ALCANCES DE LA RESOLUCIÓN N° 886: “GUÍA DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS EN BOLIVIA”

Q.F. Mary Carmen Chuquimia Socpaza

Quality Specialist & Regulatory Affairs Coordinator

SCR Consultores Bolivia

La seguridad y la eficacia de los productos farmacéuticos están influenciadas no sólo por sus propiedades intrínsecas, sino por la estabilidad que presenten en el proceso de fabricación. Sobre estas premisas los fabricantes y la Autoridad Reguladora de Medicamentos en Bolivia, deben mantener un trabajo de manera mancomunada para que todo producto farmacéutico puesto a circular en el mercado, disponga de estudios de estabilidad mediante los cuales se establezca su periodo de vida útil.

Recordemos que ningún producto o sus elementos precursores son estables en un sentido absoluto estricto, y se debe buscar asegurar de manera confiable, que cada medicamento que llega al paciente sea seguro, efectivo y de pureza aceptable; ya que su identidad química, color, consistencia, entre otras características puede cambiar durante el tiempo transcurrido, desde su manufactura hasta el momento de su consumo final. Estas son características que al consumidor le confieren seguridad de que el medicamento se encuentra en condiciones aceptables.

En este contexto, y ante el avance del conocimiento y la creciente armonización que se está llevando a cabo en materia de medicamentos, se ha exacerbado la necesidad de que el Ministerio de Salud de Bolivia a través de la Agencia Estatal de Medicamentos y Tecnologías en Salud (AGEMED), establezca una Guía de Estudios de Estabilidad para productos farmacéuticos terminados que se comercialicen en el territorio boliviano, garantizando aún más la calidad de los medicamentos. Este Documento Técnico denominado: “Guía de Estudios de Estabilidad de Medicamentos” se aprobó el 15 de octubre de 2020, mediante la Resolución Administrativa N° 886, siendo que está conformada por cinco capítulos y siete anexos.

Resolución Administrativa N° 886, siendo que está conformada por cinco capítulos y siete anexos.

La mencionada guía es una complementación a la regulación vigente en Bolivia, por tanto, la estabilidad de los productos farmacéuticos se realiza en conformidad con la Ley del Medicamento Nº 1737, Normas de Buenas Prácticas de Manufactura, Guía de Inspección de Buenas Prácticas de Manufactura y demás normativa conexa vigente.

Esta Guía de Estudios de Estabilidad de Medicamentos ha sido estructurada tomando como referencia los documentos publicados por la OMS en relación a los requerimientos para el desarrollo y presentación de estudios de estabilidad, para los diferentes fines, desde el trámite del Registro Sanitario, hasta la verificación del cumplimiento de las BPM, como son el Informe 29, Informe 34 Anexo 5 “Guías para la evaluación de estabilidad”, Informe 43 Anexo 2 “Pruebas de estabilidad para API y producto terminado”, Informe 52 Anexo 10 “Directrices para las pruebas de estabilidad de principios activos farmacéuticos y productos farmacéuticos terminados”; los publicados por la guía ICH “Q1A-R Prueba de estabilidad de nuevas sustancias y productos farmacéuticos” referido a los requerimientos para el desarrollo y presentación de estudios de estabilidad; la Resolución Secretarial N° 0296: Norma de Buenas Prácticas de Manufactura y la Resolución Ministerial N° 0909: Manual para Registro Sanitario de Medicamentos.

El objetivo de este Documento Técnico es establecer los requisitos que deben cumplirse en la presentación de estudios de estabilidad de productos farmacéuticos terminados, para obtener la información que permita proponer el tiempo de vida útil del medicamento (período de validez) y establecer las condiciones de almacenamiento para garantizar medicamentos de calidad, seguros y eficaces en la solicitud de su registro sanitario. Considerando que la misma Guía es aplicable a los Productos Farmacéuticos Terminados (PFT) nuevos y a los ya comercializados en el territorio nacional boliviano, en el desarrollo de los estudios de estabilidad bajo condiciones ambientales a la temperatura de 30ºC ± 2ºC y la Humedad Relativa de 75% HR ± 5%, que corresponden a las indicadas condiciones ambientales para la zona climática IVb, establecida por la Organización Mundial de la Salud-OMS, para Bolivia; y se excluye de acuerdo a los lineamientos, para el desarrollo de estudios de estabilidad de productos biológicos y biotecnológicos.

La AGEMED como ente regulador establece las directrices y normativa referente a la realización de los estudios de estabilidad, siendo responsabilidad del fabricante dar cumplimiento a lo dispuesto por la Autoridad y a esta última verificar dicho cumplimiento.

Es por ello, que la Guía de Estudios de Estabilidad de Medicamentos, recomienda técnicas para la realización de los estudios de estabilidad, de manera de facilitar tanto su realización, como su evaluación para asignar el periodo de validez a los productos farmacéuticos terminados, y asegurar potencia, identidad, calidad y pureza inalterables, desde su preparación y durante todo su periodo de eficacia; tomando en cuenta que es responsabilidad del fabricante, como parte del desarrollo de un producto farmacéutico, diseñar y realizar estudios de estabilidad adecuados, que permitan obtener una información segura y que demuestre cómo varia su calidad durante el tiempo y bajo la influencia de las condiciones de almacenamiento al que es sometido. Esta información le permitirá proponer el período de validez, durante el cual pueda utilizarse el producto con absoluta seguridad.

Así también, el fabricante es responsable que los productos farmacéuticos terminados mantengan su calidad durante la permanencia en el mercado, siempre que sean distribuidos, manejados, almacenados o dispensados por terceros en las condiciones exigidas en el envase y almacenamiento declarado.

En el Capítulo II de la citada guía explica las características que deben cumplir los Estudios de Estabilidad de los Productos Farmacéuticos Terminados y en los cuales, en breve se proporciona algunas consideraciones:

Características Consideraciones

Selección de Lotes

Los datos provenientes de los estudios de estabilidad deben ser proporcionados sobre la base de los 3 lotes pilotos o industriales del producto farmacéutico terminado (PFT), entre otras consideraciones mencionadas.

Sistema Envase Cierre

Los estudios de estabilidad deben ser desarrollados para cada uno de los tipos de envase primario y cierre de los productos propuestos para la comercialización del producto; el documento menciona además ejemplos relevantes.

Especificaciones del Estudio de Estabilidad

Los estudios de estabilidad deben incluir la verificación de los atributos del PFT que son susceptibles de cambiar durante el almacenamiento y las pruebas deben incluir cuando corresponda; los aspectos físicos, químicos, atributos biológicos, microbiológicos y biofarmacéuticas, contenido del conservante (por ejemplo, antioxidantes o conservantes antimicrobianos) y pruebas de funcionalidad (por ejemplo, para un sistema de suministro de dosis). En el Anexo 3 de la mencionada guía, se puede observar el listado de los parámetros más recomendados para ser evaluados, según la forma farmacéutica a ensayar en un estudio de estabilidad.

Frecuencia de las Pruebas

En los estudios a largo plazo, la frecuencia de las pruebas debe ser suficientes para establecer el perfil de estabilidad del PFT. En la fase de desarrollo y tratándose de estudios que pretenden respaldar una solicitud de registro, se considera:

Para productos que contienen principios activos estables:

Frecuencia de las Pruebas

Para productos que contienen principios activos menos estables y aquellos para los cuales se cuenta con datos de estabilidad:

Los listados de Principios Activos Estables y de Principios Activos Menos Estables se pueden encontrar en el Anexo 1 y 2 de la mencionada guía, respectivamente. Con respecto a los estudios continuos (on going), se pueden probar muestras a intervalos de 6 meses para confirmar el tiempo de conservación provisional, o cada 12 meses en el caso de productos estables. Las formulaciones estables se pueden someter a prueba al cabo de los primeros 12 meses, y después al finalizar el tiempo de conservación.

Condiciones de Almacenamiento del Estudio

En general, un producto farmacéutico terminado debe evaluarse en condiciones de almacenamiento con tolerancias específicas que prueban su estabilidad térmica y, si corresponde, su sensibilidad a la humedad o a la pérdida potencial de disolvente; es por ello que en la guía se desarrollan ejemplos para cada caso existente, según al tipo de producto farmacéutico. Las condiciones de almacenamiento y la duración de los estudios elegidos deben ser suficientes para cubrir el almacenamiento, transporte y uso subsecuente, teniendo en cuenta las condiciones climáticas en que el producto está destinado a ser comercializado. Dentro de este apartado, además se mencionan también procesos relacionados a los Estudios de Estabilidad tales como:

Metodología Analítica Indicadora de Estabilidad

Compromisos de Estabilidad Evaluación de Resultados de Estudio Etiquetado de las Condiciones de

Tabla N° 02:

Información que deben contener los Rotulados Inmediatos de los Productos Farmacéuticos cuya

Almacenamiento: En el Anexo 4 de la citada guía se encuentra las declaraciones de etiquetado recomendadas para productos farmacéuticos terminados.

Estabilidad en Uso Modificaciones Estudios de Estabilidad en Curso

Dentro del Capítulo III, se puede encontrar los lineamientos necesarios para la presentación del protocolo e informe del estudio de estabilidad, recomendando que el protocolo e informe del estudio de estabilidad, incluyan la siguiente información y datos para facilitar las decisiones relacionadas con la aceptación del estudio de estabilidad y la vida útil propuesta:

PROTOCOLO DE ESTUDIO DE

ESTABILIDAD Los protocolos para los estudios de estabilidad pueden incluir los siguientes datos:

INFORME DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD

Los informes de los estudios de estabilidad incluirán el contenido descriptivo según conveniencia y cuando corresponda, los siguientes datos:

Nombre del IFA (la Denominación Común Internacional) y del PFT.

Titular del Registro Sanitario e Importador (según corresponda).

Fabricante del IFA, producto intermedio y/o PFT, envasador y/o Acondicionador si aplica.

Objetivo del estudio de estabilidad. Lugar donde se realiza el estudio de

estabilidad. Tipo de estudio de estabilidad. Condiciones de almacenamiento del

estudio de estabilidad. Número y tamaño de los lotes del PFT a

evaluar, incluyendo fecha de fabricación. Duración de los estudios de estabilidad. Frecuencia y tiempos de muestreo. Fórmula cuali-cuantitativa del PFT. Especificaciones del PFT (fisicoquímicas,

Referencia al Protocolo del estudio Nombre del fabricante. Firma de los responsables del

estudio. Nombre del producto. Forma farmacéutica y concentración. Formula cuali-cuantitativa. Cantidad, tipo y tamaño de lotes

seleccionados, número de lote, fecha de fabricación, fecha de vencimiento, fecha de inicio de estudio, fecha de finalización del estudio y lote de los principios activos con los que fueron fabricados.

Descripción del sistema envase /cierre utilizado (calidad, tipo, tamaño).

Condiciones de almacenamiento (temperatura, luz y humedad

microbiológicas, endotoxinas, esterilidad, etc.).

Descripción del sistema de envase (s) y cierre.

Descripción del material de empaque primario.

Ensayos a realizar por cada uno de los tiempos.

Especificaciones y metodología a desarrollar para producto reconstituido (cuando corresponda).

Descripción del número de unidades a utilizar por cada muestra y ensayo en cada tiempo de muestreo y el número total de unidades ingresadas al estudio.

Cuando aplique, descripción de la orientación de las muestras (ejemplo de pie, invertido, etc.) para cada lote evaluado.

Referencia del método analítico indicador de estabilidad validado.

Diseño experimental propuesto (cuando corresponda).

Tratamiento de datos (tratamiento estadístico) cuando corresponda.

Determinación del tiempo de vida útil. Determinación de fecha de vencimiento o

fecha de validez.

relativa). Tipo de estudio (acelerado o largo plazo) y

condiciones utilizadas. Especificaciones de las pruebas realizadas

durante el estudio de estabilidad. Método analítico indicador de estabilidad

utilizado. Su referencia, en caso de tratarse del mismo método empleado para el producto recién fabricado. Descripción completa del método y resultados de su validación en caso de ser diferente.

Resultados y discusión: Deben presentarse en forma de tabla.

Conclusiones: Deben incluir entre otras la propuesta del período de validez y las condiciones de almacenamiento.

Adicionalmente en el Capítulo IV, se explica sobre el período de validez tentativo, indicando que cuando los estudios acelerados por 6 meses no presentan cambios significativos en las especificaciones químicas o físicas y estabilidad microbiológica evaluada (inicio y final) o los estudios a largo plazo por 6 meses no presentan variabilidad (inicio y 6 meses), se otorgará un periodo de validez de máximo 24 meses (2 años), con respaldo del estudio.

En el caso de que el producto sea sensible a la temperatura (PFTs a ser almacenados en condiciones especiales), podrá presentarse únicamente estudios de estabilidad a largo plazo mínimo de 6 meses, otorgándose un periodo de validez máximo de 24 meses.

Por último los siete anexos del documento normativo corresponden a:

ANEXO Nº 1 Lista de Principios Activos Estables.

ANEXO Nº 2 Lista de Principios Activos Menos Estables.

ANEXO Nº 3 Parámetros recomendados que pueden estudiarse en cada forma farmacéutica para

productos farmacéuticos terminados.

En el caso de enados en condiciones especiales), podrá presentarse únicamente estudios de estabilidad a largo plazo mínimo de 6 meses, otorgándose un periodo de validez máximo de 24 meses.

ANEXO Nº 4 Declaraciones de etiquetado recomendadas para productos farmacéuticos

terminados.

ANEXO Nº 5 Gradualidad para el cumplimiento de los estudios de estabilidad para los productos

farmacéuticos nacionales.

ANEXO Nº 6 Clasificación de los productos farmacéuticos terminados basados en riesgo sanitario

alto e intermedio.

ANEXO Nº 7 Productos farmacéuticos terminados a ser almacenados en condiciones especiales.