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Académie de Paris

Inter-Région Ile-de-France

Coordonnateur : Professeur Christophe BAILLARD

Année 2018

Mémoire pour l’obtention du

Diplômes d’Etudes Spécialisées d’Anesthésie Réanimation

Présenté et soutenu le 06 mars 2018 par

Avit GUIRIMAND

Valeur pronostique de l’hyperlactatémie mesurée à la fin d’une

transplantation pulmonaire

U.F.R. de Médecine :

Université Versailles Saint Quentin

Directeurs du mémoire :

Docteur Julien FESSLER

Docteur Morgan LE GUEN

Service :

Anesthésie-Réanimation–Hôpital Foch

Rapporteur :

Professeur Alexandre MIGNON

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Résumé

CONTEXTE : L’hyperlactatémie est un facteur indépendant connu de morbi-mortalité

chez les patients de réanimation et après chirurgie lourde, notamment après la

chirurgie cardiaque. En transplantation pulmonaire, la lactatémie artérielle est prise en

compte par l’équipe médicale pour la suite de la prise en charge.

OBJECTIF : L’objectif principal était d’évaluer la valeur pronostique d’une

hyperlactatémie en fin de transplantation.

TYPE D’ETUDE : Etude rétrospective observationnelle, monocentrique

MATERIEL ET METHODES : Les patients transplantés bipulmonaires à l’hôpital Foch

entre le 1er janvier 2012 et le 31 décembre 2016 étaient éligibles pour l’analyse sauf les

transplantations multiples d’organes et les patients sous ECMO en préopératoire. La

lactatémie était mesurée en fin d’intervention. L’analyse statistique a été réalisée à

partir d’une base de données prospective.

RESULTATS : 274 patients ont été inclus dans l’analyse. La lactatémie médiane en fin

de transplantation était de 2,4 mmol/L (interquartiles : 1,6 – 3,6). L’hyperlactatémie

(> 3mmol/L) était associée à l’apparition d’une dysfonction primaire du greffon de

grade 3 : odd-ratio 2,7 [IC95% 1,5-4,8] (p <0,01). L’aire sous la courbe ROC était de

0,69 [IC95% : 0,61-0,77]. L’hyperlactatémie n’était pas associée à une surmortalité à

un an : odd-ratio 1,4 [IC95% 0,6-3,1] (p = 0,3). L’aire sous la courbe ROC était de 0,59

[IC95% 0,49-0,70].

CONCLUSION : L’hyperlactatémie en fin de transplantation pulmonaire est fréquente.

Elle semble apparaitre comme un facteur pronostic de dysfonction primaire du greffon

et pourrait orienter la prise en charge initiale en réanimation mais son interprétation

isolée doit rester prudente compte tenu de la variété de ses étiologies.

MOTS CLEFS : Transplantation bipulmonaire, Hyperlactatémie, Pronostic, Mortalité,

Dysfonction primaire du greffon de grade 3.

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Sommaire

RESUME ............................................................................................................................. 2

SOMMAIRE ......................................................................................................................... 3

TABLE DES FIGURES ET TABLEAUX .................................................................................... 4

LISTE DES ABREVIATIONS .................................................................................................. 5

1 INTRODUCTION .......................................................................................................... 6

2 MATERIEL ET METHODES ........................................................................................... 8

2.1 Population de l’étude ........................................................................................ 8

2.2 Déroulement d’une transplantation pulmonaire ............................................... 8

2.3 Recueil des données ........................................................................................ 11

2.4 Analyse statistique .......................................................................................... 12

3 RESULTATS .............................................................................................................. 14

3.1 Description de la population ........................................................................... 14

3.2 Évolution de la lactatémie en peropératoire ................................................... 16

3.3 Facteurs prédictifs d’une hyperlactatémie ...................................................... 17

3.4 Valeur pronostique de l’hyperlactatémie ........................................................ 18

4 DISCUSSION ............................................................................................................. 20

4.1 Le lactate ......................................................................................................... 20

4.2 Causes possibles d’hyperlactatémie ................................................................ 22

4.3 Valeur pronostique de la lactatémie dans la littérature ................................... 25

4.4 Limites de l'étude ............................................................................................ 32

5 CONCLUSION ........................................................................................................... 33

6 BIBLIOGRAPHIE ........................................................................................................ 34

ANNEXE ........................................................................................................................ 37

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Table des figures et tableaux

Figure 1 : Conduite à tenir en fin de transplantation pulmonaire ................................... 11

Figure 2 : Diagramme de flux de l’étude ........................................................................ 14

Tableau I : Caractéristiques de la population de l’étude ................................................. 15

Figure 3 : Représentation de la lactatémie en fin d’intervention .................................... 16

Figure 4 : Évolution de la lactatémie au cours de la transplantation .............................. 17

Tableau II : Régression logistique ordinale sur l’hyperlactatémie. ................................ 17

Figure 5 : Courbes ROC évaluant les meilleurs seuils pronostiques de la lactatémie à la

fermeture ......................................................................................................................... 18

Figure 6 : Courbes Kaplan Meier représentant la survie à un an par rapport à la

lactatémie en fin d’intervention ...................................................................................... 19

Tableau III : Modélisation de la survie par régression logistique ................................... 19

Tableau IV : Valeur pronostique de l’hyperlactatémie dans la littérature ...................... 30

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Liste des abréviations

ADP : adénosine diphosphate

ALI : Acute lung Injury ou ALI

AMP : adénosine monophosphate

ATP : adénosine triphosphate

CEC : circulation extra-corporelle

DPG : dysfonction primaire du greffon

ECMO : ExtraCorporal Membrane Oxygenation

FiO2 : fraction inspirée en oxygène

HLA : antigènes des leucocytes humains (human leukocyte antigen)

HTAP : hypertension artérielle pulmonaire

LDH : lactate déshydrogénase

OR : odd-ratio

PaCO2 : pression partielle artérielle de dioxyde de carbone

PaO2 : pression partielle artérielle en oxygène

PDH : pyruvate déshydrogénase

PFC : Plasma frais congelé

PRES : Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome

NAD : nicotinamide adénine dinucléotide : oxydé NAD+ ou réduite NADH

NOi : monoxyde d'azote inhalé

ROC : receiver operating characteristic

SaO2 : saturation artérielle en oxygène

SvO2 : saturation en O2 du sang veineux mêlé

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1 Introduction

Le lactate occupe une place importante dans le métabolisme énergétique cellulaire,

notamment en tant que transporteur énergétique au sein de la cellule, entre les cellules

et entre les organes. L’hyperlactatémie résulte d’un déséquilibre entre la production et

la consommation du lactate par les différents organes. Par exemple, la glycolyse

accélérée est responsable d’une augmentation de la production tandis que la

défaillance hépatique provoque une baisse de la clairance du lactate.

L’hyperlactatémie est un facteur indépendant connu de morbi-mortalité chez les

patients de réanimation [1–3], les patients septiques [4–6], les polytraumatisés [7,8] et

les patients ayant survécu à un arrêt cardiorespiratoire extrahospitalier [9]. En

chirurgie, l’hyperlactatémie est un facteur de mauvais pronostique en chirurgie

vasculaire majeure [10], en chirurgie cardiaque [11–14], en chirurgie abdominale

majeure [15] et en chirurgie pédiatrique [16,17].

Contrastant avec cette importante littérature, il n’y a que très peu de données en

transplantation pulmonaire. Une étude publiée en 2012 évaluait les facteurs prédictifs

de dysfonction primaire du greffon (DPG). Sur une cohorte de 122 patients

transplantés pulmonaires pour mucoviscidose issus de 6 centres français,

l’hyperlactatémie en fin de procédure apparaissait comme un facteur de risque

indépendant d’apparition de DPG de grade 3 (en analyse multivariée, Odd-Ratio à

1,088, p=0,047) [18].

En fin d’intervention, la lactatémie artérielle est systématiquement mesurée. Elle est

prise en compte par l’équipe médicale pour la suite de la prise en charge

(ExtraCorporal Membrane Oxygenation (ECMO) en postopératoire, possibilité

d’extubation en salle d’intervention…), mais son rôle pronostique n’a pas été évalué.

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L’objectif principal de l’étude est d’évaluer la valeur pronostique d’une hyperlactatémie

en définissant un éventuel seuil « critique ».

Les objectifs secondaires sont d’étudier l’évolution peropératoire de la lactatémie et de

rechercher les facteurs prédictifs d’hyperlactatémie afin de mieux comprendre les

mécanismes responsables de l’hyperlactatémie.

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2 Matériel et méthodes

L’objet et la méthodologie de la recherche ont été soumis puis approuvés par le Comité

d’éthique de la recherche en Anesthésie- Réanimation de la Société Française

d’Anesthésie Réanimation (Avis IRB-00010254-2017-047).

La base de données a fait l’objet d’une déclaration auprès de la Commission Nationale

de l'Informatique et des Libertés sous le 2034822. Elle a été anonymisée pour

l’analyse statistique.

2.1 Population de l’étude

L’ensemble des patients transplantés pulmonaire à l’hôpital Foch entre le 1er janvier

2012 et le 31 décembre 2016 étaient éligibles pour l’analyse.

Les critères de non-inclusion étaient :

- les transplantations monopulmonaires,

- les transplantations multiples d’organes,

- l’ECMO en préopératoire en attente de transplantation,

- la retransplantation sur la période de l’étude.

2.2 Déroulement d’une transplantation pulmonaire

2.2.1 La technique chirurgicale

La transplantation bipulmonaire se faisait séquentiellement : un côté puis l’autre selon

la même procédure chirurgicale comprenant :

- Une pneumonectomie était réalisée par thoracotomie, après agrafage/section

de l’artère pulmonaire et des deux veines pulmonaires et section de la bronche

au bistouri froid.

- L’implantation du greffon avec une anastomose de la bronche, des veines

pulmonaires sur une large collerette d’oreillette gauche et de l’artère

pulmonaire.

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- La vérification de l’hémostase, la pneumostase et l’étanchéité de la bronche

- La fermeture plan par plan après mise en place de deux drains thoraciques.

2.2.2 L’immunosuppression

Un protocole d’immunosuppression, défini lors de l’inscription sur la liste de greffe et

ajusté lors de la transplantation, se composait de traitements pharmacologiques (le

plus souvent l’association de Mycophénolate moétil, de Prograff et de corticoïdes), plus

ou moins d’une plasmaphérèse. À noter l’injection systématique de 250 mg de

Méthylprednisolone au déclampage du premier greffon.

2.2.3 La procédure anesthésique

La conduite de l’anesthésie était définie par un protocole de service.

Le monitorage peropératoire habituel était complété d’un monitorage de la profondeur

d’anesthésie (indice bi-spectral (BIS), Aspect Medical Systems, Newton, MA, USA),

une pression artérielle invasive, un cathéter de Swan-Ganz, une sonde d'échographie

transœsophagienne (GE Healthcare, Fairfield, CT, USA).

Un cathéter péridural (T4-T6) était inséré pour la gestion de l’analgésie per et

postopératoire, associée à une perfusion de noradrénaline afin de contrebalancer son

effet hémodynamique.

Les agents anesthésiques, propofol et rémifentanil, étaient administrés par voie

intraveineuse à objectif de concentration. La relaxation musculaire était obtenue par de

l’atracurium. Une perfusion d’acide tranexamique était réalisée systématiquement.

Une injection de 50 UI/kg d’héparine était réalisée avant le clampage vasculaire du

premier poumon chez les patients.

Le remplissage vasculaire peropératoire était réalisé soit par du Ringer lactate, soit par

une gélatine (Gelofusine®), soit par des produits sanguins. L’objectif transfusionnel

était de 10 g/dl.

En fin d’intervention, une fibroscopie bronchique était réalisée afin de procéder à une

toilette bronchique et contrôler les sutures bronchiques.

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Une ECMO pouvait être mise en place dans deux indications bien distinctes :

- Une défaillance ventilatoire définie par une hypoxémie réfractaire ou une

hypercapnie avec acidose respiratoire majeure.

- Une défaillance cardiaque définie par

o un indice cardiaque diminué (< 1,5L/min/m²),

o une pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) augmentée

(>40mmHg),

o une saturation artérielle en oxygène (SaO2) diminuée (<85%),

o saturation en O2 du sang veineux mêlé (SvO2) diminuée (<60%),

o une dilatation et/ou hypokinésie du ventricule droit à l’ETO.

Le monoxyde d’azote inhalé (NOi) était administré de façon systématique à la dose de

10ppm. En cas d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) ou de dysfonction du

ventricule droit, des doses plus importantes étaient testées, jusqu’à 40 ppm maximum.

2.2.4 Le protocole de fin d’intervention

Il est résumé dans la Figure 1.

Les premières étapes consistaient à sevrer l’éventuelle ECMO puis le NOi sous

contrôle des paramètres cliniques, biologiques et échographiques.

Le rapport PaO2/FiO2 guidait la suite de la prise en charge orientant soit vers la pose

d’une ECMO, soit vers la poursuite de la ventilation mécanique soit vers la tentative

d’extubation au bloc opératoire.

Les critères nécessaires pour tenter une extubation étaient l’absence d’œdème

pulmonaire radiologique, une pression partielle en dioxyde de carbone (PaCO2)

inférieure à 50mmHg, l’absence de défaillance hémodynamique, une lactatémie

inférieure à 3 mmol/L, une SvO2 supérieure à 65% et l’absence de saignement actif.

En cas d’extubation, un relais immédiat par une ventilation non-invasive était réalisé.

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Figure 1 : Conduite à tenir en fin de transplantation pulmonaire

2.3 Recueil des données

2.3.1 Période peropératoire

Toutes les données pertinentes concernant le patient, le donneur, la procédure

chirurgicale, le monitorage et les éventuelles complications étaient recueillies pendant

chaque intervention dans une base de données. Elle comprenait notamment les

paramètres hémodynamiques, respiratoires, échographiques, biologiques et

gazométriques observés à chaque temps majeur de l’intervention.

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2.3.2 Période postopératoire

Les données postopératoires étaient recueillies de façon rétrospective à partir des

comptes rendus des services de réanimation, de soins intensifs thoraciques et de

pneumologie :

- complications postopératoires (hémorragique, vasculaire, neurologique, infectieuse,

ischémique) ;

- existence d’une dysfonction primaire du greffon grade III, définie dans notre centre

par un rapport PO2/FiO2 < 200 à la 72ème heure postopératoire avec des opacités

alvéolaires diffuses bilatérales à la radiographie thoracique et en l’absence de cause

infectieuse ou d’autre cause ;

- durées de séjour en réanimation et à l’hôpital durant l’hospitalisation.

En ce qui concerne la mortalité, l’équipe de pneumologie de l’hôpital Foch suivait très

régulièrement chacun des patients transplantés et tenait un registre recueillant

notamment l’éventuelle date de décès. Ce dernier a été consulté le 21 décembre 1017,

soit plus d’un an après la dernière transplantation de notre série.

Toutes ces données ont été colligées sur un fichier Excel (Microsoft Excel 2016,

Microsoft Corporation) pour réaliser un fichier commun contenant toutes les données

per et postopératoires. Les données ont été anonymisées pour l’analyse.

2.4 Analyse statistique

Les variables continues sont exprimées en médianes avec les 1er et 3ème quartiles et

les variables catégorielles en valeurs absolues et pourcentages.

Pour analyser son évolution en peropératoire, la lactatémie a été mesurée aux temps

clés de l’intenvention : initialement, lors du clampage de l’artère pulmonaire du premier

côté pendant la première pneumonectomie, lors de son déclampage après implantation

du premier greffon, lors du clampage de l’artère pulmonaire du second côté, lors de

son déclampage et enfin à la fin de l’intervention lors de la fermeture cutanée. Les

valeurs manquantes n’ont pas été remplacées. La comparaison a été réalisée grâce à

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un test de Kruskal-Wallis compte tenu de l’absence de distribution normale des

données. Les comparaisons par paire ont été réalisées par un test de Wilcoxon, avec

une correction de Holmes pour le seuil de significativité p.

Des courbes ROC (receiver operating characteristic) ont été utilisées pour tester la

valeur prédictive de la lactatémie en fin d’intervention pour 2 variables pronostiques

principales (l’apparition d’une dysfonction primaire du greffon de grade 3 et la mortalité

à un an). La valeur seuil correspond au point avec les meilleures « sensibilité » et «

spécificité ».

Pour identifier les facteurs prédictifs d’hyperlactatémie, une analyse bivariée a été

réalisée sur des variables pré et peropératoires, à partir des seuils déterminés par les

courbes ROC. Les variables avec un p inférieur à 0,20 ont été retenues pour la

régression logistique ordinale, via une méthode « pas à pas descendante ». Les

résultats sont présentés sous forme d’odds-ratio suivis de leurs intervalles de

confiance à 95%.

La survie a été modélisée grâce à la méthode de Kaplan Meier et les différences de

survie ont été analysées au moyen du test du Log-rank pour l’analyse univariée.

L’analyse multivariée a été réalisée par une régression logistique compte tenu du faible

taux de données manquantes.

Pour l’ensemble des tests statistiques, un seuil de significativité était donné par une

valeur de p inférieur à 0,05.

Les différentes analyses ont été réalisées avec le logiciel R, version 3.4.0.

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3 Résultats

3.1 Description de la population

De janvier 2012 à décembre 2016, 308 patients ont été transplantés pulmonaires à

l’hôpital Foch. Conformément aux critères de non-inclusion, 34 patients correspondant

à des transplantations atypiques ou sur terrain particulier ont été retirés de l’analyse.

Figure 2 : Diagramme de flux de l’étude

Les principales caractéristiques de la population sont exprimées dans le Tableau 1. La

pathologie pulmonaire majoritaire était la mucoviscidose (50%). À noter un temps

d’attente sur liste de greffe relativement court, ceci étant dû à l’acceptation de

donneurs marginaux et à l’utilisation dès 2012 des techniques de reconditionnement

ex-vivo des greffons (16% des patients).

308 patients transplantés pulmonaire

sur l’hôpital Foch

274 patients inclus

34 patients exclus :

- Transplantation unipulmonnaire - Transplantation multiorganes - ECMO préopératoire

- .

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Tableau I : Caractéristiques de la population de l’étude

Les données sont présentées sous forme du nombre d’évènements (pourcentage) ou de la médiane [interquartiles],

sauf pour l’âge qui est suivi des extrêmes.

Les autres étiologies sont notament les dilatations des bronches, les réactions du greffon contre l'hôte et les

bronchiolites oblitérantes avec pneumonie organisée.

ECMO : ExtraCorporal Membrane Oxygenation

Données du receveur

Effectif

n = 274

Age (années ; [minimum – maximum] ) 41,5 [15 ; 63]

Sexe masculin (n) 134 (49%)

Indice de masse corporelle (kg/m²) 19,5 [17,7 ; 23,0]

Super urgence (n) 19 (7%)

Temps passé sur liste d'attente (jours) 23,5 [9 ; 61,5]

Pathologie pulmonaire (n)

- Mucoviscidose

- Bronchopneumopathie chroniques obstructive

- Fibrose

- Autres étiologies

136 (50%)

69 (25%)

42 (15%)

27 (10%)

Hypertension artérielle pulmonaire préopératoire (n) 112 (41%)

Données du greffon

Oto Score 6 [4,25 ; 8]

Temps d'ischémie froide second poumon (min) 414 [354 ; 494]

Reconditionnement ex-vivo du greffon (n) 44 (16%)

Données peropératoires

Remplissage peropératoire (mL) 3000 [2250 ; 3500]

Transfusion concentré érythrocytaire (n) 4 [3 ; 6]

Pertes sanguines estimées (mL) 1200 [800 ; 1800]

ECMO peropéraoire (%) 123 (45%)

Données en fin de chirurgie

Rapport PaO2/FiO2 (mmHg) 255 [167 ; 363]

Noradrénaline (µg/kg/min) 0,14 [0,07 ; 0,28]

Adrénaline (n) 29 (11%)

Lactatémie (mmol/L) 2,4 [1,6 ; 3,6]

ECMO postopératoire (n) 54 (20%)

NOi-dépendance (n) 30 (11%)

Extubation en salle d’intervention 98 (36%)

Données pronostiques

Durée de ventilation (jours) 1 [0 ; 5]

Apparition d’une dysfonction primaire du greffon de grade 3 57 (21%)

Durée de séjour en réanimation (jours) 6 [4 ; 11,75]

Durée de séjour à l’hôpital (jours) 30 [23 ; 42]

Mortalité hospitalière 18 (7%)

Mortalité à un an (n) 28 (10%)

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3.2 Évolution de la lactatémie en peropératoire

Il n’y avait aucune donnée manquante

pour la lactatémie à la fermeture et 40

données manquantes pour la

lactatémie aux autres temps de

l’intervention (3% des valeurs).

En fin d’intervention, la lactatémie

médiane était de 2,4 mmol/L

(interquartiles [1,6–3,6]) et moyenne de

3,0 mmol/L (ecart-type=2,0).

62 % des patients présentaient une

lactatémie supérieure à 2,0 mmol/L.

lacate

lactate à la fermetureF

requ

ency

0 2 4 6 8 10

020

4060

8010

0

-3 -2 -1 0 1 2 3

24

68

1012

Normal Q-Q Plot

Theoretical Quantiles

Sam

ple

Qua

ntile

s

Figure 3 : Représentation de la

lactatémie en fin d’intervention En ordonnée, le nombre de patients, en

abscisse la lactatémie à la fermeture.

L’évolution de la lactatémie peropératoire est représentée dans la Figure 4. Il y avait

une évolution significative de la lactatémie au cours de la transplantation pulmonaire

(p<0,01 avec le test de Kruskal-Wallis). Les lactatémies comparées par paire aux

différents temps clef de l’intervention étaient significativement différentes, sauf entre le

premier et le deuxième clampage et entre le deuxième clampage et la fermeture ;

notons que dans ces deux cas, le laps de temps les séparant était faible.

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Figure 4 : Évolution de la lactatémie au cours de la transplantation Pour chaque temps opératoire, une boîte à moustaches représente la répartition de la lactatémie. Les

rectangles s’étendent du premier quartile au troisième quartile et sont coupés par la médiane. Les

segments surajoutés aux extrémités correspondent aux premier et neuvième déciles. Les comparaisons

par paire ont été réalisées grâce à un test de Wilcoxon, avec une correction de Holmes pour la p value.

3.3 Facteurs prédictifs d’une hyperlactatémie

Les facteurs associés en rapport à l’hyperlactatémie ont été recherchés par une

analyse bivariée (présentée en annexe A) puis une régression logistique ordinale

multivariée dont les résultats sont présentés dans le Tableau II.

Tableau II : Régression logistique ordinale sur l’hyperlactatémie.

OR |IC 95%]

ECMO peropératoire non sevrable 4,67 [2,25 - 9,92]

ECMO peropératoire sevrable 1,88 [1,03 - 3,48]

Utilisation d’adrénaline en peropératoire 5,33 [2,37 - 12,80]

Concentrés érythrocytaires transfusés 1,22 [1,11 - 1,35]

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3.4 Valeur pronostique de l’hyperlactatémie

3.4.1 Recherche d’une valeur seuil

Des courbes ROC ont été utilisées pour tester la valeur prédictive de la lactatémie à la

fermeture (Figure 5). La valeur seuil retenue correspondait au point avec les meilleures

« sensibilité » et « spécificité », c’est-à-dire avec une sensibilité et une spécificité les

plus proches de 1. Pour l’apparition d’une PGD3, l’aire sous la courbe était de 0,69

[0,61 - 0,77] avec une valeur seuil de 3,2 mmol/L ; tandis que pour la mortalité à un

l’an, l’aire sous la courbe était de 0,59 [0,49 - 0,70] pour une valeur seuil retenue de

2,8 mmol/L.

1 - Specificity

Se

nsitiv

ity

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1

00.2

0.4

0.6

0.8

1

1 - Specificity

Se

nsitiv

ity

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1

00.2

0.4

0.6

0.8

1

Figure 5 : Courbes ROC évaluant les meilleurs seuils pronostiques

de la lactatémie à la fermeture À gauche, la prévision de la dysfonction primaire du greffon de stade III par rapport à la lactatémie à la fermeture : aire sous la courbe 0,59, valeur seuil 3,2 mmol/L À droite, la mortalité à un an (à droite) par rapport à la lactatémie à la fermeture : aire sous la courbe 0,59, valeur seuil 2,8 mmol/L, correspondant à une sensibilité de 0,57 et une spécificité de 0,60.

En établissant le seuil d’hyperlactatémie à 3 mmol/L (moyenne des seuils obtenus

dans les courbes ROC), 98 patients (36%) présentaient une l’hyperlactatémie. Cette

dernière n’était pas associée à une surmotalité à un an (OR = 1,4 [0,6 – 3,1] ; p = 0,3)

ou à une surmortalité hospitalière (OR = 1,5 [0,6 – 3,9] ; p = 0,5). Par contre,

l’hyperlactatémie était associée à l’apparition d’une dysfonction primaire du greffon de

grade 3 : OR = 2,7 [1,5 – 4,8] ; p <0,01.

Aire sous la courbe = 0,69 Aire sous la courbe = 0,59

DPG de grade 3 Mortalité à 1 an

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3.4.2 Analyse de survie à un an

Les courbes de survies en fonction de la lactatémie sont représentées dans la

Figure 6, selon la méthode de Kaplan-Meier. En analyse univariée, il n’y avait pas de

différence significative entre les patients avec une lactatémie ≥ 2,8mmol/L et ceux

< 2,8mmol/L (p=0,08 avec un test de Log-rank). En effectuant l’analyse avec des seuils

multiples, la lactatémie n’était toujours pas liée avec la survie à un an (p= 0,32 avec un

test du log Rank). En modélisant la survie par une regression logistique, les facteurs de

risque de mortalité ont été identifiés (Tableau III).

0 50 100 150 200 250 300 350

0.8

00

.85

0.9

00

.95

1.0

0

<1.6

[1.6 - 3]

>3

Figure 6 : Courbes Kaplan Meier représentant la survie à un an par rapport à la

lactatémie en fin d’intervention Représentation de la survie lors de la première année, à gauche en utilisant le seuil unique à 2,8mmol/L

(déduit de la courbe ROC de la mortalité à un an) (test de Log-rank p=0,08) et à droite en utilisant les

seuils multipes (test de log Rank p=0,32). Pas de perdus de vue sur la première année.

Tableau III : Modélisation de la survie par régression logistique

OR [IC 95%] p

Lactatémie <1.6 (Référence)

Lactatémie [1.6 - 3] 2,00 [0,59 - 9,24] 0,30

Lactatémie > 3 1,53 [0,36 - 7,90] 0,57

Pathologie : Mucovisidose (Référence)

Pathologie : BPCO/emphyseme 4,15 [1,43 - 12,70] <0,01

Pathologie : Fibrose 3,46 [1,14 - 10,84] 0,02

Pathologie : Autres 1,30 [0,17 - 6,22] 0,75

PaO2/FiO2 en fin de transplatation 0,99 [0,99 – 1,00] 0,05

Adrénaline à la fin de chirurgie 2,50 [0,75 - 7,97] 0,12

Dysfonction primaire du greffon de grade 3 2,08 [0,78 - 5,41] 0,13

Seuil unique à 2,8mmol/L Seuils multiples

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4 Discussion

4.1 Le lactate

Le lactate est un acteur majeur du métabolisme énergétique, tant au niveau cellulaire,

qu’entre différents organes [19–21].

4.1.1 Le lactate au niveau cellulaire

Au niveau cellulaire, le mécanisme de production d'énergie le plus rapide est la

glycolyse, aboutissant à la production de pyruvate. La production de lactate est

directement liée à ce dernier : habituellement, le pyruvate pénètre dans la mitochondrie

pour entrer dans le cycle de Krebs, court-circuitant ainsi la production de lactate et

produisant 36 molécules d’adénosine triphosphate (ATP) pour chaque molécule de

glucose. En cas de forte demande énergétique, cette voie peut être limitée par un

manque de substrat : le pyruvate est alors transformé en lactate directement dans le

cytosol, grâce à la lactate déshydrogénase (LDH), obéissant à la réaction

d’oxydoréduction suivante :

Pyruvate + NADH + H+ ⇔ Lactate + NAD+.

(NAD : nicotinamide adénine dinucléotide, forme oxydée NAD+, forme réduite NADH)

Secondairement, le NAD est utilisé pour transformer l’adénosine diphosphate (ADP) en

ATP. Seules 2 molécules d’ATP sont alors produites à partir d’une molécule de

glucose.

Le lactate est, dans ces conditions, le principal métabolite de la glycolyse et la seule

voie permettant la production d’ATP, bien que peu rentable.

Ensuite, le lactate a alors deux devenirs possibles : soit il est réoxydé en pyruvate dans

le cytosol puis utilisé dans la mitochondrie, servant ainsi de substrat énergétique ; soit

il est exporté en dehors de la cellule.

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4.1.2 Le lactate à l'échelle de l’organisme

En situation physiologique, la concentration de lactate basal chez l’homme est

comprise entre 0,5 et 1,5 mmol/L. Sa demi-vie plasmatique est de 10 min. Elle est la

résultante de la production et de l’élimination ou de sa consommation.

Le pyruvate, et donc le lactate, est produit à hauteur de 50% à partir du glucose. Les

50% restant sont issus des voies accessoires : le glycogène qui rejoint la voie de

glycolyse, et la transamination intracytosolique (production réversible de pyruvate à

partir d’alanine). Classiquement, les lieux de production sont le muscle (25%), le

cerveau (20%), l'intestin (10%), la peau (25%) et les érythrocytes (20%) qui sont

dépourvus de mitochondrie.

L’élimination du lactate se fait par différentes voies :

- il peut être utilisé au niveau du foie, par le cycle de Cori, comme substrat de la

néoglycogenèse (20%) ;

- il peut être utilisé comme substrat énergétique par oxydation (80%).

Le foie concentre 70% de l’élimination du lactate. Le rein physiologiquement joue un

rôle accessoire, car ce dernier est totalement réabsorbé au niveau tubulaire. Au

contraire dans certaines situations, comme l’anhépatie, il est amené à métaboliser 30%

du lactate.

La distinction entre organes producteurs et consommateurs apparait en réalité

artificielle : au sein d’un même organe, en fonction des conditions métaboliques, une

cellule peut être producteur ou consommateur. Par exemple, le muscle squelettique,

habituellement producteur peut devenir consommateur au moment d’un effort

physique.

Le lactate est un substrat énergétique de dernier recours, à tel point que certaines

équipes y cherchent des utilisations thérapeutiques en réanimation [22–24]. Chez

l’animal, dans un modèle de choc endotoxinique, le lactate de sodium hypertonique

semble être un meilleur soluté de réanimation que le sérum salé isotonique, améliorant

l’hémodynamique et la microcirculation [24]. Chez l’homme, dans le traumatisme

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crânien sévère, le lactate de sodium comparé à une dose équiosmolaire de mannitol

semble plus efficace avec un meilleur pronostique à long terme [22]

4.1.3 L’hyperlactatémie

Même si l’hyperlactatémie n’en est pas la cause, elle reste un excellent marqueur de

gravité dans de nombreuses pathologies. Le seuil de l’hyperlactatémie est

habituellement fixé à 2 mmol/L [25].

La physiopathologie de l’hyperlactatémie est multifactorielle. Elle dépend de chaque

pathologie et varie pour chaque patient. Elle résulte soit d’une augmentation de la

production, soit d’une baisse de la clairance, soit des deux. Le choc est le modèle le

plus étudié : on y retrouve une hypoperfusion périphérique (macro et microcirculatoire),

une dysfonction mitochondriale (manque de cofacteurs enzymatique) et la présence

d’un état hypermétabolique. Cet état d’hypermetabolisme est la cause de l’acidose en

augmentant la différence d’ions forts.

4.2 Causes possibles d’hyperlactatémie

4.2.1 Causes classiques potentiellement rencontrées en transplantation

Plusieurs revues de la littérature, comme celle d’Andersen et Al., référencent les

principales causes d’hyperlactatémie ainsi que les situations cliniques dans lesquelles

elles apparaissent [26]. Parmi celles décrites, plusieurs sont fréquemment rencontrées

lors d’une transplantation pulmonaire.

L’ischémie tissulaire régionale est une cause fréquente d’hyperlactatémie : le modèle

le plus étudié est l’ischémie mésentérique : la lactatémie y augmente dès la première

heure [27] et apparait comme un bon marqueur pronostique de mortalité [28]. D’autres

modèles d’ischémie régionale s’accompagnent d’une hyperlactatémie comme le

syndrome des loges [29]. Dans notre étude, le temps médian d’ischémie du second

greffon était de 414 minutes. Ce dernier n’apparait pas comme un facteur prédictif

d’hyperlactatémie. Cela semble conforter les données de Koike & Co qui ont étudié le

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métabolisme du lactate dans des greffons pulmonaires isolés perfusés dans le cadre

d’une procédure de reconditionnement ex-vivo avant transplantation [30].

L’augmentation de la concentration du lactate dans la solution de perfusion d’ex-vivo

était comparable à la production physiologique. Cette augmentation s’explique par

diminution de sa clairance. Sur ce faible échantillon (28 transplantations),

l’augmentation du lactate dans la solution ne semble pas influencer le pronostic des

patients transplantés.

Dans l’agression pulmonaire aiguë (Acute lung Injury ou ALI) et le Syndrome de

détresse respiratoire aiguë (SDRA), chez les patients de réanimation, deux études ont

observé la production de lactate pulmonaire et conclu que le poumon agressé

produisait du lactate de manière significative. Cette production ne semblait pas liée à

l’hypoxie tissulaire pulmonaire [31,32]. Appliquer les définitions du SDRA en

postopératoire immédiat semble difficile, mais notons que 34% (n=94) de nos patients

présentaient un rapport PaO2/FiO2 inférieur à 200. Le rapport PaO2/FiO2 n’apparait pas

comme un facteur associé à l’hyperlactatémie.

L’hémorragie est aussi connue pour être une cause fréquente d’hyperlactatémie.

Akkose et Al. ont mesuré la lactatémie chez 60 patients arrivant aux urgences en choc

hémorragique : que l’origine soit traumatique ou non, la lactatémie était supérieure par

rapport au groupe contrôle [33]. Dans notre étude, 49% (n=131) des patients

nécessitaient la transfusion d’au moins 4 concentrés érythrocytaires. Le nombre de

concentrés érythrocytaires transfusés était un facteur prédictif d’hyperlactatémie (OR =

1,22 [1,11 – 1,35]).

Le foie joue un rôle clef. D’après De Backer et al., chez le patient septique en

réanimation, le débit hépatique était le principal déterminant de la clairance du

lactate [34]. En plus de son rôle majeur dans l’élimination du lactate, plusieurs études

ont montré qu’en cas d’insuffisance hépatique aiguë, le foie pouvait être amené à

produire du lactate [35,36]. Malheureusement, nous n’avons pas d’élément permettant

d’évaluer la fonction hépatique en pré ou peropératoire.

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L’utilisation de catécholamines participe à l’hyperlactatémie en majorant la

glycogénolyse, la glycolyse et la lipolyse. En effet l’activation des récepteurs beta-

adrénergiques engendre la production d’adénosine monophosphate cyclique (AMP

cyclique), induisant ainsi une augmentation de la glycolyse et de la pompe à Na-K-

ATPase membranaire. Seule l’ATP provenant de la glycolyse (avec production

cytosolique de lactate) permet le fonctionnement de la pompe à Na-K-ATPase

membranaire[19]. De plus, les acides gras libres issus de la lipolyse pourraient inhiber

la pyruvate déshydrogénase (PDH), enzyme qui permet au pyruvate d’entrer dans le

cycle de Krebs. Par ces mécanismes, les catécholamines augmentent la production de

lactate. Dans notre étude, 35 patients (13%) ont reçu de l’adrénaline en peropératoire.

Cette dernière apparaissait comme un facteur prédictif indépendant d’hyperlactatémie

(OR = 5,33 [2,37 – 12,80]).

La moitié de nos patients (n=136) étaient transplantés pour mucoviscidose : tous ces

patients avaient un terrain de sepsis chronique probablement responsable de

nombreux mécanismes proches de ceux décrits dans le sepsis en réanimation, tels les

troubles microcirculatoires et la diminution de l’extraction périphérique d’oxygène qui

sont responsables d’hyperlactatémie.

L’hyperlactatémie peropératoire est donc la résultante de nombreux mécanismes

intriqués : ceux décrits ci-dessus auxquels s’ajoutent probablement d’autres causes : le

syndrome inflammatoire lié à l’ECMO, un Posterior Reversible Encephalopathy

Syndrome (PRES) (sur l’injection d’immunosuppresseur et l’éventuelle transfusion

massive), des conflits immunologiques précoces [37] liés à la transplantation ou encore

l’utilisation de corticoïdes peropératoire venant déréguler la glycolyse.

La part de chacun de ces déterminants est inconnue et la lactatémie mesurée est un

reflet indirect de nombreux phénomènes distincts.

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4.2.2 Particularités liées à la transplantation bipulmonaire

La transplantation bipulmonaire peut schématiquement se décomposer en deux

principales phases :

- la phase préimplantatoire correspondant à la première pneumonectomie, ou le

patient est ventilé sur un poumon natif

- la seconde phase, après déclampage du premier côté, lors du début de la

ventilation sur le premier greffon..

Durant la seconde phase, de nombreux phénomènes s’ajoutent : la reperfusion du

greffon après une période d’ischémie accompagnée de la cascade inflammatoire

connue d’ischémie-reperfusion. S’associent à cela un œdème pulmonaire et

fréquemment une poussée d’HTAP. Le clampage du second côté, qui suit peu de

temps après, s’accompagne d’une ventilation unipulmonaire sur le greffon et pourrait

amplifier ces mécanismes.

Dans notre étude, nous retrouvons une augmentation de la lactatémie tout au long de

l’intervention, avec une élévation cliniquement significative après le clampage du

second coté ; cette dernière pourrait refléter l’impact de ces phénomènes.

4.3 Valeur pronostique de la lactatémie dans la littérature

Les principales études évaluant la valeur pronostique de la lactatémie en réanimation

et en chirurgie sont reprises dans le Tableau IV.

4.3.1 En réanimation

Chez les patients entrant en réanimation, plusieurs grandes études concordent vers

une surmortalité chez les patients hyperlactatémiques (Nichol et al. : 7 155 patients [3]

; Khosravani & al. : 13932 patients [1]). La première retrouvait une augmentation de la

mortalité dès que la lactatémie dépassait 0,75 mmol/L tandis que la seconde montrait

une augmentation croissante de la mortalité en fonction de la lactatémie à l’admission.

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Sur des populations plus spécifiques, la lactatémie apparaît aussi comme un facteur

pronostique majeur :

- Dans le sepsis, Mikkelsen et al. (830 patients) observaient aussi un lien entre

lactatémie et mortalité en présence de choc (OR = 3,27 pour une lactatémie entre 2 et

4 mmol/L (p = 0,022) et OR = 4,87 pour une lactatémie > 4 mmol/L (p = 0,001)) ou en

l’absence de choc (OR = 2,05 pour une lactatémie entre 2 et 4 mmol/L (p = 0,024) et

OR = 4,87 pour une lactatémie > 4 mmol/L (p < 0,001)) [4].

- En traumatologie, l’analyse de registres issus de 3 Trauma Center français

(Traumabase) comprenant 1075 polytraumatisés retrouvait une valeur pronostique de

la lactatémie dès le seuil de 2,3 mmol/L [8].

- Après un arrêt cardiaque extrahospitalier récupéré, Orban & al. (272 patients admis

en réanimation) retrouvaient un lien entre la lactatémie à l’admission et le pronostic

neurologique évalué par l’échelle Cerebral Performance Category.

La littérature s’accorde sur la valeur pronostique de la lactatémie à l’admission en

réanimation.

4.3.2 En chirurgie non cardiaque

En chirurgie vasculaire majeure, deux études s’accordent sur une valeur pronostique

de la lactatémie dans le contexte d’urgence (Kaplan et al. : 282 patients traumatisés

vasculaires [10] & Lieberg & al. : 48 ruptures d’anévrysme de l’aorte abdominale [38]).

Au contraire, dans la chirurgie programmée, Lieberg & al. n’observaient pas de lien

avec la morbimortalité (228 réparations programmées d’anévrysme de l’aorte

abdominale).

En chirurgie abdominale majeure, les études sont peu nombreuses : certaines études

retrouvent une corrélation entre l’hyperlactatémie et la mortalité : dont Husain et al.

chez 101 patients [15].

4.3.3 En chirurgie cardiaque

En chirurgie cardiaque, la littérature est abondante.

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L’équipe du Centre Cardiologique du Nord, a suivi la morbidité et la mortalité de

l’ensemble des patients opérés sous circulation extra-corporelle (CEC) durant 6 mois

[11]. Au total sur les 325 patients opérés (principalement pontages coronariens et

remplacements valvulaires), ils observaient une fréquence de l’hyperlactatémie (> 3

mmol/L) de 20,6 % en postopératoire immédiat. Ces patients présentaient une

mortalité accrue (1,5 % chez les patients ne présentant pas d’hyperlactatémie contre

3,6% pour ceux présentant une hyperlactatémie différée et 14,9% pour ceux

présentant une hyperlactatémie immédiate ; p<0,0001). Sur une courbe ROC,

l’hyperlactatémie immédiate en postopératoire était un meilleur facteur pronostique que

l’hyperlactatémie retardée, apparaissant en réanimation. Le seuil de 3 mmol/L était le

meilleur compromis entre sensibilité et spécificité pour prédire la mortalité en

réanimation.

D’autres grandes études confirment l’intérêt de la lactatémie.

Andersen et al. ont analysé rétrospectivement la base de données de la Society of

Thoracic Surgeons (STS) concernant les patients ayant bénéficié d’une chirurgie

cardiaque majeure entre 2002 et 2014.[12]. Chez les 1208 patients analysés,

l’hyperlactatémie était un facteur indépendant d’allongement des durées moyennes de

séjour en réanimation et à l’hôpital.

L’équipe de Naik & al. a analysé 370 patients sélectionnés opérés sous CEC durant un

an (pas de chirurgies en urgence, pas d’âges extrêmes, pas de dysfonction rénale

préopératoire ou de décompensation cardiaque) [39]. La mortalité était minime, 1 pour

370 patients. En peropératoire, les patients hyperlactatémiques (> 4 mmol/L, 43% de

l’ensemble) présentaient un recours prolongé aux inotropes (34% vs 11,8%, p=0,001),

une durée de séjour en réanimation supérieure (p=0,013), une durée de séjour à

l’hôpital supérieure (p=0,001).

Les études en chirurgie cardiaque semblent donc concordantes, accordant une valeur

pronostique importante à l’hyperlactatémie et dont les facteurs de risque fréquemment

retrouvés sont la chirurgie en urgence, le type de chirurgie (valvulaire > pontages

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aorto-coronariens), la durée de CEC et de clampage aortique et le recours à des

vasopresseurs en peropératoire. Le seuil retenu varie entre les études, mais

nombreuses sont celles qui fixe un seuil identique à celui retenu dans notre étude

(> 3 mmol/L).

4.3.4 En transplantation cardiaque

Deux études explorent le cas de la transplantation cardiaque :

Hoshino et al. ont récemment étudié une cohorte de 49 patients transplantés

cardiaques durant 5 ans au centre hospitalier universitaire de Tokyo [40] : 59,2% des

patients présentaient une hyperlactatémie à l’admission en réanimation. Pour tous les

patients, la lactatémie s’était normalisée à 24 heures de la chirurgie. Les patients

hyperlactatémiques présentaient plus de complications pulmonaires (24,1% versus

0% ; p= 0,018). Ils ne retrouvaient pas de différence ni sur la mortalité ni sur la durée

de séjour à l’hôpital.

Nixon & al. ont étudié les 143 transplantations cardiaques réalisées à l’Institut du Cœur

de Salt Lake City entre 2000 et 2011 : 98,6% des patients présentaient une

hyperlactatémie et pour 67% d’entre eux, cette dernière était sévère (> 5mmol/L) [41].

L’hyperlactatémie n’avait pas de valeur pronostique sur les critères observés (durée de

séjour en réanimation, à l’hôpital, dysfonction du greffon, survie).

En transplantation cardiaque, l’hyperlactatémie est donc très fréquente et ne semble

plutôt pas prédire le pronostic à court et moyen terme. Les facteurs de risque

d’hyperlactatémie retrouvés sont la durée de l’ischémie du greffon, la durée d’utilisation

d’inotrope, la durée d’assistance ventriculaire gauche et des chiffres glycémiques trop

élevés.

4.3.5 En transplantation pulmonaire

Contrastant avec cette importante littérature, il n’y a que très peu de données en

transplantation pulmonaire.

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Une étude publiée en 2012 a analysé les facteurs prédictifs de dysfonction primaire du

greffon : sur une cohorte de 122 patients transplantés pulmonaires pour mucoviscidose

issus de 6 centres français, l'hyperlactatémie en fin de procédure apparaissaiît comme

un facteur de risque indépendant d’apparition de dysfonction primaire du greffon de

grade 3 (en analyse multivariée, Odd-Ratio à 1,088, p=0,047), comme dans notre

cohorte (18).

Rello et Al. ont analysé l’ensemble des patients transplantés pulmonaire en Espagne

durant l’année 2013 (272 patients - issus de 7 centres) [42]. La population était très

différente de la notre, avec près de 45% de transplantation unipulmonaire et 10% de

CEC peropératoire. L’hyperlactatémie à l’entrée en réanimation n'apparaissait pas

comme un facteur de risque de mortalité (Odd-ratio à 1,01 ; IC95% 0,90–1,08).

La société internationale de transplantation cardiaque et pulmonaire (International

Society for Heart and Lung Transplantation - ISHLT) tient un important registre des

transplantations pulmonaires, incluant 54 253 transplantés pulmonaires depuis 1985

[43]. Ce registre ne recueille malheureusement pas la lactatémie en fin de

transplantation. Une analyse multivariée chez 38 983 patients a identifié les facteurs de

risque indépendant de décès à 1 an : chez le donneur, l’âge élevé et chez le receveur

avant transplantation, l’âge élevé, l’indice de masse corporelle élevé, une

l’augmentation de la créatininémie ou de la bilirubine totale, et des besoins importants

en oxygène.

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Tableau IV : Valeur pronostique de l’hyperlactatémie dans la littérature

Article Population Moment de la mesure

Seuil d’hyperlactatémie Résultats principaux

En réanimation

Nichol et al. 2010

[3]

7155 patients, toutes étiologies entrant en réanimation

À l’admission 0,75 – 2 mmol/L Mortalité hospitalière : - > 2 mmol/L : OR = 2,1, p=0,01

- Surmortalité dès 0,75mmol/L.

Khosravani & al. 2009

[1]

13932 patients, toutes étiologies entrant en réanimation

À l’admission 2 mmol/L Mortalité en réanimation :

- 2 à 5 mmol/L: OR = 1,94 [1,62 to 2,32]; - 5 à 10 mmol/L: OR = 3,38 [2,64 to 4,33]; - 10 à 15 mmol/L: OR = 4,41 [2,99 to 6,50];

- 15 à 20 mmol/L: OR = 7,58 [3,93 to 14,60]; - supérieur à 20 mmol/L : OR = 10,89 [4,85 to 24,48].

Mikkelsen et al. 2009

[4]

830 patients, sepsis sévère ou choc septique

2 à 4 mmol/L > 4mmol/L

Mortalité à 30 jours : - Sans choc

o 2 à 4mmol/L : OR = 2,05 (p = 0,024) o > 4mmol/L : OR = 4,87, (p < 0,001)

- Avec choc o 2 à 4mmol/L : OR = 3,27 (p = 0,022) o > 4 mmol/L : OR = 4,87 (p = 0,001)

Raux et al. 2017

[8]

1075 patients, polytraumatisés À l’admission < 2,2 mmol/L 2.3 à 4.9 mmol/L 5.0 à 9.9 mmol/L > 10 mmol/L

Chez les patients en vie, lactatémie moyenne 2,2 ± 1,7 Chez les patients décédés, lactatémie moyenne 5,4 ± 4,4 La lactatémie était corrélée avec le déficit en base (R2 = 0.54; P < 0.001). La lactatémie était un meilleur prédicteur de mortalité que le déficit en base quand il est associé au score Trauma Related Injury Severity Score (TRISS).

Orban et al. 2017

[9]

272 patients, admis en réanimation après un arrêt cardiaque extrahospitalier

À l’admission Pronostic neurologique : Cerebral Performance Category - Evolution favorable (classe 1 à 2) (n=89) : 2,2 mmol/L (1,5-3,6)

- Évolution défavorable (classe 3 à 5) (n=183) : 5,4 mmol/L (3.3-9.4) (p<0.01) Par quartile, plus la lactatémie est élevée, plus le pronostic est mauvais.

En Chirurgie

Kaplan et al. 2004

[10]

282 patients, traumatisés (membre ou thorax) nécessitant une chirurgie vasculaire

Mortalité hospitalière - Vivants (n=218) : lactatémie 3,6 mmol/L +/- 1,5 mmol/L

- Décédés 11,1 mmol/L +/- 3,6 mmol/L (p < ,001)

Lieberg et al. 2017

[38]

228 réparations programmées d’AAA 48 ruptusres d’AAA

Lactatémie maximal en periopératoire

Dans les ruptures d’anévrysme, mortalité à 30 jours : - Hazard ratio 1,15 (1,00–1,32), p = 0,044 Pas de corrélation avec la mortalité à 90 jours et 5 ans Pas de corrélation retrouvée dans les réparations programmées

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Tableau IV : Valeur pronostique de l’hyperlactatémie dans la littérature

Article Population Moment de la mesure

Seuil d’hyperlactatémie Résultats principaux

Husain et al. 2003

[15]

101 patients, chirurgie abdominale majeure

À l’admission en réanimation

2 mmol/L Mortalité en réanimation : - Lactatémie initiale inférieure chez les survivants (2,7 versus 3,7 mmol/L, p =

0,04). Mais en analyse multivariée seule la clairance du lactate apparaissait comme statistiquement associée à la mortalité

Maillet et al. 2003

[11]

325 patients, chirurgie cardiaque sous CEC

Admission en réanimation puis à 24h.

3 mmol/L (meilleur seuil trouvé sur courbe ROC)

Mortalité hospitalière : - 1,5 % chez les patients ne présentant pas d’hyperlactatémie,

- 3,6% pour ceux présentant une hyperlactatémie différée et - 14,9% pour ceux présentant une hyperlactatémie immédiate (p<0,0001)

Andersen et al. 2015

[12]

1208 patients, chirurgie cardiaque majeure

Dans les 3 heures après fermeture

3 groupes : - Bas (0-2 mmol/L), - Modéré (2-4 mmol/L),

- Elevé (> 4 mmol/L)

Durée moyenne de séjour à l’hôpital - 5 jours contre 6 jours contre 9 jours, p<0,001 - Soit un risque relatif en analyse multivariée de 1,08 et 1,18 (p = 0,04)

Durée moyenne de séjour en réanimation - 1,9 contre 2,5 contre et 5,2 jours, p<0,001 - Soit un risque relatif en analyse multivariée de 1,14 et 1,48 (p = 0,03)

Naik et al. 2016

[39]

370 patients opérés sous CEC Peropératoire > 4 mmol/L Si hyperlactatémie (> 4 mmol/L, 43% de l’ensemble) : - Recours prolongé aux inotrope (34% vs 11,8%, p=0,001), - Durée de séjour en réanimation supérieure (p=0,013),

- Durée de séjour à l’hôpital supérieur (p=0,001).

Hoshino et al. 2018

[40]

49 patients transplantés cardiaques

À l’admission en réanimation

> 4 mmol/L Morbidité : complications pulmonaires (24,1% versus 0%, p= 0,018) Pas de différence sur la mortalité Pas de différence sur la durée de séjour à l’hôpital. Facteurs prédictifs d’hyperlactatémie retrouvés : durée d’ischémie myocardique du donneur (OR 1,018, p=0,044) et durée d’assistance ventriculaire gauche (OR = 0,1000, p=0,022).

Nixon et al. 2015

[41]

143 patients transplantés cardiaques

Pic maximum dans les 48 premières heures en réanimation

> 1,6 mmol/L (98,6%) > 5mmol (67%)

Pas de différence sur les durées de séjour en réanimation ou à l’hôpital, les dysfonctions du greffon, ni la survie Facteurs prédictifs d’hyperlactatémie retrouvés : durée de l’ischémie du greffon, durée d’utilisation d’inotrope et des chiffres glycémiques trop élevés.

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4.4 Limites de l'étude

Premièrement, notre étude est monocentrique : l’analyse a été réalisée à partir des

données issues des seuls patients de l'Hôpital Foch. Le recrutement y est particulier

avec une part importante de patients atteints de mucoviscidose (50%), de BPCO (25%)

et de fibrose pulmonaire (15%) ; et aucun patient ne présentait d’HTAP primitive. Or,

après transplantation pulmonaire, la mortalité des patients atteints de mucoviscidoses

est moindre que ceux atteints d’autres pathologies [43]. Le protocole de prise en

charge présente des particularités dont l’ECMO qui n’est qu’exceptionnellement posé

de manière préventive, la gestion inhabituelle du NO (démarré systématiquement,

même en l’absence d’HTAP) et un peu plus d’un tiers des malades extubés en salle

d’intervention. La validité externe de notre étude semble ainsi limitée.

Deuxièmement, comme nous l’avons vu précédemment, les causes d’hyperlactatémie

sont multiples et la mesure de certains paramètres biologiques supplémentaires aurait

possiblement permis de mieux comprendre les mécanismes en cause : le lactate n’est

qu’un élément parmi d’autres du métabolisme : par exemple mesurer le pyruvate aurait

pu permettre de faire la distinction entre le turnover et un défaut de clairance du lactate

en calculant le rapport lactate sur pyruvate, reflet du potentiel redox cellulaire.

L’élévation du rapport lactate sur pyruvate au-delà de 10 est un témoin fiable d’un

métabolisme anaérobie ou d’un déficit énergétique.

Les marqueurs de la fonction ou de l’agression hépatique préopératoire sont un autre

exemple de paramètres facilement mesurables qui auraient aidé à la compréhension.

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5 Conclusion

L’hyperlactatémie (> 3mmol/L) en fin de transplantation bipulmonaire est un

événement fréquent touchant 36 % des patients ; celle-ci est le plus souvent modérée.

Elle est la résultante de nombreux mécanismes intriqués et dont l’implication de

chacun est difficile à établir. Dans notre étude, elle est associée à l’apparition d’une

dysfonction primaire du greffon de grade 3 à la 72ème heure, mais pas à la mortalité. Sa

sensibilité et sa spécificité sont limitées. De manière isolée, il semble difficile de lui

accorder la même place qu’en chirurgie cardiaque : son interprétation doit rester

prudente.

Les pistes futures à explorer sont d’intégrer ce biomarqueur à un score pronostique qui

pourrait comprendre différents éléments comme l’âge du patient, l’index d’oxygénation,

la dépendance au NOi ou le recours à l’ECMO en peropératoire.

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ANNEXE

Annexe A - Analyses bivariées par catégories de lactatémie

Lactatémie en fin de transplantation (mmol/L) P [test]

<1,6 1,6 - 3 >3

Données du receveur

Age (années) 47 [33 ; 57] 42 [28 ; 54] 39.5 [29 ; 50.8] 0.125 [k]

Sexe masculin (n) 34 (57.6%) 61 (47.3%) 39 (45.3%) 0.306 [c]

Indice de masse corporelle (kg/m²) 20.2 [18.2 ; 23.9] 19.4 [17.6 ; 23.5] 19.2 [17.6 ; 22.4] 0.231 [k]

Transplantation en Super Urgence 0 (0%) 12 (9.3%) 7 (8.1%) 0.03 [f]

Temps sur la liste d’attente (jours) 29 [11 ; 60] 21 [8 ; 49] 29 [7.2 ; 74.8] 0.509 [k]

Pathologie pulmonaire (n) :

Mucoviscidose

BPCO/Emphysème

Fibrose

Autres

27 (45.8%)

22 (37.3%)

4 (6.8%)

6 (10.2%)

68 (52.7%)

32 (24.8%)

20 (15.5%)

9 (7%)

41 (47.7%)

15 (17.4%)

18 (20.9%)

12 (14%)

0.041 [c]

Retransplantation (n) 1 (1.7%) 3 (2.3%) 5 (5.8%) 0.369 [f]

Antécédent de chirurgie thoracique (n) 12 (20.3%) 27 (20.9%) 24 (27.9%) 0.424 [c]

HTAP préopératoire (n) 20 (34.5%) 55 (42.6%) 37 (43%) 0.52 [c]

Plasmapherese préopératorie (n) 13 (22%) 45 (34.9%) 30 (34.9%) 0.173 [c]

Données du greffon

Score Oto 7 [5 ; 8] 6 [4 ; 8] 6 [4.2 ; 8] 0.698 [k]

Temps d’ischémie du 2nd greffon (min) 408 [349 ; 481] 399 [350 ; 482] 426 [372.2 ; 504] 0.308 [k]

Reconditionnement ex-vivo (n) 11 (18.6%) 17 (13.2%) 16 (18.6%) 0.453 [f]

Données peropératoires

Adrénaline en peropératoire (n) 0 (0%) 10 (7.8%) 25 (29.1%) <0.001 [f]

Concentrés érythrocytaires (n) 3 [2 ; 4] 4 [3 ; 6] 6 [5 ; 8] <0.001 [f]

PFC (n) 4 [2 ; 5] 5 [3 ; 6] 6 [4 ; 8] <0.001 [f]

Plaquettes (n) 0 [0 ; 0] 0 [0 ; 0] 0 [0 ; 1] <0.001 [f]

Remplissage peropératoire (mL) 2750 [1750 ; 3500] 3000 [2000 ; 3900] 3000 [2500 ; 3500] 0.105 [k]

Pertes sanguines estimées (mL) 900 [500 ; 1200] 1150 [787.5 ; 1700] 1500 [1000 ; 2500] <0.001 [f]

ECMO peropératoire non sevrable (n) 3 (5.1%) 16 (12.4%) 35 (40.7%) <0.001 [c]

ECMO peropératoire sevrée (n) 5 (8.5%) 40 (31%) 24 (27.9%) 0.003 [c]

Données postopératoires

Dépendance au NOi (n) 6 (10.3%) 16 (12.6%) 8 (9.4%) 0.796 [f]

Apparition d’une DPG3 (n) 6 (10.2%) 20 (15.5%) 31 (36%) <0.001 [f]

Les données sont présentées sous forme du nombre d’évènements (pourcentage) ou de la médiane

[interquartiles], sauf pour l’âge qui est suivi des extrêmes.

BPCO :Broncho Pneumopathie Chronique Obstructive ; DPG3 : Dysfonction primaire du greffon stade 3 ;

ECMO : ExtraCorporal Membrane Oxygenation ; HTAP : Hypertension arterielle pulmonaire ; PFC :

plasma frais congelés ; NOi : monoxyde d’azote inhalé.

Tests statistiques utilisés : [k] = test de Kruskal Wallis | [c] = test du Chi2 | [f] = test Exact de Fisher

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RESUME

CONTEXTE : L’hyperlactatémie est un facteur indépendant connu de morbi-mortalité chez les

patients de réanimation et après chirurgie lourde, notamment après la chirurgie cardiaque. En

transplantation pulmonaire, la lactatémie artérielle est prise en compte par l’équipe médicale

pour la suite de la prise en charge.

OBJECTIF : L’objectif principal était d’évaluer la valeur pronostique d’une hyperlactatémie en fin

de transplantation.

TYPE D’ETUDE : Etude rétrospective observationnelle, monocentrique

MATERIEL ET METHODES : Les patients transplantés bipulmonaires à l’hôpital Foch entre le 1er

janvier 2012 et le 31 décembre 2016 étaient éligibles pour l’analyse sauf les transplantations

multiples d’organes et les patients sous ECMO en préopératoire. La lactatémie était mesurée en

fin d’intervention. L’analyse statistique a été réalisée à partir d’une base de données prospective.

RESULTATS : 274 patients ont été inclus dans l’analyse. La lactatémie médiane en fin de

transplantation était de 2,4 mmol/L (interquartiles : 1,6 – 3,6). L’hyperlactatémie (> 3mmol/L)

était associée à l’apparition d’une dysfonction primaire du greffon de grade 3 : odd-ratio 2,7

[IC95% 1,5 ─ 4,8] (p <0,01). L’aire sous la courbe ROC était de 0,69 [IC95% : 0,61 ─ 0,77].

L’hyperlactatémie n’était pas associée à une surmortalité à un an : odd-ratio 1,4

[IC95% 0,6 ─ 3,1] (p = 0,3). L’aire sous la courbe ROC était de 0,59 [IC95% 0,49-0,70].

CONCLUSION : L’hyperlactatémie en fin de transplantation pulmonaire est fréquente. Elle

semble apparaitre comme un facteur pronostic de dysfonction primaire du greffon et pourrait

orienter la prise en charge initiale en réanimation mais son interprétation isolée doit rester

prudente compte tenu de la variété de ses étiologies.

MOTS CLEFS : Transplantation bipulmonaire, Hyperlactatémie, Pronostic, Mortalité, Dysfonction

primaire du greffon de grade 3.