UNIVERSIDAD DE ANTIOQUIA

ALCALOIDES Y

COMPUESTOS NITROGENADOS

Profesor Gabriel Jaime Arango Acosta PhD Facultad de Qumica Farmacutica

Medelln, junio de 2008

2

CONTENIDO Generalidades 3 Incorporacin del Nitrgeno 5 Funcin de los alcaloides en las plantas 6 Propiedades fisicoqumicas 7 Reconocimiento de los alcaloides 7 Extraccin y aislamiento 8 Clasificacin de los alcaloides 13 Biosntesis de alcaloides 14 Mtodos generales para determinar alcaloides 17 Alcaloides derivados de aminocidos alifticos 19 Alcaloides derivados de la ornitina 20 Alcaloides derivados de la lisina 30 Alcaloides derivados del cido nicotnico 36 Alcaloides derivados de la fenilalanina y tirosina 38 Aminas simples o fenil etil aminas 39 Alcalides Isoquinoleicos 40 Alcalides Morfinanos 45 Aporfinoides 47 Mtodos generales para determinar alcaloides derivados de fenilalanina y tirosina 55 Alcaloides derivados del triptofano (Alcaloides indlicos) 59 Triptaminas simples 60 Triptaminas complejas no isoprnicas 62 Triptaminas complejas isoprnicas 63 Alcaloides provenientes del triptofano que contienen el ncleo quinoleico 66 Mtodos generales para determinar alcaloides derivados del triptofano 67 Alcaloides derivados del cido antranlico 69 Alcaloides derivados de la histidina 69 Alcaloides derivados del metabolismo terpnico 70 Alcalides sesquiterpnicos 70 Alcalides diterpnicos 70 Alcalides esteroidales 71 Alcaloides derivados de basas pricas 72 Glicsidos cianognicos 75 Taller de alcaloides 78 Bibliografia 82

ALCALOIDES

3

1. GENERALIDADES En el siglo XIX se lograron verdaderos adelantos en la farmacologa, con el sucesivo aporte de remedios procedentes de plantas, este avance haba sido precedido por los trabajos del sueco Carl Scheele, quien logr aislar los cidos orgnicos de las plantas, y del joven boticario Friedrich Wilhelm Sertrner (1783-1841) que con sus audaces y llamativos experimentos descubri en 1816 el principio activo ms importante del opio de la amapola, la morfina cuyos cristales dieron lugar al principium somnferum(que Gay-Lussac llamara luego morfina, por el dios griego Morfeo) que Osler llam La medicina de Dios, porque revolucion la lucha contra el dolor; al igual que otros compuestos orgnicos obtenidos de las plantas, fue llamada alcaloide, trmino acuado en 1818 por Wilhelm Meissner y se aplic a los compuestos de origen vegetal con propiedades alcalinas, y que recuerdan la reaccin de los minerales con carcter bsico.

Dos farmacuticos franceses aislaron un ao ms tarde otro alcaloide de la ipecacuana, la emetina. Fueron ellos Pierre Joseph Pelletier (1788-1842) y Joseph Caventou (1795-1877), quienes siguiendo el ejemplo de Sertrner continuando los experimentos con alcaloides, posteriormente lograron aislar la estricnina y la brucina de la Nuez Vmica, la colchicina, la cafena y posteriormente la quinina adems de la cinconina-, de las que prepararon sales puras, hicieron los estudios clnicos y construyeron plantas para su aislamiento industrial. La diversidad estructural y la variedad en la actividad biolgica, de los alcaloides y los antibiticos, hacen de estos dos grupos, los ms importantes entre las sustancias naturales de inters teraputico. Un gran nmero de medicamentos se han obtenido de plantas que contienen alcaloides, estos se han aislado principalmente en plantas superiores y se han encontrado en mas de 100 familias de Fanergamas (aquellas plantas que se reproducen por semillas producidas en sus inflorescencias), en menor proporcin en Criptgamas (Plantas que tienen sus rganos reproductores ocultos) del tipo licopodios, tambin en microorganismos (ergot) y animales como peces y ranas del gnero Phyllobates cuyos alcaloides constituyen algunas de las sustancias mas venenosas para el hombre[2]. Su actividad biolgica a nivel del sistema nervioso, dio pie a las primeras investigaciones, siendo los alcaloides las primeras sustancias naturales estudiadas. No existe una definicin exacta para los alcaloides, pero se puede considerar como: Un compuesto orgnico de origen natural (generalmente vegetal), nitrogenado (el nitrgeno se encuentra generalmente intracclico), derivados generalmente de aminocidos, de carcter mas o menos bsico, de distribucin restringida, con propiedades farmacolgicas importantes a dosis bajas y que responden a reacciones comunes de precipitacin[1,2].

4De acuerdo a las caractersticas de esta definicin, algunos autores han dividido a los alcaloides en cuatro clases (ver figura 1) Alcaloides verdaderos Protoalcaloides Pseudoalcaloides Alcaloides imperfectos Alcaloides Verdaderos cumplen estrictamente con las caractersticas de la definicin de alcaloide: son formados a partir de aminocidos, tienen siempre un nitrgeno intracclico, son de carcter bsico y existen en la naturaleza normalmente en estado de sal. Protoalcaloides son aminas simples con nitrgeno extracclico, de carcter bsico y son productos del metabolismo de los aminocidos. Pseudoalcaloides presentan algunas de las caractersticas de la definicin de alcaloide, pero no son derivados de aminocidos. Alcaloides imperfectos son derivados de bases pricas, no precipitan con los reactivos especficos para alcaloides. No son alcaloides los aminocidos, las betalanas, los pptidos, los amino azcares, las vitaminas nitrogenadas, las porfirinas, algunas bases como la tiamina ampliamente distribuida en los seres vivos y los alkil aminas de bajo peso molecular.

Acetil CoA Malonil CoA Proteinas

N2Aminocidos

Mevalonato Polictidos

CO2

Aminocidos

NH3Isoprenoidesaminados

Polictidosaminados

AminasPseudoalcaloides

-CO2

-CO2

Aminocidosmodificados

Alcaloides imperfectos

No cclicas

Cclicas

Alcaloides verdaderos

Protoalcaloides

Figura 1: Aspectos biogenticos para la clasificacin de los alcaloides

En cuanto a su estado natural, los alcaloides son esencialmente sustancias presentes en todos los rganos de la planta, pueden encontrarse mayoritariamente en hojas (cocaina, nicotina, pilocarpina), en flores (escopolamina, atropina), en frutos (alcaloides del opio, peletiarina, coniina), en semilla (piperina, arecolina), en corteza (quinina, tubocurarina), en la raiz (emetina y cefalina).

5A mediados del siglo XX se habian aislado unos 800 alcaloides y a finales del siglo debido a las nuevas tecnologas, ese nmero se increment a unas 7000 estructuras, los alcaloides se encuentran principalmente en las angioespermas (plantas que tienen sus semillas recubertas por un epicarpio), sobre todo en ciertas familias como: Apocynaceae (~800), Annonaceae (~350), Loganiaceae (~400), Magnoliaceae (~350), Menispermaceae (~300), Papaveraceae (~550), Renunculacease (~300), Rutaceae (~250), Rubiaceae (~450), Solanaceae (~150), Fumariaceae, Lauraceae, excepcionalmente en bacterias (Piocianina de Pseudomonas aeriginosa); y en hongos (psilocina de los hongos alucingenos mexicanos y ergopptidos del ergot del centeno).

1.1 INCORPORACIN DEL NITRGENO [3, 4] El nitrgeno est presente en muchas sustancias orgnicas en los seres vivos, en especial en forma de aminocidos y protenas, en nucletidos y cidos nuclicos, el cual proviene del Nitrgeno molecular. Todos los organismos son capaces de sintetizar protenas a partir de aminocidos, pero no pueden sintetizar todos los aminocidos indispensables para la sntesis, debido a esto, requieren en su dieta de algunos aminocidos proticos; solo las plantas (por medio de algunas bacterias o asociaciones con estas) y algunos microorganismos pueden sintetizar los aminocidos a partir de nitrgeno inorgnico, ya sea nitrgeno molecular N2 o como nitratos. (ver figura 2)

Diaztrofos

N2

NH3 glutamato otros aminocidos

Animales

Glutamina

Plantas, hongos

-Oxoglutarato

nitrato nitrito

ab b

c

de

f

Fig. 2: Vas de incorporacin de nitrgeno a aminocidos las enzimas que intervienen son:

a: nitrogenasa, b: glutamato sintetasa, c: glutamato deshidrogenasa, d: transaminasas, e: nitrito reductasa y f: nitrato reductasa

El trmino fijacin de nitrgeno comprende los pasos que intervienen en la conversin del Nitrgeno molecular (N2) o del nitrato en amoniaco. En el primer caso, ocurre en bacterias por medio de diaztrofos, organismo capaz de utilizar el nitrgeno molecular, como nica fuente de nitrgeno, reducindolo a amoniaco por medio de una nitrogenasa e incorporndolo luego como nitrgeno orgnico. Los diaztrofos pueden ser de vida libre o formar asociaciones con otros organismos formando bacteriodes (ndulos formados por

6una simbiosis entre la planta y la bacteria) estos ndulos se encuentran en las races, como es el caso de algunas leguminosas. Las bacterias asociadas a los diaztrofos hace posible el intercambio de metabolitos, por un proceso que implica un cambio en la permeabilidad de la pared celular, por medio de la protena leghemoglobulina, que asegura una disminucin de la presin de oxigeno para que tenga lugar la fijacin de nitrgeno, la planta posee el gen para la formacin de la globina pero el bacteriode es el que suministra el grupo hemo prosttico; estos ndulos se forman unicamente en suelos pobres en nitrgeno, por lo que la fertilizacin con nitrgeno reduce la formacin de ndulos, por lo tanto disminuye la fijacin del N2.

1.2 FUNCIN DE LOS ALCALOIDES EN LAS PLANTAS La funcin de los alcaloides en las plantas no es aun clara, existen algunas sugerencias sobre el rol que juegan estas sustancias en los vegetales como: Sirven como productos de desecho o almacenamiento del nitrgeno sobrante, esta

funcin es equivalente a la del cido rico o de la urea en los animales. Debido a que en su mayora, los alcaloides son asociados con cidos orgnicos que le

facilita el transporte en la planta, pueden servir como productos de almacenamiento del nitrgeno no metabolizado o para transporte del mismo; en el caso de las Solanaceas midriticas, los steres del tropano se forman en las races y son transportados a las partes areas donde pueden ser hidrolizados.

La microqumica ha permitido mostrar en forma general, que los alcaloides son localizados en los tejidos perifricos de los diferentes rganos de la planta, es decir en el recubrimiento de las semillas, corteza del tallo, raz o fruto y en la epidermis de la hoja; esto nos permite pensar que los alcaloides cumplen una importante funcin como es la de proteger a la planta, por su sabor amargo de estos, del ataque de insectos.

los alcaloides pueden servir de reguladores del crecimiento, se ha demostrado que los alcaloides derivados de la putrescina se incrementan notablemente durante la germinacin de algunas plantas como la cebada, cuando se encuentran en suelos deficientes de potasio [2,5].

Mediante tcnicas biotecnolgicas, las plantas que normalmente acumulan alcaloides en las partes areas, como es el caso de la Nicotiana y Daturas, se han producido sin alcaloides, la prdida de alcaloides en el vstago, no impide el desarrollo de la planta, lo cual sugiere que los alcaloides no son esenciales para los vegetales

Si bien, la presencia de alcaloides no es vital para la planta, estos deben de participar en secuencias metablicas y no son solamente productos de desecho del metabolismo.

1.3 PROPIEDADES FISICOQUMICAS

7Los alcaloides tienen masas moleculares que varan entre 100 y 900 (conina C8H17N=127, vincristina C46H56N4O10=824); son casi siempre incoloros a excepcin de aquellos altamente conjugados como berberina (amarillo), sanguinarina (rojo), urabaina (verde) y oxoaporfinas que van de amarillo a rojo; son normalmente slidos a temperatura ambiente, algunas bases no oxigenadas como la conina, la nicotina y la esparteina que son lquidas; con algunas excepciones como la arecolina que es oxigenada y lquida; los alcaloides base son poco solubles en agua.

1.4 RECONOCIMIENTO DE LOS ALCALOIDES Las tcnicas de reconocimiento son basadas en la capacidad que tienen los alcaloides en estado de sal (extractos cidos), de combinarse con el yodo y metales pesados como bismuto, mercurio, tugsteno formando precipitados; estos ensayos preliminares se pueden realizar en el laboratorio o en el campo. En la prctica, se utilizan reactivos generales para detectar alcaloides como: la solucin de yodo-yoduro de potasio (Reactivo de Wagner), mercurio tetrayoduro de potasio (reactivo de Mayer), tetrayodo bismuto de potasio (reactivo de Dragendorff), solucin de cido pcrico (reactivo de Hager), cido slico tngtico (reactivo de Bertrand), p-dimetilamino benzaldehido (reactivo de Ehrlich); nitracin de alcaloides (reaccin de Vitali-Morin se usa para alcaloides en estado base). Preparacin de algunos reactivos para alcaloides [6,7,8,9]: El reactivo de Mayer: se prepara disolviendo 1.3 g de bicloruro de mercurio en 60 ml de agua y 5 g de yoduro de potasio y se afora a 100 ml. Los alcaloides se detectan como un precipitado blanco o de color crema soluble en cido actico y etanol. El reactivo de Dragendorff: se prepara mezclando 8 g de nitrato de bismuto pentahidratado en 20 ml de cido ntrico al 30% con una solucin de 27.2 g de yoduro de potasio en 50 ml de agua. Se deja en reposo por 24 horas, se decanta y se afora a 100 ml. La presencia de alcaloides se detecta por la formacin de un precipitado naranja rojizo cuando se le adiciona esta reactivo a una solucin cida de alcaloides. De los precipitados lavados se puede recuperar los alcaloides con una solucin saturada de carbonato de sodio 6] . Algunas sustancias oxigenadas con alta densidad electrnica como es el caso de las cumarinas, chalconas, maltol, acetogeninas, etc. pueden dar falsos alcaloides con el reactivo de Dragendorff. El reactivo de Dragendorff modificado[7]: Comprende dos soluciones: Solucin a: 0.85 g de subnitrato de bismuto disueltos en una mezcla de 10 ml de cido actico y 40 ml de agua. Solucin b: 8 g de yoduro de potasio disueltos en 20 ml de agua. Se mezclan 5 ml de solucin a con 5 ml de solucin b y 20 ml de cido actico para luego completar a 100 ml con agua.

8El reactivo de Hager: consiste en una solucin saturada de cido pcrico en agua, este reactivo precipita la mayora de los alcaloides, los picratos se pueden cristalizar y ello permite por medio de resinas intercambiadoras, separar los alcaloides [7]. El reactivo de Bertrand: se disuelve 12.0 g de cido slico tngstico en agua y se afora a 100 ml, se ensaya con solucin de alcaloides sales (en HCl 1%). El reactivo de Ehrlich: se prepara disolviendo p-dimetil amino benzaldehido al 1% en etanol y luego se le adiciona cloruro de hidrgeno, en presencia de alcaloides, se forma una coloracin naranja. La reaccin de Vitali-Morin: consiste en la nitracin de los alcaloides con cido ntrico fumante, se forma una coloracin en presencia de hidrxido de potasio con los derivados nitrados en solucin alcohlica, la presencia de acetona estabiliza la coloracin. La tcnica consiste en adicionar a los alcaloides base 10 gotas de cido ntrico fumante, evaporar al bao de mara, despus de enfriar, se adiciona 1 ml de etanol 96, 0,5 ml de acetona y una pastilla de KOH; sin agitar se observa una coloracin violeta que se desarrolla alrededor de la pastilla. Existen reactivos especficos que colorean ciertos grupos de alcaloides [8]. el p-dimetilamino benzaldehido para los alcaloides del ergot del centeno el sulfato de cerio (IV) y amonio, diferencia los indles (amarillo), los dihidroindles

(rojo) los -anilino acrilatos (azul). 1% de solucin de sulfato de cerio y amonio en una solucin al 85% de cido fosfrico.

el sulfato crico cido sulfrico para los alcaloides esteroidales, esteroles y saponinas. Se satura una solucin al 65% de cido sulfrico con sulfato crico, se calienta x 15 min a 120 (J. Chomatog. 12, 63 (1963)

el nitroprusiato de sodio y amoniaco para los alcaloides de la cicuta el sulfato de hierro y amnio para los alcaloides de la vinca los reactivos de percloruro frrico en medio clorhdrico para tropolonas y en medio

perclrico para alcaloides de las Rauwolfias. el reactivo de yodoplatinato para los alcaloides del opio (morfina y codena da

coloracin gris azuloso y los otros color castao). ciertos alcaloides de la quina (principalmente quinina y quinidina) tienen la propiedad

de ser fluorescentes (366 nm) en presencia de un cido oxigenado. 1.5 EXTRACCIN Y AISLAMIENTO

R3N.. H X

-+

R3NH X+ -

Alcaloide base Alcaloide sal Puesto que los alcaloides son compuestos de carcter bsico, su solubilidad en los diferentes solventes varia en funcin del pH, es decir segn se encuentre en estado de base o de sal:

9En forma de base, son solubles en solventes orgnicos no polares como benceno, ter etlico, cloroformo, diclorometano, acetato de etilo.... En forma de sales, son solubles en solventes polares agua, soluciones cidas e hidroalcohlicas.

N CH3

CH3

O

..N

+ CH3

O

CH3 H

higrina(base)

higrina(sal)

HCl 5%

NH3 5%

Soluble en CH2Cl2 Soluble en H2O

El fundamento de la extraccin se basa en el carcter bsico de los alcaloides y en el hecho de su existencia en las plantas como sales de cidos orgnicos o como combinaciones solubles de otras sustancias [1, 2], entre los principales se encuentran: los cidos tglico, 3 metil butrico, benzoico, cinmico, hidroxifenil propinico, trpico y tricarboxlicos, y adems con otro tipo de sustancias como taninos y fenoles.

COOHH

HOH2C

cido trpico

COOH

cido 3 metil butrico COOHcido tglico

cido cinmico

COOH

HOH

cido hidroxifenil propinico

COOH

Los vegetales contienen generalmente cantidades apreciables de materia grasa que impide el buen desarrollo en los procesos extractivos, produciendo emulsiones, por lo tanto, es til proceder a una delipidacin o desengrase de la planta seca y molida con solventes como hexano o ter de petrleo; es excepcional, pero puede ocurrir que se extraiga en estos solventes y en medio neutro alcaloides [10, 11]. Preparacin del material vegetal

10El material vegetal (races, hojas, semillas, corteza o flores) seleccionados con base a los resultados de las reacciones de precipitacin, es secado en estufa a una temperatura menor de 50C, pulverizado, para luego ser desengrasado en soxhlet con un solvente orgnico apolar. Extraccin de Alcaloides Para la extraccin existen dos mtodos generales: La extraccin en medio alcalino (por un solvente orgnico) y la extraccin en medio cido (con agua, alcohol o solucin hidroalcohlica). Extraccin por un solvente orgnico en medio alcalino (figura 3): a) La droga pulverizada y desengrasada se mezcla con una solucin alcalina que desplaza los alcaloides de sus combinaciones salinas (aproximadamente 1 Kg de droga con ul litro de solucin de hidroxido de amonio al 5% durante aproximadamente 4 horas); las bases liberadas son en seguida solubilizadas en un solvente orgnico de polaridad media.

1. Alcalinizacin2. Extraccin con solvente orgnico apolar

Marco libre de alcaloidesMayer (-)

extraccin con cido diluido

1. Alcalinizacin2. Extraccin solvente org. no polar

Fase acuosa alcalina

deshidratacin evaporacin en vaco

Alcaloides Totales (AT)

Fase orgnica (alcaloides bases)

Solucin cida(alcaloides sales)

Solucin orgnica(libre de alcaloides)

Solucin de alcaloides bases (+ impurezas)

DROGA SECA Y DESENGRASADA

Figura 3: Extraccin de alcaloides con solvente orgnico apolar en medio alcalino

b) El solvente orgnico conteniendo los alcaloides bases es separado y concentrado a presin reducida, luego se agita con una solucin acuosa cida, donde los alcaloides se solubilizan en su forma de sales, mientras que otras sustancias que se encuentren en el extracto como pigmentos, esteroles y otras impurezas restan en la fase orgnica. c) Las soluciones acuosas de las sales de alcaloide son nuevamente alcalinizadas y extradas con un solvente orgnico no miscible; el solvente orgnico es deshidratado sobre una sal anhidra, filtrado y concentrado a presin reducida, el residuo que queda son los alcaloides totales (AT).

Extraccin de alcaloides en medio cido:

11Hay que recordar que en su estado natural, los alcaloides se encuentran en forma de sales solubles en soluciones acuosas o hidroalcohlicas. La droga seca, pulverizada y desengrasada es extrada con agua acidulada o con alcohol o solucin hidroalcohlica acidulada, tendremos extractos de alcaloides en forma de sales. En estos casos los extractos pueden ser tratados de diferentes formas: Alcalinizacin y extraccin de los alcaloides base con un solvente orgnico no miscible.

(figura 4).

1. Maceracin en alcohol al 70%2. Concentracin del macerado

1. Alcalinizacin2. Ext. con solvente organico medianamente apolar

Fase acuosa(alcalina)

Ext. con sol. cida dil.

1. alcalinizacin2. extraccin con solvente organico inmisible

Fase acuosa alcalina (impurezas)

evaporacin

Alcaloides totales

Fase orgnica(alcaloides bases)

Fase acuosa(Alcaloides sales)

Fase orgnica (impurezas)

Fase orgnica(alcaloides bases)

Solucin acuosa(alcaloides sales)

DROGA EN POLVO, SECA Y DESENGRASADA

Figura 4: Extraccin de alcaloides con un solvente orgnico polar en medio neutro o dbilmente cido

Fijacin de los alcaloides sobre resinas intercambiadoras de iones para luego separarlas por elucin con cidos fuertes.

Precipitacin de los alcaloides en forma de yodomercuriatos con el reactivo de Mayer concentrado; el complejo formado es recuperado por filtracin o centrifugacin, luego se redisuelve en una mezcla de agua-alcohol-acetona y se separan los alcaloides hacindolos pasar sobre resinas intercambiadoras de iones. (esta tcnica es particularmente til para alcaloides amonio cuaternarios).

Fuera de estos mtodos generales de extraccin existen algunos particulares dependiendo del tipo de alcaloide, la extraccin de los alcaloides del opio (ver figura).

12EXTRACCIN DE LOS ALCALOIDES DEL OPIO

OPIO (o alcaloides totales de la planta)

Maceracin en agua caliente

marco (NOSCAPINA)alcaloides sales (lactatos, sulfatos, meconatos)+ CaCl2

sales de calcio (lactatos,meconatos) y resinas

solucin clorhidrato de alcaloides

mezcla de clorhidratode morfina y codeina

(sal Gregori) solucin PAPAVERINAy TEBAINA

Se separan por adicin de acetatobsico de plomo

NARCEINA

solucin+ NH4OH

+ H2O+ NH4OH o NH4Cl

MORFINA

CODEINA

+KOH

solucin

La basicidad de los alcaloides es muy variable y en algunos casos es estrechamente relacionada con el par de electrones libres del nitrgeno: los grupos electro atrayentes adyacentes o vecinos al nitrgeno disminuyen la basicidad, es el caso de del carbonilo de las amidas como la colchicina, la piperina, y de las oxoaporfinas, esto hace que sean compuestos prcticamente neutros [7]; esto ocurre tambin cuando en la molcula, el tamao de la parte hidrocarbonada es muy grande con relacin a la nitrogenada (algunos alcaloides esteroidales y bisaporfinas [10, 11]), se puede extraer en medio neutro con solventes apolares (en el desengrase).

7,7'-bisdehidroaporfina

R

RN

RO

RO

NOR

OR

NCOCH3

MeO

MeO

OMe

O

N

O

RO

RO

colchicina oxoaporfina

1.6 CLASIFICACIN DE LOS ALCALOIDES

13Habitualmente los alcaloides se han clasificado en funcin de su estructura, distinguindose principalmente los compuestos heterocclicos de los no heterocclicos, actualmente existen varias formas de clasificarlos [1, 8]: De acuerdo a sus propiedades farmacolgicas:

Modificadores del sistema nervioso central: Estimulantes nerviosos (alcaloides de la iboga: iboganina; Alcaloides de la nuez vmica: Estricnina; etc.). Alucingenos (alcaloides del peyote: mescalina; alcaloides del yage: harmalina). Modificadores del sistema nervioso autnomo: Parasintopatomimticos (De accin directa: Jaborandi: pilocarpina. Anticolinestersicos habas de Calabar: eserina;). Parasintopatolticos (Belladona: atropina; efedras: efedrina), etc.

De acuerdo a su distribucin botnica: Alcalodes del tabaco: nicotina; alcaloides de las Solanaceae midriticas: atropina hiosciamina, etc.

De acuerdo a su origen biosinttico: Alcaloides derivados de aminocidos alifticos: cocaina, lobelina, etc.; Alcaloides derivados de aminocidos aromticos: morfina, boldina, ergotamina, etc.

En este texto adoptaremos esta ltima forma de clasificacin, donde se muestra una gran diversidad estructural en una gran homogeneidad bioqumica, es decir, podemos agrupar todos los alcaloides naturales conocidos por ser originados por un restringido nmero de aminocidos o de precursores biogenticos. Esta aproximacin biogentica es indispensable como ayuda quimiotaxonmica y esta aplicada especialmente para la qumica estructural en la asignacin de posiciones oxigenadas y para las sntesis biomimtica de sustancias. Se puede distinguir: - Alcaloides alifticos derivados de la ornitina (pirrolidinas, tropnicos, pirrolizidnicos) derivados de la lisina (piperidinas, quinolizidnicos) -Alcaloides aromticos derivados del cido nicotnico (piridinas) derivados de la fenil alanina y tirosina (isoquinoleinas) derivados del triptofano (indolicos, quinoleinas) derivados del cido antranlico (quinoleinas) derivados de la histidina (imidazoles) - Alcaloides de origen diverso alcaloides terpnicos y esteroidales alcaloides diversos (purinas, macrociclos, etc.)

14

isoquinoleina

N N NN N

pirrolidina piperidina piridina pirrolicidina quinolicidina

N

N

N N

tropano

tetrahidro

quinoleina indol

N

N N

N N

N

O

O

ON

imidazol purina

diterpnico

N NN

N

Nespermidinaesteroidal

isoquinoleina

N N NN N

pirrolidina piperidina piridina pirrolicidina quinolicidina

N

N

N N

tropano

tetrahidro

quinoleina indol

N

N N

N N

N

O

O

ON

imidazol purina

diterpnico

N NN

isoquinoleina

N N NN N

pirrolidina piperidina piridina pirrolicidina quinolicidina

N

N

N N

tropano

tetrahidro

quinoleina indol

N

N N

N N

N

O

O

ON

imidazol purina

diterpnico

N NN

N

Nespermidinaesteroidal

Algunos ncleos alcalodicos

1.7 BIOSNTESIS DE ALCALOIDES [12, 13, 14, 15] Debido a la diversidad estructural de estos metabolitos, la biosntesis de los alcaloides no ser abordada en forma general, se mostrar en forma detallada, la biosntesis de algunos grupos de alcaloides presentados. Segn se han clasificacin los alcaloides, de acuerdo a su origen biosinttico, los aminocidos precursores son: Aminocidos alifaticos la ornitina y la lisina Aminocidos aromticos el cido nicotnico, la fenilalanina, la tirosina, el triptofano, el cido antranlico y la histidina. Adems de estos aminocidos, intervienen tambin bases pricas, unidades terpnicas y derivadas del acetato. (ver figura 5)

H

cido nicotnicolisinaornitina

triptofanotirosina

fenil alanina

histidinacido antranlico

N

N

NH2

COOH

COOH

NH2 HN

COOH

NH2

COOH

NH2HO

COOH

NH2N

COOH

H2N NH2

COOHH2N NH2

COOH

N

N

NH2

NH

N N

N NH

N

OH

H2N

N

N NH

N

O

O

Adenina guanina xantina

Figura 5: Aminocidos y bases que dan origen a alcaloides

15Para entender bien la biosntesis de alcaloides se deben recordar algunas reacciones que intervienen:

1.7.1 Reacciones comunes en la biosntesis de alcaloides Los aminocidos como precursores de los alcaloides, sufren una serie de transformaciones tpicas que pueden resumirse en: Formacin de bases de Schiff (genera enlaces C=N)

R C

O

H+ :NH2 R' R C

OH

H

NR'

H

RC

HN R'

base de Schiff

Condensacin Mannich (genera enlaces C-C-N), es una condensacin entre un carbanin (orto o para de grupo fenlico), un aldehido o cetona y una amina primaria o secundaria.

R

C O

Mecanismo

C C

R

NR' CH-

RC

OHN

R'R'

:N H

RC O

++ CH C

R

NR'R'

N HCH-

Oxidaciones 1. RCH3 RCHO R-COOH

2. R-CH2-NH2 RCH=NH R-COH

3. Deshidrogenaciones

4. Formacin de epxidos

C C C CO

16 Reducciones 1. C=C

2. C=N3. C=O CH OH

CH NHCH CH

Condensacin aldlica

RCH-

CC O

RCH

CC OH

O

Descarboxilacin (Usualmente catalizada por fosfato de piridoxal)

R CHC

NH2R CH2 NH2

O

O-

Deshidratacin 1. ALCOHOL ALQUENO

2. AMINA NITRILO

(Ocurre en ricinina)

C NH2O

CH

OH

NH2 C N

Reagrupamiento Many

*CH2

NH2

COOH *C

NH2

COOHH

(Ocurre en el cido trpico luego de una transaminacin y reduccin de la fenil alanina)

Reaccin de transaminacin. La coenzima responsable se presenta en dos formas activas el fosfato de piridoxal y la piridoxamina:

COOH

NH2

R COOH

O

R

Piridoxal Piridoxamina

1.8 MTODOS GENERALES PARA LA DETERMINACIN ESTRUCTURAL

17

Desde el aislamiento de los primeros alcaloides, en la mitad del siglo pasado, los mtodos usados para la identificacin y determinacin estructural de estas sustancias han cambiado considerablemente. Originalmente se usaron las tcnicas de qumica hmeda o sea las transformaciones qumicas para la preparacin de derivados o las reacciones de degradacin; luego, con la llegada de los mtodos instrumentales de anlisis, aument considerablemente las investigaciones en productos naturales.

Fecha Mtodo instrumental 1800 Qumica hmeda 1950 Espectroscopa en el ultra violeta y en el infrarrojo 1960 Espectrometra de masas, 1H RMN (60 - 100 MHz), Dicroismo circular. 1970 Espectroscopia de resonancia magntica nuclear de carbono 13, EM alto campo. 1980 RMN de alta resolucin (300-600 MHz), correlaciones y tcnicas bidimencionales, ayuda de la

informtica 1990 Tcnicas de acoplamiento Cromatografa (CPG, HPLC) SM, RMN

Tabla 1: Fechas aproximadas en la introduccin de la instrumentacin para la investigacin en productos naturales.

Inicialmente, la quimitaxonoma o el origen botnico del compuesto nos puede dar una importante informacin para la elucidacin estructural de alcaloides, ya que generalmente estas sustancias contienen el mismo ncleo alcalidico en la misma familia o en familias aparentadas, por ejemplo: si aislamos alcaloides de familias tales como Apocynaceae, Loganiaceae o Rubiaceae, con mucha probabilidad seran sustancias del tipo indolo-terpnico, puesto que se han aislado en estas familias cerca de 2000 alcaloides de este tipo, as, si aislamos alcaloides de las familias Annonaceae, Lauraceae, Magnoliaceae, Monomiaceae y Menispermaceae, encontraramos seguramente alcaloides del tipo isoquinoleico. Otra estrategia para la elucidacin de estructuras es la ayuda que nos da el conocer las diferentes rutas biogenticas de estas sustancias, pues nos permite asignar algunos sustituyentes oxigenados en las diferentes posiciones de los ncleos carbonados. En forma general las estrategias para la determinacin estructural de un producto natural se muestran en la tabla 2:

Quimiotaxonoma Tipo de alcaloide Ultra violeta UV Grupos cromforos Espectrometra de masas Peso molecular, fragmentos conocidos 1H RMN Forma de la molcula, eventualmente una asignacin completa 13C RMN Forma de la molcula, grupos funcionales Infrarrojo Grupos funcionales Biognesis Grupos funcionales oxigenados o cadenas hidrocarbonadas

Tabla 2: estrategias para la determinacin estructural de un producto natural Ultravioleta UV

18El espectro UV de los alcaloides depende de su estructura, naturaleza, nmero, tipo y posicin de los sustituyentes. Hay grupos de alcaloides que careciendo de cromforos, no absorben en esta regin, como es el caso de la mayora de los alcaloides derivados de aminocidos alifticos y algunos derivados del metabolismo terpnico. En forma general, los alcaloides que tienen tomos con electrones solitarios, dobles o triples enlaces aislados (grupos cromforos) absorben con cierta intensidad en la regin de 150 a 200 nm (ultravioleta lejano); si hay conjugacin de estos grupos, los mximos de absorcin se desplazan hacia la regin visible (efecto batocrmico) e incrementan la intensidad de la absorcin (efecto hipercrmico). Infrarrojo IR Aunque el Ir de los alcaloides carece de absorciones que permitan identificarlos, proporciona importante informacin sobre la presencia o no de ciertos sustituyentes. Las absorciones mas tiles son entre 3200 y 3700 cm-1 en la que absorben los grupos hidroxlos (los fenlicos entre 3650 y 3500 cm-1, los alcohlicos entre 3200 y 3500 cm-1 ) y grupos amino entre 3200 y 3400 cm-1 y en la regin entre 1620 y 1780 cm-1 absorben los grupos carbonilo. Ejemplo el alcaloide oxindlico rinchofilina, muestra seales a 3415 cm-1 de grupo amino, 1732 y 1706 cm-1 de grupo carbonilo, 1643 y 1623 cm-1 del sistema aromtico; mientras que el alcaloide de tipo carbazol glicozolidol muestra seales a 3500 cm-1 de grupo hidroxilo, 3440 cm-1 del grupo amino, 1625 y 1600 cm-1 del sistema aromtico, 1208 cm-1 de ter aromtico, 815 cm1 del benceno sustituido entre otros [9]. Espectrometra de masas EM La gran variedad estructural de los alcaloides dificulta la generalizacin para la interpretacin de los espectros de masas. En general las masas moleculares de los alcaloides son impares si el nmero de nitrgenos es impar y pares si este es par, as como la seal del pico molecular es generalmente intensa, a menos que no tengan insaturaciones como en el caso de los alcaloides alifticos. Espectroscopa de Resonancia Magntica Protnica 1H RMN La identificacin de los alcaloides se hace bsicamente gracias a la espectroscopa de RMN protnica. Tres regiones del espectro son de una importancia particular, la de los protones aromticos que resuenan entre 6.70 y 7.40 ppm, la de los grupos metilos ligados a heterotomos entre 3.20 y 4.10 ppm dependiendo del tipo de heterotomo (C o N) y la posicin en un carbono aromtico o aliftico y la regin de los carbonos alifticos. En espectroscopa de RMN, los efectos de los solventes pueden aportar una ayuda suplementaria para determinar la posicin de los grupos funcionales (OH, OCH3 principalmente), midiendo las diferencias en el desplazamiento qumico entre los espectros registrados en cloroformo deuterado y en otro solvente como la piridina deuterada, se observa desplazamientos de los protones vecinos sobre todo en orto de los grupos funcionales OH y OCH3

19Espectroscopa de Resonancia Magntica Nuclear de Carbono-13 (13C RMN). Los espectros de RMN en Carbono 13 de cierto nmero de alcaloides, han sido descritos en gran nmero de artculos de la literatura [16]. En general, es fcil atribuir las seales de los tomos alifticos (sp3), pues estas seales se encuentran a campo fuerte. Los carbonos aromticos no sustituidos resuenan en la regin entre 105 y 112 ppm; los carbonos aromticos ipso (conteniendo) a un grupo oxigenado OH, OCH3 o OCH2O son los mas desblindados entre 140 y 151 ppm; los carbonos aromticos sp2 cuaternarios resuenan entre 119 y 130 ppm. Los carbonos unidos a N hacia 43 ppm, los carbonos de metoxilos entre 56 y 62 ppm, aquellos que son orto sustituidos resonarn a campo mas bajo que 60 ppm. Los metilendioxilo resonarn entre 100 y 102 ppm.

2. ALCALOIDES DERIVADOS DE AMINOCIDOS ALIFTICOS

Los alcaloides pirrolidnico y piperidnicos provienen salvo raras excepciones del metabolismo de los aminocido ornitina y lisina, la utilizacin de aminocidos con el nitrgeno marcado (15N), permiti que Herbert y col. demostraron por marcacin isotpica en plantas del gnero Belladona, que la -N-metilornitina es un componente natural de estas plantas y que el amino terminal de la ornitina y lisina es el que finalmente se incorpora para formar las iminas cclicas [18].

*

*

*

*

piperidina1

pirrolidina1

lisina

ornitina

CH2

NCH2

CH2CH2CH2

CH2CH2

H2N NH2COOH

CH2

H2CN

CH2CH2

CH2

CH2

H2NCOOH

NH2

Mecanismo Los mecanismos para la formacin del 1 pirrolidina y del 1 piperidina son muy semejantes, por lo tanto se va a mostrar solo el mecanismo de formacin del 1 pirrolidina:

20

4-metilaminobutanalSal N-metil 1 pirrolidium

X-

CH3

+NC* *C

HN H

O

CH3

Transamina.

N-metil putrescina

- CO2Met

CH3

C* HN NH2

C* HN NH2

COOH

CH3

C*H2N NH2

COOH

2.1 ALCALOIDES DERIVADOS DE LA ORNITINA (PIRROLIDNICOS). Los alcaloides derivados de la ornitina llamados alcaloides pirrolidnicos, son menos frecuentes que sus anlogos piperidnicos, varios tipos de alcaloides se derivan del aminocido ornitina, estos son biogenticamente derivados del 1 pirrolidina, algunos adicionan cadenas laterales formadas por unidades de acetato y comprenden (ver figura 6): Las pirrolidinas simples como las higrinas y los alcaloides tropnicos de ciertas

Solanaceae y Erythroxylaceae (coca), los alcaloides del tabaco y la stachidrina de Stachys officinalis.

Las pirrolicidinas de Borraginaceas y de algunas Compuestas. las indolicidinas aunque tienen la estructura 1 pirrolidina y 1 piperidina solo los

encontrados en los gneros Eleaocarpus y Tylofora, son derivadas del metabolismo de la ornitina, en los otros casos como los alcaloides del gnero Securinega, son del metabolismo de la lisina.

De este grupo y por su accin farmacolgica, los alcaloides derivados del ncleo tropnico son los de mayor inters.

(Eleaocarpus)indolicidinanicotina(en Borraginaceas)

pirrolicidinasO

N

O

N

N

CH3N

OR CH2(OCOR)

ncleo tropnicostachidrinahygrina

CH3N

OHN+

H3C CH3COO-N CH3

O

CH3

Figura 6: Alcaloides derivados de la ornitina

212.1.1 Alcaloides derivados del ncleo tropnico El ncleo tropnico comprende un heterocclico nitrogenado bicclico:

:N1 2

3

45

6 7

8

La posicin 3 es hidroxilada (tropanol) dando origen a dos ismeros: El trans tropanol o el verdadero tropanol tiene el grupo OH en (OH en posicin trans

en relacin al grupo N-CH3). El cis tropanol o pseudotropanol tiene el grupo OH en ( en cis en relacin al grupo

N-CH3).

Pseudotropanol (3 ol)tropanol (3 ol)

N

H

CH3

OH

N

OH

CH3

H

El tropanol o sus derivados, son esterificados con cidos orgnicos. El principal de estos cidos es el cido trpico el cual posee un carbn asimtrico y se forma por un reagrupamiento tipo Many de la fenil alamina luego de una transaminacin y posterior reduccin.

cido trpico

CH2OH

HCOOH

Existen dos importantes grupos con alcaloides conteniendo este ncleo tropnico: 1. Grupo de la atropina (alcaloides derivados del tropanol) : La hiosciamina = ster del tropanol con el cido l-trpico La atropina = ster del tropanol con el cido dl-trpico La escopolamina o hioscina = ster del escopanol con el cido l-trpico

22

N

OH

CH3

H

O

escopanol

Estos alcaloides son midriticos (dilatan la pupila) con propiedades parasimpatolticas y se encuentran en algunos gneros de la familia Solanaceae (Atropa, Datura, Brugmansia, Hyoscyamus y Duboisias). 2. El grupo de la cocana (alcaloides derivados del pseudotropanol) tiene propiedades anestsicas y es el principio activo de la coca (Erythroxylacea).

Biognesis del ncleo tropnico [15,19]

La mayora de los trabajos sobre la biosntesis de los alcaloides del ncleo tropnico se han realizado sobre diversas especies del gnero Datura, los datos disponibles, evidencian la similitud de las rutas de formacin del ncleo tropnico en este gnero con otras plantas productoras de este tipo de alcaloides. El primer trabajo con istopos radiactivos mostr que al aminocido ornitina se le incorporaban unidades de acetato para formar el ncleo, luego se demostr que esta incorporacin era esteroespecfica dependiendo de la especie.

3. descarboxilacin2. hidrlisis

-- SCoA

NCH3

O

ON

O

O

SCoA

CH3

-

tropanoltropinona

NCH3

O

+[O]3. reduccin

2. hidrlisis1. ciclacin

ecgonina

N

H

CH3

OH

N

OH

CH3

H

COOH

N

CH3

SCoA

O OCH3

O

OCoAS

+NCH3

COOHNHH3C H2N

1. ciclacin

reduccin

Biosntesis de alcaloides con el ncleo tropnico

23Para el caso del tropanol de Solanaceas y de la ecgonina de Erythroxylaceas, el mecanismo de formacin del ncleo, se divide luego de la condensacin de la cadena de acetato [15]. (ver figura anterior)

Actividad Biolgica [1, 2, 8, 20]

Actividad del grupo Atropina - hiosciamina. Estos dos alcaloides poseen las mismas propiedades farmocolgicas, en general la hiosciamina es entre 10 y 50 veces ms activa que la atropina, pero esta es ms estable. Sobre el Sistema Nervioso Central (SNC). A dosis bajas tienen poca accin pero a dosis altas, provocan una excitacin que se traduce en delirio llamado delirio atropnico. Sobre el Sistema Nervioso Autnomo (SNA). A dosis teraputicas estos alcaloides son antagonistas de la acetil colina produciendo: A nivel de los ojos, midriasis A nivel del corazn, una aceleracin A nivel de los vasos capilares una vaso constriccin A nivel del tubo digestivo un relajamiento del peristaltismo y un agotamiento de las

secreciones. Tienen adems, una accin espasmoltica neurotpica

Accin de la escopolamina A dosis teraputicas es una sustancia sedativa del SNC y antiparkinsoniana. Es un parasimpatoltico de accin mas dbil que los dos alcaloides anteriores Tiene una accin sedativa del SNC con un efecto hipntico. A dosis fuerte la escopolamina es capaz de provocar una intoxicacin con narcosis y de

vez en cuando alucinaciones.

Accin de la cocana La cocana es el principal anestsico de superficie natural, potencia la conduccin a nivel de todo tipo de fibras nerviosas, ha servido de modelo para la sntesis de los actuales anestsicos locales. Otro efecto de la cocana son las propiedades simpatomimticas que se manifiesta por una aceleracin cardiaca y una vasoconstriccin prolongando la accin anestsica. La cocana disminuye la reaccin sobre las fibras lisas y agota las secreciones Estimula el sistema nervioso central aumentando la eficiencia muscular, al mismo tiempo disminuye la sensacin de hambre. Tambin es usado como remedio para tos, TBC, alcoholismo, adiccin al opio, tnico sexual, asma.

24Farmacocintica de la cocaina [21]

Rutas de administracin:

Inicio (min) Pico (min)

Inhalado 1-3 20-30

Intravenoso 0.5-1.5 40-80 Fumado 3-5 30-50 Mucosas 5-10 30-60 Oral Lenta 50-60

Plantas con alcaloides derivados del tropanol: Solanaceae midriticas [1, 2, 8, 20] Generalidades: Desde el punto de vista botnico, las Solanaceae son grandes plantas herbceas, poseen hojas aisladas y flores regulares, con cliz gamospalo persistente, el fruto es una baya poliesperma como el caso de la Belladona o una cpsula como la Datura, la hoja presenta en las nervaduras y en el limbo, cristales o grnulos de oxalato de calcio. BELLADONA: Atropa belladona, Solanaceae. Droga: Hojas solas o mezcladas con inflorescencia. Descripcin [20, 22]: Planta de 50-150 cm de altura, muy ramificada. Hojas ovadas, de bordes enteros, de hasta de mas de 15 cm de largo, en la zona de la inflorescencia se agrupan por pares, con una hoja del par siempre mayor que la otra, sus frutos son bayas del tamao de una cereza, tan txicas que 3 o 4 pueden producir la muerte a un nio. La Atropa belladona es actualmente cultivada en Inglaterra, en Europa continental y en los Estados Unidos. Composicin qumica: La droga contiene una importante cantidad de material mineral (12 al 15%) donde el principal componente es oxalato de calcio que se encuentra nicamente a nivel del limbo. Se encuentra adems una cumarina la 7-hidroxi 6 metoxi cumarina, llamada escopoletol, la cual puede servir para diferenciar la belladona de otras Solanaceas midriticas.

Los principios activos son alcaloides entre 0.3 y 1%, principalmente derivados del tropanol esterificado por el cido trpico: hiosciamina, atropina y escopolamina, durante el perodo de secado, la hiosciamina se transforma en atropina; el conjunto de hiosciamina y atropina

O O

H3CO

HO

escopoletol

25representan entre 90 y 95% de los alcaloides totales[1,8]. Existen tambin trazas de alcaloides menores como apoatropina (ster del tropanol y del cido atrpico). La raz de belladona contiene alrededor de 0.3 - 1.0% de alcaloides de estos un 83 -97% es de hiosciamina, 3 -15% de atropina y hasta 2.6% de escopolamina y otros alcaloides menores [12]. Adulterantes. Entre los numerosos adulterantes conocidos de las hojas de A. belladona, los mas importantes son: Phytolacca decandra (Phytolaccaceae) y Ailanthus glandulosa (Simaroubaceae). En la Phytolacca el limbo es mas denso y menos recurrente que en la belladona; las clulas epidrmicas tienen paredes rectas, los estomas son de tipo amonoctico y algunas de las clulas del mesfilo contienen haces de cristales aciculares de oxalato de calcio. Las hojas de Ailantus son aovado triangulares, tienen clulas epidrmicas con paredes rectas, mostrando una cutcula fuertemente estriada, drusas de oxalato de calcio y en ambas caras pelos tectores blancos, unicelulares que estn lignificados [2]. BELEO: Hyoscyamus niger Solanaceae. Droga: hojas e inflorescencia Descripcin: Es una planta herbcea, bienal o anual segn la variedad, se encuentra espontneamente, principalmente en cercana de viejas edificaciones y cultivada en Europa del este; con hojas recortadas, radicalarias pecioladas en la base, ovaladas alongadas, de color verde plido, las flores axiliares de color amarillo plido veteadas de un color prpura o negro violceo, el cliz es acrecentado, tubular con cinco puntas agudas; la corola es formada por cinco ptalos pegados los cuales se prolongan en forma de campana; el fruto es una cpsula que se abre en la cima por un oprculo regando numerosos granos pequeos. Composicin qumica: La droga es rica en material mineral (18-20%), se nota la presencia de una base voltil la tetrametil putrescina o tetrametil diamino butano la cual sirve para su identificacin.

NNCH3H3C H3C CH3

tetrametil putrescina

los principios activos son los mismos de la Belladona pero su contenido en alcaloides totales en menor entre 0.05 y 0.15%. la escopolamina representa mas de la mitad de estos alcaloides. ESTRAMONIO: Datura stramonio, Solanaceae Droga: hojas e inflorescencia Descripcin: Es una planta anual originaria del Oriente que alcanza una altura de 1.5 m, tiene una raz blanquecina y numerosas raicillas, el tallo areo es erecto, redondo, liso, ramificado y de color verde. Hojas alternas, cortamente pecioladas, triangulares y dentadas, miden de 8 a 25 cm de largo por 7 a 15 de ancho. Las flores solitarias son grandes

26tubulosas, axilares y cortamente pecioladas, poseen un suave aroma, tienen el cliz tubular con cinco dientes de unos 5 cm de largo, la corola acampanada, blanca de unos 8 cm de longitud, cinco estambres. El fruto es una cpsula espinosa, consta de cuatro cavidades conteniendo numerosos granos de color pardo oscuro. Composicin qumica: La composicin qumica del estramonio es cualitativamente anloga al de la belladona y al beleo. El contenido de alcaloides totales esta entre 0.2 y 0.45% donde la escopolamina representa una tercera parte, en las plantas jvenes el alcaloide predominante es la escopolamina. Las semillas de estramonio contienen alrededor de 0.2% de alcaloides midriticos y entre 15 y 30% de aceites. HOJA DE DATURA: Datura metel, Solanaceae Droga: Hojas Descripcin [2, 23]: Planta herbcea con flores blancas o violetas de olor desagradable. Al igual que el estramonio, las hojas desecadas de Datura metel estn abarquilladas y retorcidas, son de color mas pardusco con mrgenes enteros y con diferenciacin en cuanto a la nervadura y a los pelos, los frutos tambin caractersticos son cpsulas espinosas pero los granos de color pardo claro, tienen forma de oreja, son mayores y mas aplanadas que las semillas de estramonio. Composicin qumica: El contenido alcalodico (escopolamina, con trazas de atropina y de hiosciamina) es aproximadamente 0.2% y algunos alcaloides menores como el caso de la datumetina (ster del tropanol con el cido p-metoxibenzoico) [24]. ARBOL DATURA: Brugmansia sanguinea (R&P): El gnero Brugmansia considerado como una seccin del gnero Datura por lo que se refiere a su morfologa y qumica [25], da origen a varias especies, la B. sanguinea, es la mas importante del gnero por su contenido alcalodico. Droga: Flores y hojas Descripcin [2, 26, 27]: Son especies arbreas 1,5 - 4.0 m de altura, perennes originarias de Sudamrica, cultivadas principalmente como ornamentales, entre 2000 y 3700 m. s.n.m. sus hojas son alternas de 9.0-14 cm de largo por 4.5-6.5 de ancho, ovaladas, base oblicua, pice agudo, margen lobado-dentado, haz y envs estrigosos; pecolo tomentoso. Flores solitarias, axilares, pndulas, pedicelo de 3-6 cm de largo, cliz gamocpalo de color verde, corola infundibuliforme de 19-24 cm de longitud, anteras blancas, estigmas verdosos. Fruto capsular, oval acuminado. Composicin qumica [25]: Alcaloides derivados del tropano se encuentran en varios rganos de la planta en diferentes proporciones: Como se observa en el siguiente cuadro las flores tienen el mayor contenido de alcaloides principalmente de escopolamina y de atropina, encontrndose tambin apoescopolamina y 6 hidroxi 3 tigloiloxitropano.

rgano de la planta Alcaloides totales expresados

como % de atropina Hojas 0.34

27Tallos 0.15 Frutos (cpsulas) 0.16 Semillas 0.24 Flores 0.38

DUBOISIAS [1] Solanaceae Comprenden rboles y arbustos originarios de Australia; dos especies son utilizadas para la extraccin de hiosciamina y escopolamina: la Duboisia myoporoides que contiene en sus hojas entre 0.6 y 3% de alcaloides totales donde el mayoritario es la escopolamina y la Duboisia leichardtii cuyas hojas contienen entre 2 y 4% de alcaloides tropnicos donde la hiosciamina es el mayoritario.

6 hidroxi 3 tigloiloxitropano

NCH3

O CO C

CHCH3CH3

HO

Apoescopolamina

NCH3

O CO CO

CH2

MANDRGORA Mandragora officinarum, Solanaceae Esta hierba mediterrnea tiene un rizoma carnudo, a veces bifurcados antropomorfo, de hace tiempo tiene una gran reputacin y ha suscitado mltiples leyendas: soporfero para los griegos y los romanos, en la edad media se usaba como analgsico, por sus caractersticas antropomorfas se deca que era una planta demoniaca. Seis variedades se han encontrado desde el Mediterrneo hasta los Himalayas y comprenden diferentes proporciones de alcaloides tropnicos como la hiosciamina escopolamina y mandragorina, adems, como la belladona contiene tambin la sustancia fluorescente escopoletina

Plantas con alcaloides derivados del pseudotropanol: COCA: Erythroxylon coca o E. truxillense, Erythroxylaceae. Descripcin: Es un pequeo arbusto (alrededor de 1.5 m de altura) de las regiones tropicales y subtropicales de Sudamrica. Las hojas son enteras y elpticas de longitud variable segn la variedad y el origen geogrfico. Comercialmente existen dos variedades de coca: la coca de Bolivia o de huanuco la (E. coca) y la de Per o Trujillo la (E. truxillense), cultivados en Per, Bolivia, Colombia e Indonesia. Las hojas de coca de Huanuco o Bolivia son cortamente pecioladas, ovaladas de 2.5 a 7.5 cm de longitud y de 1.5 a 4 cm de ancho, el limbo va de color pardo-verdoso a pardo, el nervio medio que es prominente, sobre el envs tiene una arista en su superficie superior. Tambin muestra dos lneas curvadas muy caractersticas una a cada lado del nervio medio. Olor caracterstico sabor amargo y producen adormecimiento en la lengua y los labios.

28Segn Johnson, la cocana es mas abundante en las hojas nuevas durante el comienzo de la floracin [28]. Composicin qumica: La droga contiene pequeas cantidades de taninos, flavonoides y aceite esencial. La hoja de coca contiene adems de alcaloides con el ncleo tropnico, bases voltiles derivadas de la N-metil pirrolidina como la y higrina y la cuscohigrina.

N CH3

O

CH3

N

O

N

CH3 CH3 higrina cuscohigrina Los principios activos (entre 0.7 y 1.5%) son alcaloides derivados del pseudotropanol (3 -alcohol) mas precisamente del ncleo ecgonina

NCH3

H

OH

COOH

ecgonina

Comprende monosteres y disteres de la ecgonina donde el principal es el dister (cocana) o metil benzoil ecgonina.

NCH3

H

O

COOCH3

C

O

cocana

Tambin se encuentran pequeas cantidades de cinamil cocana (metil cinamil ecgonina) y truxilina (metil truxilil ecgonina).

HOOC CH CH C6H5CH CH COOHH5C6

cido truxlico

En cuanto a los monosteres estos se encuentran en trazas siendo el principal la tropacocana o benzoil pseudotropanol el cual no tiene inters teraputico.

NCH3

H

O C

O

tropacocana

En el comercio ilcito se ven diferentes formas de cocana [29], la cocana pura al 100% llamada nieve es el clorhidrato de cocana, en forma de pequeos cristales blancos la cual

29permite ser inhalada, es sobre todo la forma exportada ilcitamente, se vende de 10 a 15 veces mas cara que la torta o pasta de cocana o bazuco o crack siendo esta el sulfato de cocana, se trata de una sustancia qumicamente anloga al clorhidrato de cocana, es el producto de la primera parte de la extraccin a partir de hojas de coca, La pasta de cocana es llamada la cocana del pobre pues su costo es bajo debido a la simplicidad de su extraccin y a los bajos precios de los productos utilizados: carbonato de sodio, gasolina o kerosene, cido sulfrico, y soda custica. El bazuco se extrae como una pasta pardusca donde el grado de pureza varia entre 80 y 90%; para su consumo no se puede inhalar (es una pasta), ni inyectar (el sulfato de cocana es insoluble en agua), solamente se puede fumar combinada con tabaco, esta prctica es muy usada en Amrica del sur principalmente en Bolivia, Colombia y Per. En cambio el crack preparado en los pases no productores es de mayor pureza, pues se toma el clorhidrato de cocana pura, se pasa por medio de un lcali a base, para luego pasarla a sal en forma de sulfato de cocana, este tiene un costo mas bajo (alrededor de 10 veces menor) que el clorhidrato puro, pero al pasarla a sulfato aumenta su peso lo que lo hace rentable. El crack es la versin Norteamericana de la pasta colombiana o boliviana.

Alcaloides Pirrolicidnicos Mas de un centenar de alcaloides pirrolicidnicos son actualmente conocidos, aunque no alcanzan una importancia farmacolgica; la gran mayora son steres de alcaminas formados entre aminoalcoholes de tipo pirrolicidina llamados necinas y cidos alifticos monocarboxlicos (caractersticos de Borraginaceae) como actico, tglico, cido 3-metil butrico o hidroxipropil butanoico o cidos mas complejos (caractersticos de Compuestas y Leguminosae) como el cido sensico o el cido monocrotlico. Excepcionalmente estos alcaloides son esterificados por cidos aromticos. Se han encontrado principalmente en plantas de familias pertenecientes a las Borraginaceae como Echium, Cynoglossum, Heliotropium, etc. en las Asteraceae (Compuesta) en el gnero Senecio y Eupatorium y en algunas Leguminosae, Orchidaceae y Apocynaceae. El ncleo pirrolicidina puede variar su estructura o configuracin: puede haber un hidroxilo en 7, puede cambiar su configuracin en 8 o dobles enlaces en su estructura generalmente entre los carbonos 1 y 2.

N

CH2OHH1

2

35

6

78

necina

30CH3

COOH

CH3 CH3

CH3 COOH

CH3COOH

CH3

OH

COOHCH3

HOOC

CH3COOH

CH3

OH

CH3

OH

cido tglico cido 3-metil butrico

cido sensicocido monocrotlico

Figura 7: cidos que comnmente esterifican las necinas

Alcaloides de este tipo han sido aislados de especies del la familia Compuesta (Asteraceae) como la senecianina de Senecio formosus 27: rnica o suelda consuelda. Hierba de unos 0.40 a 1.50 m, crece en grupos mas o menos densos, con tallos acanalados de color prpura; hojas alternas, ssiles, lanceoladas, obtusas y agudas en el pice de 8-15 cm de largo por 2-3 cm de ancho; con numerosas flores radiculares de color morado, disco de 1.5 de largo y de 1.5 a 2. 5 de dimetro, con pedicelos pilosos de 1 a 7 cm de largo, con bractolas lineales. La toxicidad de diversos Senecios es conocida por su efecto en animales, produciendo lesiones en el hgado.

N

OOCOCCHC OCH3

CH2 C CH3

OHCH

CH3

senecionina Biogenticamente, el heterociclo necina es formado a partir de dos molculas de ornitina, segn se muestra en la figura 8.

2.2 ALCALOIDES DERIVADOS DE LA LISINA La lisina como homlogo de la ornitina, producen alcaloides anlogos a los producidos por la 1 pirrolidina, por lo tanto, su biosntesis, es similar a los de los alcaloides derivados de la 1 piperidina, estos poseen anillos de seis miembros, mientras que los primeros poseen anillos de cinco miembros. Comprenden estructuras simples como en el caso de los alcaloides de las Lobelias, de la granada, los alcaloides de las Piperaceae y algunas estructuras policclicas como es el caso de los alcaloides quinilicidnicos (bi, tri, tetra y pentaciclicos) y las indolicidinas de la familia Fabaceae.

31

necina

N

CH2OHred.

N

CHOmannich CH2CHO

NH

OCH

CH2

OHCNH

CH

N9

87

6

1

2

3

45

6

7

8

9

9

8

5

4

32

1

7

6OHC

CHO1

2 3

4

5

78

9

2 transaminacin1 red.

5

4

32

1

H2NBase de Schiff

OHCNH2

CHOH2N

CHOH2N

tranaminacin

H2N NH2

-CO2COOH

H2N NH2

N

CH2OHOH

retronecina Figura 8. Biognesis de necinas

10

N5

9

6

8

7

2

3

1

4N

quinolicidina indolicidina

La N-metilpeletiarina es un alcaloide constituyente de la granada (Punica granatum: Punicaceae) con la peletiarina, la pseudopeletiarina y anaferina, son homlogos de la higrina, la tropinona y la cuscohigrina que provienen de la ornitina [15].

NH

O

N

H

ONH O

-peletiarina peletiarina

N CH3

O

CH3

NH

CH3

O

SAM

N-metilpeletiarinapeletiarina

N+

H

Mannich

NH

NH

ON

CH3O

anaferinapseudopeletiarina Alcaloides conteniendo el ncleo Indolicidina [8, 15]

32Son estructuras tpicas de plantas de los gneros Ipomoea Convolvulaceae (campanillas azules y rojas llamadas batatillas), Dendrobium Orchidaceae, Swainsona Leguminosae/Fabaceae y en algunos hongos de los gneros Rhizoctonia y Metarhizium. Este ncleo comprende la fusin de dos anillos uno de sies miembros y el otro de cinco, el atomo de nitrgeno se rencuentra en los anillos de fusin, se puede pensar que se forman como un hbrido entre alcaloides pirrolicidinas y quinolicidinas, pero su biosntes demostr que son derivados del aminocido lisina via cido pipeclico.

NH2

COOHNH2

O

COOHNH2

NH

COOH

HSCoA acetil-CoA

NHO SCoA

OH

Schiff

-SCoA

N

O

N

OH

OH

H

N+

OH

OH

N

OH OH

OH

H

L-lisina Ac. pipeclico

indolicidinonaswainsonina Biosntesis de la swainsonina [15]

La swainsonina se aisl de Swainsona canescens (Leguminosae/Fabaceae) esta sustancia ha demostrado actividad contra el virus del VIH, inhibiendo la enzima glicosidasa involucrada en la sntesis de glicoproteinas, esencial para la proliferacin del virus del SIDA. Esta planta, debido a la swainsonina, es txica para los animales causando problemas gastro intestinales y malnutricin. Alcaloides indolicidinicos se han encontrado en varias especies de Leguminoseae/Fabaceae y tambien en hongos.

Los alcaloides policclicos conteniendo el ncleo 1piperidina - Quinolicidinas- son Localizadas principalmente en Leguminoseae y Nympheaceae, pueden ser bicclicos como la lupinina del gnero Lupinus, tricclicos como la cyticina, tetracclicos como la espartena aislados del gnero Cytisus (ratama blanca o de jardn); de algunos lotos o nenfares se han aislado la matrina, ormosia y nufaridina.

nufaridinaormosiamatrina

esparteinacyticinalupinina

N

O

CH3

CH3N

N

N

N

N

N

N

O

N

O

NH

N

OH

La biognesis de las quinolizidinas es similar a la de las necinas (figura 9); se parte de la lisina, se descarboxila esta para dar la cadaverina, luego sufren una transaminacin y

33condensan dos molculas de cadaverina formando una base de Schiff para luego dar la lupinina y luego condensarse nuevamente con otra molcula de cadaverina.

lupinina

N

CHO

N

CH2OH11

109

8

76

5

4

3

21

N

CHO

CHO

H

11

10

98

7

6

5

4

3

2

1

CHO

CHO

NHtransamred.

N

CHO

H2NB. S.

cadaverina

transamina

CHONH2

NH2CHO

NH2 NH2

N

CHO H2N

OHC

B.Schiff N

N

OHCred.

N

N

b. Schiff

+

ox.

+

N

N

N

N

N

N

Oesparteinalupanina

Figura 9: biognesis de las quinolizidinas

Un grupo especial de derivados quinolicidnicos es constituido por los azafenalenos, cuyo principal representante es el N-oxido de la coccinellina, feromona de defensa del insecto coleptero del gnero Cossinellidae [6], pequeos cucarrones, comnmente llamados mariquitas, donde tambin se ha reportado la adalinina [30].

+N

H

CH3

HH

O-

Cossinelina

NO

OH

Adalinina

Los alcaloides de las Piperaceae poseen una porcin que comprende el cido piprico, el cual proviene del cido shiqumico via cinamil CoA mas una extensin de cadena proveniente de la via acetato/malonato (comparable a los flavonoides); y la condensacin de una molcula de 1-piperidina para dar la piperina como se muestra en la figura 10 [15]

34

O

O

CH3

OmalonilCoA

O

O

SCoA

OOH

NADPH

-H2O

O

O

SCoA

ON

N

OO

O

piperonilCoA(cido piperinico Aco ester)

piperina

cinamilCoA

Fig 10: biognesis de la piperina [15]

Alcaloides piperidnicos no derivados del metabolismo de la lisina [8]. Hay algunos alcaloides que teniendo el ncleo 1 piperidnico, como en el caso de la conina y pinidina, aunque su origen no es el aminocido lisina sino va acetato, los veremos en este captulo. Este restringido grupo de alcaloides comprende el ncleo de la piperidina sustituido por una cadena aliftica ya sea corta como la coniina de la cicuta Conium maculatum

NH3C

H

N

Hpinidina coniina o cicutina

N

O

O

O

N

O

CH3

H3CH

H

carpana

Umbeliferae y pinidina de Pinus sabiniana Coniferae o larga como la carpana extraida de Carica papaya Su biosntesis es a partir de un polictido que incorpora uno o varios tomos de nitrgeno como en el caso de la conina:

CH3-COSCoAOO

CH3CHCOOH

NH2 CH3COCOOH

N conina

Biognesis de la conina[6,15]

35Plantas con alcaloides conteniendo el ncleo 1 piperidnico. TABACO INDIO: Lobelia inflata Lobeliaceae Droga: partes areas. Descripcin [2, 8]: Hierba anual (20-50 cm) originaria de Norte Amrica, actualmente se cultiva en Estados Unidos y Holanda, hojas cortamente pecioladas y cubiertas de pelos, flores de color azul claro, el fruto es una cpsula. Composicin qumica: El tabaco indio contiene entre 0.25 y 0.4% de alcaloides totales donde el principal es la lobelina:

La lobelina es usada contra diferentes afecciones broncopulmonares como analptico respiratorio, en la reanimacin de los recin nacidos. GRANADA: Punica granatum, Punicaceae [2, 8] Droga: Corteza de la raz y del fruto. Descripcin: Arbusto abundante en zonas tropicales, se caracteriza por flores rojas de 5 a 7 ptalos y el fruto que es una baya con pequeos granos rojos comestibles. Composicin qumica: Contiene entre 0.5 y 0.7% de alcaloides totales, donde los principales son la peletiarina y la -peletiarina y sus derivados N-metilados. La droga tiene propiedades antihelmnticas (tenfugo), actualmente es usada solo en medicina veterinaria. PIMIENTA Piper nigrum, Piperaceae Droga: fruto Descripcin [26]: La planta es mas conocida como especie alimenticia, de tallo sarmentoso y trepador, nudoso, verde, redondo y ramoso. Las hojas son alternas, de forma aovada, de color verde oscuro; las flores pequeas, crecen a lo largo de una especie de cordn de 4 a 5 pulgadas de longitud. Los frutos son pequeos y redondos y constituyen la pimienta que se vende en el comercio. Composicin qumica: Contiene entre el 1 y el 2.5% de aceites esenciales sobre todo hidrocarburos mono y sesquiterpnicos que le dan su olor; su sabor es debido al contenido de amidas (0.5 y 0.7%) donde la piperina es el mayoritario.

Lobelina: R1 = C6H5CH(OH)CH2 - R2 = C6H5COCH2 - Lobelanina: R1 = R2 = C6H5COCH2 - Lobelanidina: R1 = R2 = C6H5CH(OH)CH2 - N

CH3

R2R1

36

3. ALCALOIDES DERIVADOS DEL CIDO NICOTNICO En los vegetales el cido nicotnico se forma por la condensacin del gliceraldehido 3 fostato con el cido asprtico.

HO CH2

OP

CHO H2N:

COOH

COOH N

COOH

COOH

OP

HO

N

COOH

COOH

HO-H2O

-2H N

COOH

COOH

cido quinolnico

N

COOH

-CO2

c. nicotnico Biosntesis del cido nicotnico

El cido nicotnico es precursor de alcaloides del tabaco, nuez de areca, de la ricinina de Ricinus comunes, entre otros.

ricininaarecolinanicotina

N

N

OCH3C

OCH3

NCH3

COOCH3

N

NCH3

En los alcaloides provenientes del tabaco, el cido nicotnico se condensa con un ion N-metil 1-pirrolidium para dar la nicotina o con una molcula de 1- piperidina para producir la anabasina, como se muestra en la figura:

N

C

O

OH

N+

CH3

N+

H

N

N

CH3

N

N

H

nicotina

anabasina

cido nicotnico

Biognesis de la nicotina y la anabasina

En el caso de la anatabina a diferencia de la anabasina, alcaloides encontrados en Nicotiana sp.y que difieren poco en su estructura, su biognesis es diferente; en la anabasina el anillo piperidnico proviene del intermediario 1 piperidina, segn la figura anterior, mientras que en la anatabina este anillo se origina a partir del cido nicotnico[6,15]. El anillo piperidnico tiene entonces dos orgenes el cido nicotnico y 1 piperidina.

N

COOH2H

N

COOH-CO2

N N

N

COOH N

N

H

anatabina

37Drogas con alcaloides derivados del cido nicotnico EL TABACO. Nicotiana sp, Solanaceae Comprende dos tipos de Nicotiana la N. tabacum de mayor tamao y N. rustica llamada el pequeo tabaco. Droga hojas. Descripcin botnica [1, 8, 20] Los tabacos son plantas originarias de Amrica del Sur, fue introducido a Amrica Central y Mjico en pocas precolombina, a Europa en el siglo XV por el francs Jean Nicot, dentro de un paquete de plantas teraputicas; actualmente es usada para la fabricacin de productos fitofarmacuticos y en especial para la fabricacin de cigarrillos. Es una planta herbcea de 1 a 3 metros, hojas ovaladas, agudas o acuminadas de hasta 30 cm o mas, las inferiores decurrentes en el tallo. Racimos o panculas terminales; cliz de 12 mm. lbulos aocados; corola embudada de 5 cm rosada, lbulos triangulares - subulados. Cpsula mas larga que el cliz. Composicin qumica: El contenido de las hojas en material mineral es elevado (15 a 20%), en cuanto a los alcaloides contiene entre 1 y 10% donde el principal es la nicotina. HIGUERA Ricinus communis, Euphorbiaceae Droga: semillas Descripcin botnica [26, 32]: arbusto de hasta 6 metros. Hojas palmeado lobuladas de 10 a 60 cm., lbulos oblongos o lanceolados, agudos, glandular-dentados. Flores monicas en racimos con flores pistiladas en la base; cliz estaminado de 6 a 12 mm. el pistilado de 4 a 8 mm. Cpsula de 1.5 a 2.5 cm, oval con espinas carnosas; semillas con manchas o enteramente negras de 10 a 17 mm. Composicin qumica. La semilla contiene 50% de lpidos de donde se extrae el aceite de ricino, rico en cido ricinoleico, ricina una toxialbmina de constitucin polipeptdica, y la ricinina un cianoalcaloide derivado de la piridona que a su vez se deriva del cido nicotnico.

N

O

OH

N

NH2

O

cido nicotnico

NCH3

NH2

OH

-H2O

N

CN

CH3

[O]

N

OH

OH

CH3

CN[O]

N

OCH3

CH3

O

CN

amidacin

ricinina

O-met

[H]

[H]

Biosntesis de la ricinina

38NUEZ DE ARECA Areca catechu, Palmaceae/Arecaceae Droga: semillas Descripcin botnica [1, 2]: Palmera de 10 a 20 m de altura, cultivada en la India tropical y en el oriente de Africa, el fruto es una drupa fibrosa, ovoide, cuando maduro es de color rojo naranja, el fruto contiene una sola semilla: nuez de areca de sabor astringente y amargo. La nuez de areca junto con tabaco, azafrn, hoja de Piper betle, comprenden el masticatorio de betel (Paan) a este masticatorio se le han asignado propiedades medicinales, principalmente como digestivo. Ahora se ha comprobado que el uso prolongado produce inflamacin en la boca con cada de dientes y posiblemente cncer producto de las N-nitrosaminas formadas a partir de los alcaloides presentes. Es un agonista de los receptores muscarnicos y nicotnicos de la acetilcolina. Es utilizado en forma de distintas sales como estimulante ganglinico, parasimpaticomimtico y vermfugo, Actualmente el polvo de nuez de areca (la arecolina) es usada como tenicida especialmente en medicina veterinaria.

NH

CO2Me

Arecolina Composicin qumica. La semilla contiene entre 10 y 15% de lpidos, 5 a 10% de prtidos y entre 50 y 60% de glsidos; los principios activos estn constituidos por taninos 15% y alcaloides entre 0.3 y 0.5% donde el principal es la arecolina (alcaloide lquido).

4. ALCALOIDES DERIVADOS DE LA FENIL ALANINA Y TIROSINA Los derivados de los aminocidos fenil alanina, tirosina y sus productos de descarboxilacin, comprenden una variada y gran cantidad de estructuras alcalodicas como: Aminas simples o fenil etil aminas Isoquinoleinas simples Derivados bencilisoquinoleinas

Bencilisoquinoleinas (BIQ) Alcaloides del opio (morfinanos)

Aporfinoides Con participacin de cido mevalnico (emetina y cefalina).

Estos alcaloides tienen una variada actividad farmacolgica, muchos de ellos usados en teraputica como es el caso de la emetina, morfina, codena, tubocurarina, etc.

394.1 AMINAS SIMPLES O FENIL ETIL AMINAS Las feniletilaminas se presentan en un gran nmero de vegetales como el caso de la hordenina[15] de Hordeum vulgare Gramineae/Poaceae, un inhibidor de la germinacin, la L-DOPA precursor de las catecolaminas y otros compuestos con efectos farmacolgicos marcados como es el caso de la mezcalina, efedrina, catinona, etc.

NH2OH

COOH

NH2OHN

OHCH3

CH3

-CO2 SAM

L-tirosina hordenina

NH2

OH

OH

COOH

NH2

OH

OHNH2

O

O

O

CH3

CH3

CH3

SAM

L-DOPA mezcalina

Biognesis de la mezcalina y la hordenina

Drogas con alcaloides de tipo fenil etil aminas EFEDRAS, Ephedra sp. Ephedraceae Entre las efedras se encuentran la E. sinica y E. equisetina. Droga: partes areas Descripcin botnica [2, 33]:Son hierbas perennes, originarias de China, luego pasaron a la India. Sus tallos poseen numerosas aristas longitudinales muy finas con hojas muy pequeas cnicas en la base. Composicin qumica: Sus principios activos son alcaloides de tipo fenil etil aminas (1.5%) donde el principal es la efedrina, adems se encuentran la norefedrina y sus ismeros; estas estructuras se conocen como anfetaminas (poseen un OH en el carbono benclico). La efedrina es empleada contra el asma con accin mas prolongada que la adrenalina.

catinonanorefedrina(catina)

NH2

O

CH3

NH2

CH3

OH

NHCH3

OH

CH3

efedrina T DE LOS ABISINIOS: Catha edulis Celastraceae Droga: hojas [20, 34]

Esta droga es un estimulante vegetal que se masca, parecido al tabaco, usado tradicionalmente en Yemen y otros pases rabes vecinos. Se trata de la planta con propiedades psicoestimulantes ms potentes que se conoce hasta el momento. Sus principios activos son los alcaloides psicotrpicos catina (norefedrina) y catinona. Ambas

40son molculas psicoestimulantes, derivadas de la feniletilamina, y emparentadas qumica y funcionalmente con las anfetaminas. Estas drogas son utilizadas para el tratamiento de ADD (deficit de atencion) en nios y mas concretamente en el tratamiento de ADHD (deficit de atencin por hiperactividad), produciendo riesgos cardiovasculares. [35]

En particular, la catinona es la ms activa de las dos, y es conocida, adems, porque sirve de sustrato para la obtencin de una poderosa droga, la metcatinona (N metil catinona). Esa sntesis qumica se realiza de manera relativamente sencilla y a bajo costo, en laboratorios clandestinos distribuidos a lo largo de EE.UU, y su mercado es creciente a causa de la semejanza de la metcatinona con la metanfetamina (extasis).

O

OCH3

NHCH3

3,4-metilendioximetanfetamina

(MDMA extasis) Composicin qumica: Esta planta originaria de Africa contiene 1% de catinona, sustancia que produce farmacodependencia, la masticacin provoca euforia, sensacin de bienestar, locuacidad, estimulacin motriz e intelectual y una fase depresiva produciendo insomnio. PEYOTE O BOTONES DE MEZCAL: Lophophora williamsii o Echinocactus williamsii Cactaceae Este cactus posee entre 3 y 6% de alcaloides totales donde el principal es la mezcalina, contiene tambin alcaloides de tipo tetrahidroisoquinoleina como la anhalanina y lofoforina. El peyote es una de las drogas mgico religiosas usada por lo aztecas en ceremonias rituales, la ingestin produce efectos squicos: alucinaciones como visiones coloreadas, distorsin en la percepcin visual y de los sonidos, luego una fase depresiva acompaada de hipotensin, nauseas, sudacin y midriasis. La mezcalina es usada en siquiatra.

mezcalina anhalanina lofoforina

NCH3

CH3O

OO CH3

NH

CH3O

CH3OOH

NH2

CH3O

CH3OOCH3

4.2 ALCALOIDES ISOQUINOLEICOS

Isoquinolenas simples De este tipo de alcaloides se han descubierto pocos ejemplares, su biognesis es descrita por Herbert [36]

41

NH2

OH

OH

SAM[O]

NH2

MeO

MeO

OH

R COOH

O

Mannich NH

MeO

MeO

OH R COOH

-CO2

N

OHMeO

MeO

R

[H]

NH

MeO

MeO

OH R

R=H : Anhalanina

R=CH3 : Anhalonidina

Figura 11: biognesis de alcaloides isoquinolicos simples

Bencilisoquinoleinas En este grupo de alcaloides se encuentran Bencil isoquinoleinas simples BIQ, Bencil tetrahidro isoquinoleinas BTHIQ, y las Bisbencil terahidro isoquinoleinas BBTHIQ. Por su origen biogentico (derivados del cido Shikmico), tienen patrones de oxidacin caractersticos, como se muestra en la siguiente figura:

9

11

10

7

6

5

432

1

HO

HO

NH

Aunque estos alcaloides presentan actividad dopaminrgica [37], solo la papaverina es usado en teraputica, esta molcula es un espasmoltico que relaja la musculatura lisa y actua sobre los nervios perifricos del sisteme parasimptico, es poca activa sobre el sistema nervioso central

N

CH3O

CH3O

OCH3

OCH3 Papaverina

Biognesis de benciltetrahidroisoquinoleinas [36]

Las bencilisoquinoleinas se biosintetizan a partir de dos molculas de tirosina donde una de ellas se descarboxila y sufre una transaminacin, leugo el aldehido formado con la amina se condensan por medio de una reaccin tipo Mannich, como se muestra en la figura 12:

Posiciones oxigenadas en: 1 y 2 10 9, 10 10, 11 9. 10, 11 7

42

NH2

COOH

OH

NH2OH

NH2OH

OH

O

OH

H

L-tirosina

-CO2

tiramina

dopamina

hidroxi-4fenil acetaldehido

NH

OH

OH

OH

H

(S)-norcoclaurina

Mannich

N

OH

OH

OH

H

CH3

(S)-coclaurina

N

H3CO

OH

H3CO

HCH3

OH

(S)-reticulina

Figura 12: Biosntesis de la reticulina

Bisbencilisoquinoleina Las bisbenciltetrahidroisoquinoleinas (BBTHIQ) con las BTHIQ representan mas de 400 estructuras repartidas en una decena de familias donde las principales son: Menispermaceae (alrededor de 25 gneros), Ranunculiaceae, Berberidaceae, Monimiaceae, Annonaceae y Lauraceae. Existen unas 30 clases de compuestos BBTHIQ y dependen del tipo de enlace o puente (bifenlico o de tipo ter), segn el nmero de estos (mono, di o tripuente), segn el tipo de sustitucin y la presencia de dos centros asimtricos, aumenta la complejidad de estos compuestos. Las BBTHIQ se forman via radicales libres de sus monmeros, por lo que sus puentes de unin se encuentran en posiciones ortho o para de OH o de grupos oxigenados y en el oxgeno fenlico.

limacinataligrisina

N

OCH3

H3C

OCH3

HCH3

O

CH3O

NO

OH

H

N

OCH3

OHH3C

OCH3

HCH3

O

HO

CH3O

N

H

Farmacolgicamente el inters de estas sustancias es limitado, aunque muchas presentan un potencial interesante, ninguna es actualmente comercializada. Un cierto nmero de estas sustancias tienen una importante actividad como paralizantes musculares, solo son

43actualmente utilizados sus compuestos hemisintticos o sintticos. El trmino curare se aplica a un gran nmero de productos vegetales complejos, utilizados por los indgenas de Amrica del Sur por medio del envenenamiento de sus flechas para cazar sus presas, estos productos son inocuos va oral y activos va parenteral produciendo parlisis muscular y parlisis respiratoria.

(+)-tubocurarina

N+

OCH3

H3C

OCH3

H3C

O

CH3OO

NCH3

H HOH

Los curares [8, 15]

Principalmente constituidos por extractos de corteza de Menispermaceae pertenecientes a los gneros Chondrodendron (C. tomentosum) y Curarea (C. toxifera o C. candicans), estos curares comprenden alcaloides bisbencilisoquinoleicos como la tubocurarina y de Loganiaceae al gnero Strychnos (S. toxifera, S. castelnaeana, S. letalis y S. rondetelioides), comprenden alcaloides bisindlicos como la toxiferina I (que se vera en el numeral 5, pagina 60). El extracto obtenido es concentrado al fuego y depositados y almacenados en tubos o caas de bamb, para ser usados impregnando las flechas o dardos de caceria. Aunque la estructura de la tubocurarina no estaba bien establecida (hace algunos aos se crea en forma equivocada que los dos tomos de nitrgeno eran cuaternarios) se demostr por cristalografa de rayos X que la distancia entre los tomos de nitrgeno es de 1.03 nm; esta distancia se puede lograr con anlogos sintticos mas sencillos de la tubocurarina, donde los nitrgenos estn separados por cadenas de 9 a 12 tomos de carbono con distintos grados de estiramiento o plegamiento. Esta observacin llev a la sntesis de compuestos con estructura general Me3N+-(CH2)n-N+Me3 encontrndose que estos homlogos muestran fuertes actividades curarizantes. Dos relajantes musculares de uso corriente que surgieron de estas investigaciones de fines de la dcada de los 40 son el decametonio de accin un poco prolongada y el succinil colina o suxametonium fcilmente hidrolizable y de accin breve.

N+

CH3

CH3

CH3N

+ CH3

CH3CH3

Decametonio

N+

OO

N+

CH3

CH3

CH3CH3

CH3

CH3

O

OSuccinilcolina

44Otros curares de origen natural Los alcaloides de las Eritrinas [6] tienen una estructura diferente a los curares propiamente dicho. Las Erythrinas pertenecientes a la familia Fabaceae presentes en Amrica del sur, en Africa y Asia tropical; farmacolgicamente estos alcaloides son curarizantes muy txicos que actan, a diferencia de los anteriores, por va oral.

N

CH3O

O

O N

CH3O

HO

CH3ON

CH3O

CH3O

CH3ON

CH3O

O

O

erytralina erysodina erytratidina -erytroidina

Folkers y Koniuszy en 1937 aislaron por primera vez estos alcaloides de unas 50 especies de Erythrina y desde entonces han aparecido muy pocas nuevas estructuras, mas tarde Sir Barton se dedic a determinar su biosntesis, su ingestin produce parlisis en la musculatura lisa, como los curares. Estos alcaloides pueden ser extrados de las semillas de la planta con agua pues se encuentran como steres sulfoacticos o como glicsidos, luego deben ser hidrolizados para luego extraerlos en forma de bases libres con solventes medianamente polares. Biosintticamente, estos alcaloides son espiroaminas tetracclicas. Los experimentos con metabolitos marcados muestran que la biosntesis pasa por un intermediario simtrico dibenzaznico el cual se ha aislado en Erythrinas confirmando esta hiptesis.

N

HO

CH3O

HO

CH3O

HN

CH3O H

OH

CH3O

HO

N

O

H

O

CH3O

CH3O

N

O

OH

CH3O

CH3O

CH3O

CH3O

OH

OH

NH:

CH3O

O

CH3O

O

NH:N

HO

CH 3O

O

CH 3O

Figura 13: Biosntesis de eritrinas

454.3 ALCALOIDES MORFINANOS Este tipo de alcaloides son exclusivos del gnero Papaver, gnero que cuenta con mas de cien especies, solo una decena biosintetiza la tebaina y la morfina es solamente elaborada por P. somniferum y P. setigerum [1, 2, 6]. Las adormideras (amapolas) Pertenecen a la familia Papaveraceae, gnero Papaver la especie principal es Papaver somniferum y P. rhoeas. Papaver somniferum: adormidera, es una planta anual de 0.5 a 1.5 m de altura, con flores solitarias insertadas sobre pednculo velloso, la planta contiene entre 5 a 8 cpsulas. Adems de numerosos hbridos de jardn se conocen las siguientes variedades [2]: P. somniferum var. Grabrum. Cultivada en Turqua, sus flores son generalmente prpuras pero a veces se presentan blancas; cpsula subglobular; 10-12 estigmas, semillas de color blanco a violeta oscuro. P. somniferum var. Album. Cultivada en la India, flores y semillas blancas; cpsulas mas o menos aovadas de 4-8 cm de dimetro, sin poros bajo el estigma. P. somniferum var.nigrum, cultivada en Europa, el nombre de la variedad se da por el color de la semilla, las hojas y el calis son glabros, las flores de color violceo y las cpsulas algo menores que las de la variedad album lo que la hace poco usada como opiode. Esta es la variedad que se ha introducido en las montaas latinoamericanas para fines ilcitos. P. somniferum var.setigerum. Esta es una forma silvestre del sur de Europa. Los pednculos y las hojas estn cubiertos de pelos cerdosos; los lbulos de las hojas son muy puntiagudos y cada uno termina en una cerda. Papaver rhoeas.comunmente llamada amapola es una planta similar a la anterior, contiene alcaloides de tipo BTHIQ, como la rhoeadina, no tiene actividad tipo morfnica. OPIO. Es el ltex desecado obtenido de las cpsulas inmaduras de P. somniferum. Obtenido por la incisin de las cpsulas de las diferentes variedades, que luego de secado y oxidado, forma una pasta de color caf oscuro y de sabor acre y amargo. Composicin qumica El opio contiene cerca de 25 alcaloides combinados con en gran parte con cido mecnico el cual se puede detectar por la prueba del cloruro frrico: Se extrae el cido mecnico con ter en medio clorhdrico y luego se caracteriza por una coloracin roja granate en presencia de una solucin diluida de percloruro de hierro. La presencia de taninos, cido oxlico y grasas indica adulteracin.

cido mecnico

O

O

OH

COOHHOOC

46La mayora de los alcaloides se pueden clasificar en cuatro grupos: Grupo de la morfina (Morfina, tebaina, codeina).

tebaina (0.2-1%)codeina (1-3.5%)morfina (8-15%)

ON

CH3CH3O

CH3O

ON

CH3HO

CH3O

ON

CH3HO

HO

Grupo de la papaverina o Bencil Iso Quinoleina (BIQ). Grupo de la narcotina o noscapina: Bencil Tetra Hidro Iso Quinoleina (BTHIQ). Grupo de la narceina.

narceina

O

O

NCH3CH3

COOH

OCH3

OCH3

O

NCH3

O

O OOOCH3

OCH3

OCH3

narcotina

N

CH3O

CH3O

CH3O

CH3O

papaverina

Su biognesis es a partir de la reticulina, girando la molcula por una lnea imaginaria entre

CH3O

HO

HO

CH3O

NCH3

HO

OH

CH3O

NCH3

CH3O

morfina

HO

NCH3

HO

O

codeina

CH3O

NCH3

HO

O

codeinona][ H-

CH3O

NCH3

O

O

CH3O

NCH3

CH3O

Oquinasa

O(P)

HO

CH3O

NCH3

CH3O

[H]

OH

HO

CH3O

NCH3

CH3O

6a3a

7

6

54

3

21

O

HO

CH3O

NCH3

CH3OCH3O

OH

HO

CH3O

NCH3

1

2

3

45

6

7

3a 6a

3a

6a

6a3a

7

65

4

3

21

reticulina

4

11

109

8

7

6

53

2

1

salutaridinotebana

Figura 14: biosntesis de alcaloides derivados de la morfina

47

el metoxilo en 2 y el carbono en 6a vecino al nitrgeno, luego un acoplamiento oxidativo de fenoles con el fin de formar el ncleo fenantrnico como se muestra en la figura 14.

Accin fisiolgica [1, 38] La morfina Sobre el sistema nervioso central (S.N.C.): accin analgsica que se manifiesta a dosis

bajas produciendo depresin de la percepcin dolorosa; paralelamente, desarrolla una sedacin seguida de euforia que pasa progresivamente a sueo, el despertar es particularmente desagradable; por lo