de 2-3 meses…Después de 2-3 meses…







Si HbA1c ≤7%...




Si HbA1c 7%...







almuerzo


rápida en la cena


GPA objetivo:

70-130 mg/dL



Segundo Paso…

Segundo Paso: Intensificación de la insulina

• Si los niveles de glucosa sanguínea en ayuno (GPA) son superiores al rango objetivo, intensificar la insulina.

• Si los niveles de glucosa sanguínea en ayuno están dentro del rango objetivo, pero HbA1c ≥7%, medir la glucosa sanguínea antes del almuerzo, cena y de dormir, y agregar una segunda inyección :

– Si la glucosa sanguínea antes del almuerzo está fuera del rango, agregar insulina de acción rápida en el desayuno

– Si la glucosa sanguínea antes de la cena está fuera del rango, agregar insulina NPH en el desayuno o insulina de acción rápida en el almuerzo

– Si la glucosa sanguínea antes de dormir está fuera del rango, agregar insulina de acción rápida en la cena


Hacer ajustesHacer ajustes

• Generalmente, se puede comenzar con ~ 4 unidades y ajustar 2 unidades cada 3 días hasta que la glucosa sanguínea esté dentro del rango


Continuar régimen; medirHbAic cada 3 meses

Si la glucemia en ayunas est á dentro del objetivo, verificar la glucemia antes del almuerzo y cena. Seg ún los resultados de la glucemia, agregar segunda inyecci ón de

insulina basal y titular la dosis hasta que la glucemiaest é dentro del objetivo

Volver a medir los niveles de glucemia antes de comer y si est án fuera del objetivo, es posible que se deba agregar otra inyecci ón de insulina,si HbA 1c

contin úa estando fuera del objetivo, medir los niveles posprandiales a las 2 horas y ajustar la insulina preprandial de acci ón rápida

Insulina NPH a la hora de dormir (iniciar con 10 unidades ó 0,2 unidades por kg )


Hipoglucemia o glucosa en ayunas < 70 mg/dl:

Reducir la dosis a la hora de dormir en 4 unidades

(o 10% si la dosis > 60 unidades)

GPA objetivo:

70-130 mg /dL

Si HbA1c > 7%

¿En Argentina?: Segundo Paso…

En los casos indicados se puede comenzar con insulina de acci ón prolongada de ma ñana o a la hora de dormir

Si HbA1c > 7%Si HbA1c < 7%

Si HbA1c < 7%

Continuar régimen; medirHbAic cada 3 meses

Modificado de Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.

¿Sirve el algoritmo para Argentina?

• ATENCIÓN: Este algoritmo se planteó para pacientes de EE.UU. y de Europa, donde los hábitos alimentarios son diferentes, realizando la comida de la noche más temprano, por lo que probablemente no se pueda corregir en la Argentina la glucemia precena aumentando la NPH predesayuno, puesto que la máxima acción no llega al horario de la cena, y entonces requiera una 3ra dosis prealmuerzo

Segundo Paso: Intensificación de la insulina

• Si los niveles de glucosa sanguínea en ayuno (GPA) son superiores al rango objetivo, intensificar la insulina.

• Si los niveles de glucosa sanguínea en ayuno están dentro del rango objetivo, pero HbA1c ≥7%, medir la glucosa sanguínea antes del almuerzo y cena y agregar una segunda inyección :

– Si la glucosa sanguínea antes del almuerzo está fuera del rango, se puede agregar insulina de acción rápida o intermedia en el desayuno

– Si la glucosa sanguínea antes de la cena está fuera del rango, se puede agregar insulina NPH en el desayuno o almuerzo o insulina de acción rápida en el almuerzo o merienda.

Modificado de Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.

• Si la HbA1c es <7%...

– Continuar con el régimen y medir HbA1c cada 3 meses

• Si la HbA1c es ≥7%...

– Ir al Tercer Paso…

Después de 2-3 meses…Después de 2-3 meses…


Continuar régimen; medir HbA1c cada 3

meses





Si HbA1c ≤7%...




Si HbA1c 7%...







almuerzo


rápida en la cena


GPA objetivo:

70-130 mg/dL



Tercer Paso…

Tercer Paso: Tercer Paso: Mayor intensificación de la insulinaMayor intensificación de la insulina• Volver a medir la glucosa sanguínea antes de las

comidas y si está fuera del rango, es posible que se necesite agregar una tercera inyección

• Si la HbA1c aún es ≥ 7%

– medir los niveles postprandiales a las 2 horas

– Ajustar la insulina preprandial de acción rápida


Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered

Approach• Position Statement of the American Diabetes

Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD).

• Si no se pueden alcanzar objetivos menores con intervenciones simples, una HbA1c 7.5 – 8% será aceptable.

Care.diabetesjournals.orgApril 19 2012

DIABETES EN EL ANCIANO- RECOMENDACIONES

En personas añosas con DM el uso de insulinas premezclas son una alternativa válida para disminuir la probabilidad de errores en las dosis, y pueden mejorar el control glucémico. [Grado B, Nivel 2].

Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Canadian Diabetes Association 2008 Clinical practice guidelines for the prevention and management of diabetes in Canada. Can J Diabetes. 2008;32(suppl 1): S1-S201.

Mensajes claveMensajes clave

• La insulina es el agente hipoglucemiante más antiguo, más estudiado, y más efectivo, pero puede provocar aumento de peso (2-4 kg) e hipoglucemia.

• Los análogos de la insulina con perfiles más largos y sin picos pueden reducir el riesgo de hipoglucemia en comparación con la insulina NPH.

Mensajes clave (continuación)Mensajes clave (continuación)• Cuando se inicie la insulina, se debe comenzar con una insulina de

acción intermedia a la hora de dormir, o una insulina de acción prolongada a la hora de dormir o de mañana

• Después de 2-3 meses, si los niveles de GPA están dentro del rango de objetivo, pero si la HbA1c ≥7%, medir la glucosa sanguínea antes del almuerzo y de la cena y, según los resultados, agregar una segunda inyección

• Después de 2-3 meses, si la glucosa sanguínea antes de las comidas está fuera del rango, es posible que se necesite agregar una tercera inyección; si la HbA1c aún es ≥7% medir los niveles postprandiales a las 2 horas y ajustar la insulina preprandial de acción rápida

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