Aines y Aies

Farmacología 2015: PRUEBA 2Dr. Armando Rojas

Fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (AINES)

Son fármacos de amplio consumo, cuya principal característica es que a pesar de que comparten efectos terapéuticos (actividad analgésica y anti-inflamatoria) y reacciones adversas, tienen una amplia heterogeneidad química.

Hay 2 grandes grupos de moléculas: acidas y no acidas, y cada uno de ellos, en especial los AINES ácidos, están formados por diferentes familias, cada una distinta en su estructura química, por lo que a pesar de que su mecanismo de acción sea el mismo, encontraremos diferencias en la farmacocinética y farmacodinámica.

Este grupo de fármacos estará actuando en el contexto de la inflamación, y dentro de esto hay que recordar que los mediadores de la inflamación están categorizados en 2 grupos:

Mediadores solubles- Aminas vasoactivas- Enzimas lisosomales- EICOSANOIDES: principal grupo donde van a estar dirigidos los AINES- Radicales libres- Citosinas- Sistema del complemento- Sistema de las cininas- Sistema de coagulación- Sistema fibrinolítico

Componentes celulares: principales productores de los mediadores solubles- Neutrófilos- Monocitos y macrófagos- Eosinófilos- Plaquetas y linfocitos- Células endoteliales

EICOSANOIDES: protagonismo en la inflamaciónSon una familia de moléculas que derivan del ácido araquidónico, por lo que todos son moléculas de 20 átomos de carbono que se diferencian en la cantidad de dobles enlaces que pueden ser de 3-5.

Principales acciones de los eicosanoides en la inflamación:- Regulación del tono vascular- Formación de edema- Quimiotaxis: migración de la célula hacia el sitio de inflamación- Permeabilidad vascular: relacionado con la formación de edema


- Agregación plaquetaria- Fiebre- Dolor

SÍNTESIS DE EICOSANOIDES

Comienza con los fosfolípidos, parte esencial de las membranas, que son convertidos en ácidos araquidónicos a través del sistema enzimático Fosfolipasa A2, y luego puede tomar 2 vías:

- Vía de las Lipooxigenasas : centrado en la formación de los leucotrienos (LTs) que también juegan un papel importante en la inflamación.

- Vía de las Ciclooxigenasas : produce prostaglandinas (PGs). En esta vía es donde actúan los AINES.

Por lo tanto, el ácido araquidónico, tiene la disponibilidad de ser catabolizado por 2 vías metabólicas distintas.

Vía de la Ciclooxigenasa

Están los fosfolípidos de membrana, la conversión en acido araquidónico por la Fosfolipasa A2, y luego la Ciclooxigenasa transforma el ácido araquidónico en diferentes derivados eicosanoides como las Prostaglandinas, que son mediadores importantes dentro de la inflamación y con otros papeles importantes en el contexto de la fisiología, como la Prostaciclina (PGI2)

importante en el control del tono vascular. Pero también hay otros compuestos que son más bien deletéreos en el contexto de la inflamación como es el caso del Tromboxano A2 (TXA2).

Vía de las lipooxigenasas

Igual a partir del ácido araquidónico hay una serie de intermedios, para finalmente generar diferentes leucotrienos.


Lo más interesante de este contexto de inflamación es que todos los derivados eicosanoides tienen receptores diferentes, por lo que tendrán una acción particular sobre la célula blanco. Por ejemplo, es el caso de la PGD2 y PGE2 que tienen diferentes receptores y generan acciones contrarias que es la relajación y la contracción del musculo liso respectivamente.

Isoformas de COX: el concepto inicial .

Cuando se descubre el mecanismo de acción de los AINES, se creía que solo había una isoforma de Ciclooxigenasa que hoy se conoce como COX-1, la cual era una enzima constitutiva que estaba vinculada con funciones homeostáticas y con algún tipo de acción sobre función plaquetaria, actividad macrofágica, la

nocicepción, etc.

Sin embargo, en la década del 90, se descubre que la ciclooxigenasa tiene otra isoforma que es la COX-2, la cual a diferencia de la primera, era inducible por estímulos inflamatorios. Cuando se genera este descubrimiento, la industria farmacéutica empieza a buscar inhibidores de la COX-2 para solucionar el problema de la inflamación al bloquear el metabolismo del ácido araquidónico.

Con los años, la realidad acerca de las Ciclooxigenasas cambia luego que se empezaron a hacer estudios de la COX-1 y la COX-2:

- PRIMERO, AMBAS SON RESPONSABLES DEL CATABOLISMO DEL ACIDO ARAQUIDONICO.o La COX-1 sigue manteniendo su capacidad constitutiva (fue la primera que se descubrió)o La COX-2, descubierta a principio de los 90’, inicialmente se pensaba que era solo inducible,

pero con los años se vio que esta inducibilidad va a depender del nicho en el que se encuentra, habiendo COX-2 inducidas y COX-2 constitutivas

La COX-1 en su contexto fisiológico, produce las prostaglandinas que tendrán un papel importante en la protección GI, en la función plaquetaria y en la función renal.

Por otra parte, en el contexto de la COX-2 que es inducible pero que también puede ser constitutiva, se dice que esta COX-2 tiene 2 visiones distintas: una patológica y una fisiológica:

- Patológica generando inflamación, dolor y fiebre- Fisiológica con función renal y vascular

Por lo tanto el papel de la vía de la Ciclooxigenasa ha cambiado bastante en los últimos años, y debido a que antes se consideraba solo la función inducible de la COX-2, varios de los fármacos que han salido al mercado han tenido que ser retirados por sus efectos adversos.

Características diferenciales entre COX-1 y COX-2

- Enzima constitutiva- Se encuentra en la mayoría de los tejidos, especialmente en plaquetas (donde responde a la activación

de la agregación plaquetaria), estómago y riñón.

COX-1


- Su expresión no se inhibe por glucocorticoides, ya que su mecanismo no depende de la acción de corticoides al ser constitutiva

- Es inducible pero puede ser constitutiva en algunos órganos como en el SNC- Inducida por estímulos como:

o Inflamatorios (IL-1 y TNF-alfa)o Fisiológicos, lo cual mantiene niveles estables, lo que del punto de vista funcional prácticamente

convierte a la COX-2 de células endoteliales en una Ciclooxigenasa constitutiva. Estos estímulos pueden ser fuerzas de cizalla del flujo sanguíneo en el endotelio vascular (fuerzas de fricción del flujo sanguíneo sobre la pared vascular), y como el flujo es continuo, los niveles de la enzima también estarán estables.

- Muy expresada en macrófagos/monocitos, sinoviocitos, condrocitos, fibroblastos, células endoteliales- Su expresión si es inhibida por glucocorticoides.

AINES e inhibición de la síntesis de prostaglandinasEn 1971, los latinoamericanos Ferreira, Moncada y el inglés Vane reportan que la Aspirina y la Indometacina eran capaces de bloquear la síntesis de prostaglandinas. Este es el primer hallazgo que vincula a los AINES con el contexto de la inflamación. Por este descubrimiento se le otorga el premio nobel de medicina y fisiología en 1982 a Sir. John Vane.

AINES: mecanismo de acción

Como familia de fármacos, los AINES tienen su mecanismo de acción en la capacidad de bloquear la vía de las Ciclooxigenasas, considerando que esta vía enzimática tiene 2 isoformas distintas.

Rol de las prostaglandinas

- Citoprotector de la mucosa gástrica.- Funcionamiento del sistema renal.- Hemostasia.- Fisiología ovario-útero en el control del ciclo menstrual- Dolor, ya que es una molécula necesaria en la nocicepción para que exista la transmisión del dolor. - Inflamación

AINESLa categoría de los AINES es un grupo heterogéneo de fármacos con estructuras químicas diferentes, pero a pesar de esta diversidad estructural comparten efectos terapéuticos y RAMs comunes. Debido a sus importantes efectos, hay que considerar que tienen un alto consumo mundial ya que incluso son medicamentos de venta libre.

A nivel mundial: - 70 millones de personas/día reciben una prescripción médica por un especialista de AINES- 230 millones de personas/día toman AINES de venta libre. Es decir, consumen AINES todos los días.EEUU:

- Consumen 80 billones de tabletas de aspirinas/año

COX-2


- 4% de todas las prescripciones

Es de esperar que los AINES sean los responsables del 21-25% de las reacciones de hipersensibilidad a fármacos. Por lo tanto, del punto de vista de las reacciones adversas y de su impacto económico que implica su consumo, también son importantes.

EFECTOS FARMACOLOGICOSExplicados mayoritariamente por la capacidad de inhibir la síntesis de prostaglandinas, tienen:- Efecto antiinflamatorio- Efecto analgésico- Efecto antipirético (recordar que se desregula el punto de control en el hipotálamo por la acción de la

COX-2)- Efecto antiplaquetario

En cuanto a la gran diversidad, vemos las familias farmacológicas que mencionamos al inicio de la clase, con sus fármacos prototipos. Están marcados 2 fármacos que son considerados AINES pero que no cumplen con totalidad las actividades del resto de las familias: el Metamizol, también conocido como dipirona, de la familia de las Pirazolonas, y el Paracetamol de la familia de los paraanimofenoles.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS- Desordenes reumáticos- Tratamiento del dolor- Tratamiento de la inflamación no reumática - Fiebre- Dismenorrea- Enfermedad Cardiovasculares (AAS = Ácido Acetilsalicilico o aspirina)- Cáncer colorectal- Enfermedad de Alzheimer, pues se ha visto que algunos AINES tienen la capacidad de inhibir la

transcripción de las beta-secretasas (BACE1), que es una enzima clave en el procesamiento del precursor amieloide, ya que produce el péptido alfa-beta42, que es el que genera la citotoxicidad y la formación de estas placas que son causa de la enfermedad.

AINES: efecto antiinflamatorio- Inhibición de la COX


Cada principio activo tiene su mecanismo de acción de las enzimas (inhibición irreversible, competitiva, no competitiva, etc). El mecanismo es muy variado, y su indicación terapéutica se relacionara con algunos de estos mecanismos de inhibidor enzimático según el target sobre el que se quiera actuar.

- El efecto antiinflamatorio se basa principalmente en:o La inhibición periférica de la síntesis de PGE2.o También son capaces de disminuir la activación, quimiotaxis, migración y liberación de enzimas

lisosomales de las primeras células que llegan al sitio de inflamación (neutrófilos), e inhibiendo la expresión de moléculas de adhesión (recordar que son necesarias para la migración de moléculas inflamatorias al sitio de infección).

o Algunas generan inhibición de la activación de NF-kB, factor transcripcional muy relevante en el contexto de la inflamación.

AINES: efecto analgésicoEl efecto analgésico se basa en el bloqueo de prostaglandinas a nivel periférico y más particularmente a nivel central:

- A nivel periférico impide la sensibilización de las terminaciones nociceptivas, ya que no se producen las PGs que son necesarias en este proceso.

- A nivel central:o Inhiben las prostaglandinas a nivel espinal y cerebralo Modificación de la transmisión de señales dolorosas que vienen desde la periferia hacia el SNC,

es decir, se cortan las vías de sensación del dolor.o Disminución de la transmisión de la señal dolorosa desde la periferia hacia el SNS, por activación

de las vías de 5HT en el asta posterior de la medula.o Disminución de los receptores NMDA.

AINES: efecto antipiréticoRecordar que en la inflamación se liberan los pirómeros endógenos IL-1, IL-6 y TNF-alfa, que son capaces de activar a la COX-2 ubicada en las células endoteliales de la vasculatura que irriga el centro de control de la temperatura ubicada en el hipotálamo, de forma que aumenta la cantidad de PGE2 producidas por las neuronas de la región pre-óptica del hipotálamo, lo cual produce la Fiebre. De esta forma, si inhibimos con AINES a la COX-2, se bloquea la producción de PGE2, teniendo así el efecto antipirético.

AINES: efecto anti-agregante plaquetarioEjemplo de esto es el AAS o aspirina, muy utilizado en el contexto de la farmacología cardiovascular, sobre todo con el fin de evitar algún episodio de naturaleza trombótica. Esto porque los AINES bloquean la COX-1 (de hecho el ácido acetilsalicílico o aspirina es un inhibidor irreversible), por lo que no hay síntesis de tromboxano-2 que active la agregación plaquetaria.

El AAS o Aspirina acetila de forma irreversible un residuo de la serina que se encuentra en el sitio activo de unión de la COX-1, por lo que nunca se podrá formar TX-A2.

AINES: principales RAMs - Efectos GI- Efectos renales- Efectos cardiovasculares- Efectos hematológicos


- Efectos ginecológicos

Esta variedad de RAMs se debe a la gran actividad que tienen las prostaglandinas en el organismo.

AINES y neoplasia Existe numerosas evidencias experimentales clínicas entre la disminución de riesgo de cáncer colorectal y consumo de AINES (misma relación pero con menor evidencia en cáncer de pulmón). Esto porque hay un gen conocido como NAG-1 (Nsaids-Activated-Gene), es decir, que es activado por AINES, cuya proteína tiene actividad pro-apoptótica en células tumorales, ya que son estas células las que tienen este gen y no las células normales. (Hay 2 paper del año 2013 y 2014 que hablan de este tema).

Lesiones GI producidas por AINES Recordar que las prostaglandinas juegan un papel fundamental en los mecanismos de protección de la mucosa GI, por lo que su menor producción altera esta protección. Sin embargo además hay una serie de otros mecanismos, que tienen que ver con la naturaleza de la molécula, en los que estos fármacos directamente producen daño a la mucosa. Esto porque la mayoría de los AINES son ácidos débiles que, a pH bajo, son solubles en lípidos, por lo que son capaces de atravesar las membranas plasmáticas de las células de la superficie GI. Luego, una vez que ingresan a la célula en contacto con el pH intracelular, los AINES se ionizan, pierden liposolubilidad y quedan atrapados dentro de las células, por lo que se acumulan y producen daño a través de:

1. Desacoplamiento de la fosforilación oxidativa mitocondrial, por lo que hay una disminución del metabolismo energético que va en contra de la supervivencia celular.

2. Perdida de la integridad funcional del citoesqueleto, que modifica el grado de cobertura que tiene la célula epitelial de la mucosa, disminuyendo así la protección del espacio submucoso.

3. Aumento de la permeabilidad de la mucosa, por lo que el ácido empieza a acceder a un nicho celular al que normalmente no accede.

4. Perdida de Na+ y K+ intracelular, debido al carácter acido. 5. Debido a la pérdida de cargas positivas por la salida de Na+ y K+, hay retrodifusión de H+ desde la luz

gástrica con el fin de mantener el equilibrio. Así cae aún más el pH intracelular, aumentando el daño.

Todo este daño se suma al generado por la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, que se produce al inhibir la vía de las Cox, con lo cual se deterioran los mecanismos citoprotectores gástricos:

- Disminuye la secreción de moco.- Disminuye la secreción de bicarbonato, importante en el control del pH intragástrico.- Favorece el desvió hacia la producción de leucotrienos (lipooxigenasa). Recordar que el ácido

araquidónico puede seguir 2 vías metabólicas, pero como se inhibe la de las Cox, este ácido queda disponible para que pueda actuar la otra vía en la que se forman estos Leucotrienos que son mediadores importantes de la inflamación.

En esencia, se calcula que el 40% de los pacientes bajo tratamiento de AINES pueden tener lesiones erosivas a nivel de la mucosa gástrica, las cuales a veces pueden ser múltiples, y sintomáticas o no.


Comparación de la toxicidad GI de los diferentes AINEs

- Ibuprofeno tiene el menor riesgo de toxicidad, equivalente a 1 en comparación con el resto, por lo que es ampliamente utilizado en pediatría y la opción para iniciar un tratamiento con AINES.

- Ketoprofeno tiene un riesgo de 4.2

Prevención de ulceras inducidas por AINEsHay pacientes que por la patología que padecen, necesitan del uso crónico de AINES, en cuyos casos hay una serie de medidas terapéuticas con las que se puede minimizar las acciones deletéreas en términos de lesiones erosivas a nivel de la mucosa. Estas acciones son:- Uso concomitante de Misoprostol que es un análogo de la Prostaglandina E2 - Antihistamínicos H2 - Omeprazol (inhibidor de la bomba de protones)- Evitar uso indiscriminado- Usar los menos tóxicos: paracetamol-ibuprofeno- Usar medidas profilácticas en grupos de riesgo (edad avanzada, enfermedades crónicas como artritis,

artrosis)

Misoprostol: análogo sintético de PGE2o Buena eficacia.o Efecto protector demostrado.o Hasta el 40% de los pacientes tienen diarrea lo que puede llevar al abandono del tto.o Contraindicado en el embarazo debido al efecto que tienen las prostaglandinas en la

musculatura del útero pudiendo provocar aborto. Antihistaminicos H2

o Eficacia: ranitidina (150mg/12h) reduce la incidencia de ulcera duodenal, pero no gástrica. Como más de la mitad de las ulceras por AINES son gástricas, su eficacia como efecto protector es cuestionada.

Omeprazolo Al ser un inhibidor de la bomba de protones, 20mg/día es más efectivo que el misoprostol y la

ranitidina en la profilaxis de las lesiones erosivas inducidas por AINES.

Factores de riesgo - Edad avanzada: incrementa en forma lineal el riesgo

o >60 años: 3-5 veces más riesgoo >75 años: 9 veces más riego de complicación ulcerosa

- Historia previa de ulceras (gástricas o duodenales)- Uso concomitante de corticoesteroides


- Altas dosis de AINES, incluyendo el uso de más de un AINES. Lo ideal es iniciar con dosis más bajas del menos toxico.

- Infección concomitante con H. Pylori- Habito de fumar y el uso de alcohol

Prostaglandinas a nivel renal

En riñón igual encontramos las 2 isoformas:

- Producida por las COX-1 está la PGE2, que disminuye la reabsorción de Na+.- Producida por COX-2 está la PGI2 (prostaciclina) que estimula la liberación de renina, la cual aumenta la

secreción de aldosterona que a su vez aumenta la excreción de K+. También la prostaciclina actúa como agente vasodilatador, lo cual favorece la perfusión renal y la Filtración glomerular

Efectos de los AINES en el riñón:

Altera el equilibrio fisiológico nombrado anteriormente. Al bloquear ambas isoformas, hay menos PGE2, por lo que aumenta la retención de Na+ lo que tiene un impacto sobre la formación de edema y aumenta la presión arterial. Por el otro lado, habrá también menos PGI2, por lo que se establece una hiperkalemia por el impacto que tenía esta prostaglandina sobre la excreción de K+, y además puede provocar una insuficiencia renal aguda.

Efecto de los AINES sobre la presión arterial:

Desde el año 2005, la FDA genera un documento en el que se informa que los AINES son fármacos capaces de aumentar la presión arterial, aun en una persona normotensa, por lo que hay que tener mayor cuidado en aquellas hipertensas. En promedio, en un paciente normotenso, un tratamiento con AINES de corto plazo (10 días) eleva la presión arterial en 5,0 mm hg (diastólica y sistólica).

Estos efectos cardiovasculares se deben a la diversidad de presión de la Ciclooxigenasa en 2 blancos importantes de la fisiología cardiovascular: las plaquetas y el endotelio. El Ácido araquidónico por acción de COX-1 en la plaqueta, se metaboliza en Tromboxano-A2, que es un potente activador de la agregación plaquetaria, pero también es un potente vasoconstrictor. Luego, por acción de COX-2 en el endotelio se sintetiza PGI2 que tiene acción vasodilatadora y también antiagregante, ya que es capaz de modular los niveles de calcio intracelular.

Recordar que cuando se descubre la COX-2, había mucha información que se desconocía, ya que se pensaba que solo influía en la inflamación, y que si se generaba un fármaco que fuera selectivo para COX-2, no habría ningún impacto, por ejemplo, sobre la funcionalidad de la mucosa gástrica. Pero, considerando que el balance de esta homeostasis del sistema cardiovascular, está centrado en la actividad de COX2 a nivel de endotelio y COX1 a nivel plaquetario, donde el endotelio tiene control sobre el tono vasomotor y la plaqueta funciona como un desencadenante de algún evento obstructivo trombótico, cuando los inhibidores de Cox se usan pueden tener efectos sobre estos sistemas:

- La aspirina, de uso clásico como protector cardiovascular, inhibe irreversiblemente a las COX-1, por lo que ya no se produce más tromboxano y esto disminuye los eventos CV que involucran la agregación plaquetaria.

- Por otro lado, los inhibidores de COX2 disminuyen los niveles de prostaciclina a nivel endotelial, lo cual aumenta los eventos CV, debido al papel relevante que tiene la prostaciclina en el control del tono vasomotor y también como un importante agente antiplaquetario. Por lo tanto, era de esperar que en


algún momento, los inhibidores selectivos de COX-2 deberían empezar a mostrar tasas importantes de RAMs vinculados al sistema cardiovascular.

Inhibición del efecto protector cardiovascular de la aspirina por otros AINES

Cuando un paciente toma de forma preventiva la aspirina, y además de eso el traumatólogo le indica ibuprofeno, que es un inhibidor no irreversible que se une a un sitio de unión cercano al de la aspirina, como el ibuprofeno se administra en mayores dosis, se genera un impedimento estérico de forma que la aspirina no puede unirse a su sitio activo, y no inhibe a la COX-1 plaquetaria, por lo que se pierde parte de su efecto protector. Es decir, usar un AINES concomitantemente con aspirina inhibe el efecto protector cardiovascular de esta.

Normalmente una dosis única de AAS impacta la capacidad agregante por hasta 72 horas. Sin embargo, la capacidad antiagregante de la aspirina se restringe a 4-6 horas cuando se administra conjuntamente con ibuprofeno, dejando una ventana de no protección contra la agregación por 18-20 horas, lo cual es perjudicial para aquel paciente en riesgo.

Además, en el año 2009 se reportó que el AAS acetila a la NOS-III plaquetaria, con lo que aumenta su actividad enzimática, que a su vez aumenta el efecto antiplaquetario, ya que habrá más Óxido Nítrico a nivel de la plaqueta, el cual es un agente antiplaquetario por excelencia. Por lo tanto, el efecto protector anti-trombótico de la aspirina se produce por 2 mecanismos complementarios, en los que se necesita de esta unión fuerte a su sitio activo.

Pautas AHA (American Heart Asosation)

Como se debe administrar AINES en pacientes que tienen alteraciones musculo-esqueleticas, pero que además tienen factores de riesgo cardiovascular.

- Primero iniciar con aspirina, paracetamol, tramadol (opioides)- Después salicilatos no acetilados- Luego los AINES no selectivos de COX-2- Después algunos AINES con actividad COX-2- Finalmente AINES que son selectivos para COX-2 (son los últimos que deben prescribirse en estos

pacientes)

Ejemplos de inhibidores de COX-2 retirados por FDA- Rofecoxib = Vioxx: retirado 2004- Valdecoxib = Bextra: retirado el 2005. - Celecoxib = Celebrex: aún se vende en Chile, pero está en vigilancia, de forma que todo paciente que

este bajo su tratamiento y presenta alguna reacción, se reporta inmediatamente.

Interacciones con otros fármacos - Aumenta la actividad de:

o Anticoagulanteso Hipoglucemiantes orales


(AINES ácidos desplazan a los hipoglucemiantes de la albumina)- Disminuyen la actividad de :

o Diuréticoso B-bloqueadoreso Antihipertensivos

Por lo tanto son fármacos que no se deben usar de forma masiva como se hace actualmente, sino que deben usarse de forma más controlada.

Aspirina y Síndrome de Reye

- Enfermedad grave, que pone en peligro la vida del paciente, que es parecida a la sepsis, y que aparece en niños que son tratados con salicilatos durante el trascurso de una virosis. Por lo tanto, si un paciente pediátrico tiene alguna enfermedad viral NO se debe dar por ningún motivo una aspirina o algún AINES .

- En la actualidad hay varias hipótesis que explican el vínculo de la aspirina y este síndrome. La más sólida es que el AAS potencia las vías de señales de inducción de las iNOS por interferón-gamma. Cuando hay una virosis lo primero que hace el organismo como sistema de defensa es producir interferón, el cual es un potente inductor de la iNOS, con lo que hay producción masiva de NO, clásico de estos episodios de shock séptico.

Precaución en pacientes asmáticos

- En asma hay que evitar el AAS y otros AINES, ya que tienen una reactividad cruzada.- Pacientes asmáticos que necesitan un analgésico deberían usar terapias analgésicas no farmacológicas u

opiáceos. De hecho, el paracetamol no es seguro porque hay reportes de casos de broncoespasmo en pacientes asmáticos.

- Si necesita antiinflamatorio, lo más recomendable es usar corticoides- Si precisa anticoagulante se deben administrar antiplaquetarios que no vayan por la vía de inhibición de

las Ciclooxigenasas como son el Clopidogrel o la Ticlopidina.

AINES tópicos- Fármacos OTC (muchas formulaciones de venta libre en la farmacia) para diversas condiciones

articulares y musculoesqueléticas.- Alguno AINES tópicos han demostrado que pueden ser más efectivos que placebos, pero otros han

mostrado igual efectividad que los placebos, por lo que se estaría gastando dinero innecesario. En esencia, la calidad de esta evidencia sobre su eficacia terapéutica aun es cuestionada.

- Las evidencias son insuficientes para realizar un ranking de eficacia de los diferentes preparados.- Los últimos estudios (2014) indican eficacia terapéutica del diclofenaco en Osteoartritis. Es el AINES

tópico que tiene más evidencia de su eficacia terapéutica.

AINES más utilizados: PARACETAMOL- Es un buen analgésico y antipirético, pero carece de eficacia antiinflamatoria ya que es un inhibidor muy

débil de la COX, sobre todo en presencia de las altas concentraciones de peróxidos derivados de los radicales de especies reactivas del oxígeno, producidos en sitios de inflamación, así como también los hidroperóxidos generados durante el catabolismo del ácido araquidónico. En general, las altas


concentraciones de peróxido limitan la capacidad inhibitoria del paracetamol sobre la COX-2, por lo que este fármaco nunca es la elección en el contexto inflamatorio.

Paracetamol:- Tiene una alta biodisponibilidad por vía oral. Alcanza la Cmax en aproximadamente 30-60 min.- Su distribución es uniforme en prácticamente todos los líquidos corporales.- Su unión a proteínas plasmáticas es variable y solo un 20 a 50%- T1/2 es de solo 2 horas. - Más del 90% del fármaco se elimina por la orina en las primeras 24 horas luego de haber sufrido

conjugación hepática con ácido glucurónico (el 60% del paracetamol que se excreta en la orina va conjugado con ácido glucurónico).

Intoxicación aguda por paracetamol

Suele ser frecuente. Recordar que hay 2 isoformas, CYP2E1 y CYP3A4, que transforman al paracetamol en N-acetil-p-benzoquinonemina (NAPQ1), un metabolito intermedio altamente reactivo y electrofílico, capaz de buscar grupos con carga negativa presentes en proteínas, carbohidratos, etc, de manera que tiene la capacidad de interaccionar con otros componentes importantes de la célula. Sin embargo, a pesar de esta alta toxicidad, el NAPQI es conjugado rápidamente con glutatión, como vía de detoxificación.

En este contexto, es de esperar que cualquier situación que genere deficiencias de glutatión, sea una condición de alto riesgo para sufrir una intoxicación por paracetamol. Por ejemplo, el uso concomitante de otras drogas que consuman glutatión, como la Doxorrubicina, o el Alcohol, cuyo metabolismo en el hígado es un gran consumidor de glutatión. De hecho, se han reportado casos de muerte con solamente 4g de paracetamol en pacientes alcohólicos por falla hepática aguda.

SalicilatosTienen un amplio uso como Antipirético (ácido acetil salicílico), en la Analgesia para dolores leves a moderados, y un notable efecto en la Antiagregación plaquetaria. Su consumo a largo plazo como analgésico, no produce tolerancia, adicción, ni la toxicidad que caracteriza a los opiáceos. Recordar que como antiagregante, todos los AINES ácidos tienen la capacidad de inhibir la agregación plaquetaria, pero solo el AAS tiene real aplicación terapéutica en la profilaxis de los accidentes tromboembólicos gracias a su unión irreversible.

En cuando al Asma inducida por AAS, la prevalencia de sensibilidad en pacientes asmáticos es la observada en la tabla. Recalcar que cuando además de asma, se tiene rinosinusitis, la probabilidad de presentar sensibilidad al AAS aumenta casi al doble, y alcanza hasta un 85% si tiene historia de reacciones a ASS. Lo más importante es que en esta asma inducida por AAS hay reacción cruzada para otros AINES. No necesariamente un paciente que tiene sensibilidad a AAS no va a generar una crisis notable de broncoespasmo cuando tome ibuprofeno.

Para entender porque se produce esta reacción de broncoespasmo por el uso de AAS, hay que volver a las 2 vías del ácido araquidónico, una de las Ciclooxigenasas


donde se genera Prostaglandina H2, a partir de la cual se sintetiza el resto de los derivados como el tromboxano, la prostaciclina, y otros como la Prostaglandina E2.

Si a través de un AINES bloqueamos a la COX, estamos desviando al ácido araquidónico hacia la vía de la Lipooxigenasa. A su vez, la PGE2 es un inhibidor de la 5-lipooxigenasa, por lo que si bloqueamos la conversión de ácido araquidónico en prostaglandinas, este efecto negativo de la PGE2 también disminuye, favoreciendo aún más la vía de las lipooxigenasas que transforma el ácido araquidónico en Leucotrienos. El problema es que los pacientes asmáticos que hacen broncoespasmo con la aspirina, son portadores de una isoforma del Leucotrieno C4 sintasa que tiene mayor actividad. Por lo tanto, si a este paciente que tiene esta enzima mucho más activa, se le está aportando además con más acido araquidónico al inhibir a la COX, se generará aún más Leutrieno C4 que el normal, y son estos altos niveles los que generan el broncoespasmo. Es decir, aquellos pacientes que presenten este polimorfismo en la LTC4 sintasa serán los más susceptibles a desarrollar asma inducida por AAS.

IndometacinaSe comporta como un inhibidor irreversible no selectivo de la COX y disminuye la quimiotaxis de Polimorfonucleares, que son las primeras células que llegan al sitio de inflamación. Su uso se encuentra limitado por su alta incidencia de efectos adversos a nivel de la mucosa GI. De hecho, hay un modelo experimental en ratas con el que se prueban todos los medicamentos antes de pasar al primer ensayo clínico, que se induce con una dosis única de indometacina suficiente para generar una gran ulcera estomacal. Uno de los usos más aceptados y vigentes es en neonatología con el fin de controlar la persistencia del ductus arterioso, y también como antiinflamatorio para el tratamiento del ataque agudo de gota, donde ocupa los primeros lugares en el tratamiento.

En cuanto a su farmacocinética, es un fármaco que se absorbe de forma rápida y casi completa por la vía oral, alcanzando la Cmax en 2 horas cuando se ingiere en ayunas. La unión a proteínas plasmáticas es de un 90%.Las concentraciones en líquido sinovial son similares a las plasmáticas a las 5 horas de su administración, pero la concentración que alcanza en el LCE es muy baja.

En relación a sus efectos adversos, el 40-80% de los pacientes sufren de RAMs:- 20% debe abandonar su empleo debido a trastornos GI como nauseas, dolor abdominal, ulceras que

pueden evolucionar a la perforación.- Entre las reacciones adversas hematológicas encontramos la neutropenia, la trombocitopenia y en raros

casos anemia aplásica.- Dentro de las reacciones de hipersensibilidad se encuentran las erupciones, el prurito, la urticaria y la

crisis de asma. Los pacientes con asma sensible a la aspirina pueden tener reacciones cruzadas con indometacina.

DiclofenacoEs un inhibidor no selectivo de la COX, de muy alta eficacia clínica que comparte la mayoría de las acciones farmacológicas y efectos adversos del resto de los AINES.

Farmacocinética- Se absorbe rápidamente luego de su administración por vía oral, aunque los alimentos pueden retardar

el proceso, por lo que se recomienda tomarlo fuera del horario de comida.- Tiene una biodisponibilidad del 50% debido a un elevado efecto de primer paso.


- Su unión a proteínas es del 99% y su T1/2 plasmática es una de las más cortas, de solo 1.5 horas.- Su acción terapéutica prolongada en lesiones articulares ya que se acumula en el líquido sinovial, por lo

que es muy usado en traumatología por lesiones osteoarticulares.

RAMs- Además de los efectos comunes para todos los AINES a nivel GI, se ha visto que un 10-20% de los

pacientes tratados generan un aumento reversible de las transaminasas, lo que denota que puede generar un daño a nivel hepático.

KetorolacoEs un derivado del ácido acético con una importante actividad antipirética y sobre todo analgésica, que es en mayor nivel que la actividad antiinflamatoria.

Farmacocinética:- Biodisponibilidad oral es del 80%.- El 90% de la droga se elimina por orina, la mayor parte como fármaco integro, sin modificarse (60%) y el

resto en forma de metabolitos conjugados con ácido glucurónico (a diferencia del paracetamol) - T ½ de 5 horas

RAMs- Se han notificado efectos adversos GI graves, incluso con reportes de muerte (ulceras perforadas o

sangramientos masivos), sobre todo en pacientes de riesgo, por lo que no se recomienda para el manejo crónico del dolor e inflamación. Solo para uso máximo de 5-7 días, algunos odontólogos lo extienden hasta 10 días.

Indicaciones:- Hasta el presente se usa mucho como analgésico post operatorio y en patologías con dolor agudo como

cólico nefrítico o luego de algún tratamiento dental.

DERIVADOS DEL ACIDO PROPIONICO

Forman un grupo de AINES derivados del Ácido arilpropiónico, que a diferencia de la Aspirina e Indometacina y otros AINES ácidos, tienen una mejor tolerancia GI. Todos son inhibidores NO selectivos de la COX, y todos son eficaces antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos. Estos son el Naproxeno, Ibuprofeno, Fenofrofeno, Ketoprofeno y Flurbiprofeno.

IbuprofenoEs un compuesto quiral, por lo que tienen dos formas: S (+) y R (-):

- Solo el S (+) es el enantiómero responsable de la inhibición de la COX, mientras que el R (-) tiene una acción perjudicial a nivel de la medula ósea como inductora de neutropenia. A pesar de que se biotransforma a S (+) a nivel hepático, se intenta que en la formulación del fármaco la concentración de R (-) sea mucho menor para evitar estos efectos adversos.

Farmacocinética:- Luego de su administración por vía oral alcanza C max plasmática en 2 horas, por lo q es un fármaco de

rápida acción.


- La unión a proteínas es del 99% y tiene un metabolismo hepático, todo esto importante en su distribución.

- Su eliminación es vía renal.RAMs:

- Es considerado uno de los más seguros, se encuentra hace más de 20 años en el mercado, y es uno de los AINES con mayor diversidad de esquemas posológicos, es decir, diversos esquemas de tratamiento para distintas patologías debido a su gran eficacia terapéutica y baja toxicidad.

- Sus efectos adversos más frecuentes sobre tracto GI son: distención abdominal, dolor epigástrico, vómitos y pirosis

- No se debe administrar en el embarazo, por el efecto de las PGs en la musculatura uterina, ni lactancia ya que es excretado por la leche materna.

Indicaciones:- Patologías que cursen con fiebre, dolor e inflamación- Se tienen esquemas posológicos muy bien diferenciados por edad y cuadro clínico.

DipironaFármaco que estuvo muchos años en el mercado, siendo el analgésico por excelencia. Sin embargo hoy en día está prácticamente en desuso debido a su escasa actividad antiinflamatoria:

- Efectivo analgésico no opiáceo con efectos antipiréticos pronunciados y escasa actividad antiinflamatoria.

- Actúa tanto a nivel central como periférico en su actividad analgésica.- La absorción no es influenciada por los alimentos.- Alcanza la concentración plasmática máxima entre las 1-2 horas después de su administración.- Tienen un T1/2 de eliminación variable (3-7 horas) según si es un acetilador rápido o un acetilador lento,

la edad y la función hepática del paciente.

RAMs- Presenta reacciones adversas importantes:

o Genera agranulocitosis, lo cual no es deseado en caso de que el paciente llegue con una infección bacteriana, ya que conseguiremos que baje la fiebre, pero tendremos una desventaja a nivel de la respuesta inmune encargada de eliminar el patógeno ya que la actividad granulocítica es de las primeras vías de defensa.

o Posibilidad de interferir con la activación de L-T, afectando también a la inmunidad adaptativa.En general, puede interferir en la respuesta inmune contra la infección.

- Salvo estos efectos adversos, la dipirona presenta una incidencia de efectos GI similares a placebo y paracetamol

Piroxicam- Se lo ha utilizado en el tto a largo plazo en la patología osteoarticular crónica, clásico en traumatología.- Frente a indometacina tiene como ventaja su t1/2 de eliminación particularmente largo, lo que permite

la administración de 1 toma diaria, mientras que la Indometacina requiere de 3-4 administraciones diarias.

- Además de bloquear la síntesis de PG, bloquea la proteoglucanasa y colagenasa, ambas participes activas de la degradación del cartílago presente en las enfermedades osteoarticulares.


RAMs- Sus principales efectos adversos son los GI, que ocasionan el abandono del tratamiento de hasta el 5%

de los pacientes.

DERIVADOS DEL ÁCIDO ANTRANÍLICO También conocidos como fenamatos. Tienen menor eficacia como antiinflamatorios y analgésicos y además con RAMs superiores a los derivados del ácido propiónico.Incluye los Acido Mefenámico, el Meclofenamico y Niflumico, el Talniflimato. Sus T1/2 están en el orden de las 3 horas.

Nimesulida- Fármaco relativamente nuevo, con importante prescripción en las artritis reumatoides.- Mecanismo de acción: inhibición preferencial, pero no selectivos, de COX-2.- También bloquea funciones de PMN, tanto in vitro como in vivo, bloqueando la capacidad de

producción de ROS de parte de estas células. También bloquean la actividad de la metaloproteinasas de los condriocitos articulares, ya que los condrocitos una vez que se activan por interleucinas pro-inflamatorias como la IL-1, TNF-alfa, IL-6, altamente presentes en las capsulas articulares de las artritis reumatoides, inducen la formación de metaloproteinasas encargadas de degradar la MEC produciendo los cambios clásicos de la enfermedad en términos de la degradación de tejidos. Por esta razón es que tiene un amplio uso en las Artritis reumatoides.

Farmacocinética- Administrada por vía oral se absorbe rápidamente alcanzando la Cmax entre las 3-4 horas.- La unión a proteínas plasmáticas es mayor del 95%, y tu T1/2 es de 4 horas.

RAMs- La incidencia de efectos adversos es del orden de 5%. Sin embargo, recientemente se han descritos

casos de toxicidad hepática grave, algunos de los cuales han sido fatales, por lo que fue:o Suspendida en Israel 1999o Suspendida en España y Finlandia el 2002o Suspendida en Irlanda el 2007o Suspendida en Argentina el 2009

Aún está en el mercado en Chile

Fármacos anti-inflamatorios esteroidales (AIES)

Corteza adrenal y adenocorticoides

En el caso de los AINES la molécula principal era el Ácido Araquidónico. En este caso de los AIES la molécula principal es el colesterol.

Recordar que la corteza está dividida en 3 zonas: glomerulosa y la fasciculada y reticular: la primera es encargada de la síntesis de mineralocorticoides; la segunda de la síntesis de


glucocorticoides, y la tercera de la síntesis de hormonas esteroidales sexuales. Por lo tanto, en la zona glomerulosa tenemos desde colesterol la síntesis de aldosterona; en la zona fasciculada desde colesterol la síntesis de corticoesterona y cortisol, y en la zona reticular, desde derivados del colesterol (Dehidroepiandrosterona o DHEA) la síntesis de andrógenos.

Vía de síntesis

La molécula de Colesterol se transforma en el intermediario Pregnenolona, que mantiene la misma estructura de anillo con solo algunas modificaciones para sintetizar el resto de las moléculas que son la aldosterona, el cortisol, la testosterona y a partir de esta el estradiol.

Tipos de adrenocorticosteroides Moléculas que se sintetizan a nivel de la Adrenal que se dividen en 2 grandes grupos, ambos con acciones metabólicas importantes:

MineralocorticoidesZona glomerular de la medula suprarrenal

o Aldosterona y 11-desoxicorticosterona son los principales mineralocorticoides naturales, responsables de la regulación del metabolismo hidrosalino.

GlucocorticoidesZona fasciculada- Cortisol, Corticoesterona y Cortisona son los principales

glucocorticoides naturales, todos con presencia de dobles enlaces en misma ubicación con variaciones mínimas entre una y otra, y cuya acción metabólica es controlar el metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas.

GlucocorticoidesEl Cortisol tiene un ritmo circadiano, es decir, sus niveles varían según el horario del día en cuanto a la cantidad de luz, donde el peak se produce al amanecer (8:00 am), con el fin de mantener un nivel de cortisol más menos estable durante el día, y los niveles más bajos se encuentren mientras la persona está durmiendo.

Recordar también que uno de los mecanismos de control de la respuesta inmune y de la inflamación, está centrado en el eje Hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. Por esta razón es que en este contexto es tan importante el control de la secreción de cortisol, ya que tiene una potente regulación negativa sobre sus 2 precursores que


son la CRH (hipotálamo) y la ACTH (pituitaria anterior). Así también, el cortisol tiene acción sobre el metabolismo de diferentes tejidos como el sistema inmune con función supresora, en la gluconeogénesis del hígado, el catabolismo proteico del musculo y la lipolisis en el tejido adiposo.

Descubrimiento trascendental

Precisamente en el año 1948, en la Clínica Mayo se aplicó exitosamente un compuesto purificado de glándulas adrenales bovinas en un paciente con artritis reumatoide que se encontraba postrado, y que luego de una semana pudo caminar. Este compuesto luego fue identificado como cortisona.

Esto comenzó con una investigación de 10 años en la que procesaron 100 toneladas de glándulas adrenales bovinas para poder aislar este compuesto, y cuyo trabajo fue publicando en 1949. Luego, en 1950, se otorga el premio nobel de medicina y fisiología a Edward Calvin Kendall, Tadeus Reichstein y Philip Showalter Hench por el descubrimiento de los corticoesteroides y sus efectos biológicos que tienen una gran importancia clínica.

USO TERAPÉUTICO DE LOS GLUCOCORTICOIDES

- En enfermedades hormonales (pacientes no capaces de secretar las hormonas) como terapia sustitutica.o Ejemplos de esto es la Insuficiencia adrenal primaria o secundaria, hiperplasia adrenal congénita

secundaria a déficit enzimáticos, etc.- En enfermedades no hormonales como tratamiento sintomático, usándolos como antiinflamatorios,

inmunosupresores y antialérgicos.o Ejemplos son la Artritis reumatoide, LES, enfermedades alérgicas como asma bronquial,

leucemia linfoide y colitis ulcerosa.

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS

- El Cortisol tiene parámetros muy similares para derivados sintéticos, ya que el cortisol es la molécula natural, por lo que todos los derivados sintéticos de este tendrán perfiles farmacocinéticos similares.

- 90% unido a proteínas, con mayor afinidad sobre la Transcortina (globina ligante de cortisol: CBG), cuya función principal es transportar al cortisol que es el corticoide natural, y también a sus derivados.

- Opciones de transporte cuando la CBG está saturada debido a las altas dosis de medicamento administrado, son la albumina o alfa1-glicoproteina ácida

Parámetros Pk

Los niveles de biodisponibilidad son mayores en los derivados semi-sintéticos del cortisol, así como también el T1/2 plasmática y biológica.


METABOLISMO- Hepático mayoritariamente- Formación de esteres y derivados glucorónicos- Derivados hidroxilados de corticoides son excretados en la orina

Preparaciones inhaladas Formulación farmacéutica de amplio uso, sobre todo en enfermedades pulmonares. Algunas características importantes de estas preparaciones son:- Porcentaje del fármaco que alcanza las vías aéreas : normalmente cuando uno se administra un “puf”,

habrá un depósito orofaríngeo que se conoce como fracción oral, y otra parte alcanza el aparato respiratorio, que es donde queremos que llegue, y se conoce como la fracción pulmonar.

- Tipo de dispositivo inhalatorio empleado : son cámaras espaciadoras de gran volumen, dispensadores de polvo seco y nebulizadores, que condicionan la proporción relativa de cada una de estas fracciones y cuya finalidad es disminuir la fracción oral, y así minimizar las reacciones adversas que podrían aparecer por ejemplo por el efecto inmunosupresor que tienen los corticoides sobre la mucosa orofaríngea.

- Biodisponibilidad sistémica del preparado: o La fracción oral es absorbida a través del sistema porta, y sufre el metabolismo de “primer

paso”.o La fracción pulmonar se distribuye llegando directamente al pulmón, y alcanza la circulación

sistémica.Por lo tanto, la biodisponibilidad sistémica = fracción oral que logra escapar del metabolismo de “primer paso” + la fracción pulmonar distribuida por la circulación sistémica. Considerando esto es que se han podido calcular las formulaciones de los “puf” orales.

Estudios estructura-actividad

Hace muchos años, el desarrollo de fármacos era prácticamente una aproximación de prueba y error. Hoy en día el diseño de fármaco se hace utilizando algoritmos y programas que buscan el blanco del fármaco y sus posibles acciones. Usando esto es que para la molécula del cortisol se buscaron las modificaciones para las acciones antiinflamatorias, Es decir, se han identificado puntos en la estructura de esta molécula base del cortisol, conocidos como grupos farmacóforos, los cuales representan la actividad farmacológica para la cual van a estar definidas. Por ejemplo:

- Al modificar el carbono 16 se asocia con una disminución de la actividad mineralocorticoide que tiene la molécula de cortisol. Por lo tanto, es de esperar que el corticoide que sea utilizado en una patologia inflamatoria, óptimamente debería tener la mayor actividad antiinflamatoria y la menor actividad mineralocorticoide y así no tenga impacto sobre el control del metabolismo.


- Al modificar los carbonos 1, 9 y 6, se aumentan las propiedades antiinflamatorias.

Sobre este descubrimiento de grupos farmacoforos es que se han podido fabricar derivados de cortisol cada vez más potentes y eficaces.

Los derivados han ido tratando de aumentar la potencia antiinflamatoria y disminuir la actividad hidrosalina en comparación con el cortisol

Es importante también la dosificación en el grupo de los corticoides, ya que se han establecido dosis equivalente entre los diferentes corticoides, en los que gracias al mejoramiento se han podido disminuir las dosis.

Acciones anti-inflamatoriasMicroscópicamente son capaces de disminuir tétrada inflamatoria (calor, rubor, tumor, pérdida de función) a través de:

- Disminución del metabolismo del ácido araquidónico.- Disminuye la producción de citosinas.- Disminuye la producción de Quimioquinas.- Disminuye la activación del Complemento.- Disminuye la inducción de la NO sintasa inducible, razón por la que en el Shock Séptico la terapia con

corticoides es de primera instancia.- Disminuye la expresión de moléculas de adhesión.- Disminuye las poblaciones o genera la muerte por apoptosis de los linfocitos activados.- Disminuye la proliferación de fibroblastos.

En cuanto a la trascripción génica:

- Incrementan la transcripción de moléculas antiinflamatorias como la IL-10 y la Anexina-1- Decrementan la transcripción de citoquinas pro-inflamatorias como la IL-4, IL-6, IL-18, IL-13, IL-17; de

quimiocinas como IL-8; moléculas de adhesión y de receptores inflamatorios.

RECEPTORES DE GLUCOCORTICOIDES

Para que los glucocorticoides puedan ejercer su acción deben unirse a sus receptores, los cuales a diferencia de otros receptores clásicos son Moléculas CITOPLASMATICAS que normalmente están unidos a chaperonas moleculares (como la hps90 o proteína ligante de FK). Es un único gen con splicing alternativo por el cual se generan 2 isoformas distintas:

- GR-alfa: capacidad de unirse a glucocorticoides, y representa al 90% de los receptores.- GR-beta: incapaz de unirse a glucocorticoides, y representa al 10% que no es capaz de actuar.

Hay otros Efectos no genómicos, es decir, no relacionados con el control de la transcripción, que pueden realizar los glucocorticoides, y que es la Modificación del T1/2 de los ARNm, que al disminuir también disminuye la cantidad de proteína que va a sintetizar. Esto lo hace afectando en la estabilidad, localización y eficiencia translacional de los ARNm. Entre estos efectos no genómicos también alcanza el sistema de la Adenilato Ciclasa, los canales de calcio vinculados con la activación de la proteína kinasa C, y los canales de K.


Sin embargo, la evolución del conocimiento de los efectos genómicos de los glucocorticoides ha sido lo más importante, donde la unión del glucocorticoide a su receptor citoplasmático forma un complejo que es capaz de atravesar la membrana nuclear de forma tal que se podía unirse a los sitios establecidos en los lugares de regulación génica, funcionando como factor transcripcional. Con el decusar de los años este modelo ha quedado obsoleto, y hoy la visión que se tiene de cómo funcionan los GC sigue siendo a través de su receptor, pero por 3 mecanismos distintos:

- Mecanismo de trans-activación: regula la actividad antiinflamatoria a través del aumento de la cantidad de proteínas antiinflamatorias como la Anexina-1.

- Mecanismo de cis-represión: disminuye la transcripción de genes vinculados con el proceso inflamatorio, y a este sistema están vinculado gran parte de los RAMs, ya que disminuye proteínas importantes.

- Mecanismo de trans-represión: también disminuye la expresión de moléculas pro-inflamatorias como citoquinas, quimioquinas, moléculas de adhesión, enzimas, proteínas y receptores inflamatorios.

Patrón de acetilación de histonas

Un proceso clave en la trans-activación y cis-represión es el proceso de acetilación de histonas, por el cual se controla la transcripción, donde el aumento de acetilación aumenta la transcripción, y la no acetilación disminuye la trascripción.

Recordar que los glucocorticoides tienen 2 actividades: disminuir la expresión de genes pro-inflamatorios o aumentan la actividad de genes anti-inflamatorios, lo cual logra por 2 mecanismos distintos:

- La disminución de la trascripción de genes pro-inflamatorios es cuando los corticoides están a bajas dosis, en cuyo caso tenemos presentes los estímulos inflamatorios con los que se activan los factores transcripcionales (NK-kB) que se unen a proteínas co-activadoras.Cuando se une el GR a su receptor, ocurre una translocación al núcleo que inhibe al complejo llamado Histona Acetiltransferasa (CBP-HAT), es cual es esencial para disminuir la trascripción de los genes pro-inflamatorios. Es decir, cuando los corticoides están a bajas dosis, se unen a su receptor correspondiente y juntos se unen a la CBP-HAT inhibiendo su acción, lo cual disminuye la acetilación de los genes pro-inflamatorios.


A su vez, el complejo GR-receptos promueve la actividad HDAC2 (histona deacetilasa) que promueve la de-acetilación. Esta conjunción de eventos genera una inhibición de trascripción de genes pro-inflamatorios como citoquinas.

- El aumento de transcripción de proteínas anti-inflamatorias ocurre cuando se administran GR a altas dosis. Igual que en el caso anterior, hay unión del GR a su receptor y la translocación al núcleo, pero la diferencia es que estas altas dosis van a generar un complejo GR-receptor que va a interaccionar con moléculas accesorias como las co-activadoras de CBP-HAT, de manera que aumenta el patrón de acetilación y con ello aumenta la transcripción de proteínas antiinflamatorias.

Hay un investigador ingles que se ha dedicado mucho tiempo al estudio del asma bronquial, y han sido sus descubrimientos los que han dilucidado el mecanismo por el cual actual el cortisol.

EFECTOS ADVERSOS DE LOS CORTICOIDES

Hay 2 grupos principales de RAMs:- Generadas por uso continuo de dosis supra-fisiológicas, ya que genera algún impacto sobre el control

del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal.- Generados por suspensión abrupta del tratamiento con corticoides, ya que genera una insuficiencia

suprarrenal aguda. Esta debe ser anticipada o esperable en pacientes que reciban más de 30 mg de hidrocotisona o 7.5 mg de prednisona o 0.75 mg de dexametasona o sus equivalentes, cada día por más de 3 semanas. En estos casos se debe suspender de manera gradual el tratamiento para evitar la insuficiencia.

Para encontrar el Corticoide ideal, hay que evaluar su potencia farmacológica y sus RAMs, de manera que tenga una gran potencia y sin RAMs. Sin embargo, no hay ninguno que se escape de los riesgos asociados a la terapia. Hay variaciones importantes en términos de la potencia, pero hay una estabilidad relativamente alta en términos de la capacidad de inducir RAMs.

RAMs Corticoesteroides para uso continuo de dosis suprafisiológicas

Muy frecuentes y deben anticiparse:- Osteoporosis- Aumento de apetito- Alteración de la cicatrización de heridas, ya que el corticoide tiene un papel esencial sobre la

proliferación de fibroblastos.- Riesgo de infección elevado, ya que esta suprimido el eje de manera que hay una depleción importante

de la funcionalidad del sistema inmune.- Supresión del eje hipotálamo-hipofisiario- Detención del crecimiento normal en niños

Frecuentes:- Miopatía


- Osteonecrosis- Hipertensión - Piel frágil, con aparición de estrías- Edema- Hiperlipidemia- Diabetes Mellitus

Poco frecuentes pero importantes de reconocer a tiempo ya que pueden tener repercusiones importantes en el paciente:

- Glaucoma- Hipertensión endocraneana benigna- Perforación intestinal- Hemorragia gástrica- Alcalosis hipokalémica

Raras- Pancreatitis- Hirsutismo- Amenorrea secundaria- Impotencia- Alergia a esteroides sintéticos, ya que provienen del cortisol que es una molécula natural.

Síndrome de CushingUno de los RAMs más importantes. Se produce por administración exógena de GC, o por sobreproducción endógena de cortisol.- Manifestaciones clínicas

o Obesidado Debilidad muscular, osteoporosiso Fragilidad capilar, estríaso Acné, hirsutismoo Catabolismo proteico, pérdida de masa muscularo Hipertensióno Trastornos menstrualeso Trastornos mentaleso Diabetes

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS- Alcohol + corticoide: aumento del riesgo de ulceras- Los AIES disminuyen el efecto de anticoagulantes orales- Por su capacidad de inducir hiperglucemia, es necesario el ajuste de dosis en pacientes que estén en

tratamiento con hipoglucemiantes- Aumentan los efectos tóxicos de la ciclosporina (inmunosupresor)- Incrementa la posibilidad de arritmias o toxicidad de glucósidos digitálicos - El uso de fármacos de tipo inductor hepático (barbaturicos, carbamazepina, fenitoina, rifampicina, etc)

disminuye los efectos de los GC, ya que todo fármaco de tipo inductor hepático que aumente los niveles


de CYP450, aumentara el metabolismo de los GC por lo que habrá menos fármaco disponible para actuar.

- Incrementan los efectos adversos de las estatinas (los cuales se toman a largo plazo)- Las vacunas y toxinas pueden tener un efecto menor ya que se disminuye la respuesta inmunitaria.

Resistencia a la terapia con GCCentrado en 2 grupos de pacientes:

- Síndrome familiar de resistencia a GC, en el cual miembros de una misma familia han presentado esta resistencia a los corticoides en la cual no responden al tratamiento o necesitan de aumentos de dosis. Esto ocurre por:

o Afinidad disminuida de GC a su receptor, por lo que requiere de mayores dosis.o Número reducido de receptores.o Aumento de los niveles de expresión del receptor tipo beta (GR-beta), reportado como un

receptor huérfano y que no es capaz de unir glucocorticoides, por lo que habrá mayor proporción de receptores no útiles para el tratamiento.

- Presencia de Síndromes autoinmunes relacionados con los Anticuerpos anti-anexina I, vinculados contra la Lipocortina I que es un inhibidor de Fosfolipasa A2 (PLA2).

UN NUEVO ENFOQUE A LA RESISTENCIA

En el mismo contexto del nuevo mecanismo de acción de los glucocorticoides descrito por el inglés, vemos que la resistencia se puede generar por la disminución de la actividad de la HDAC2 o Histona deacetilasa-2.

En este sentido, hay varios reportes que demuestran que en pacientes con EPOC, el humo del cigarrillo, que es un inductor de la producción del anión superóxido por el epitelio de las vía aérea, junto con la inflamación en la que aparecen células inflamatorias que tienen la capacidad de producir óxido nítrico, es posible generar PEROXINITRITO (anión superóxido + óxido nítrico), el cual es un radical muy reactivo que es capaz de nitrosar en un punto particular a la deacetilasa HDAC2, sirviendo como una señal para activar el sistema de la ubiquitina, de manera que se ubiquitina la HDAC2 y es degradada por el proteosoma. De esta forma deja de tener su acción en el control de la transcripción disminuyendo así la respuesta a los corticoides.

Finalmente, las RAMs DE LOS CORTICOIDES SE PUEDEN CLASIFICAR SEGÚN SUS EFECTOS:

- Dependientes de sus efectos metabólicos : recordar el efecto que tienen los corticoides en el metabolismo

o Hiperglucemia, glucosuria, redistribución de grasa (cara de luna llena, cuello de búfalo), debilidad muscular (miopatía esteroidea), riesgo de fracturas y dificultad para su consolidación, osteoporosis

- Dependientes de sus efectos sobre equilibrio hidrosalino : es menor en los nuevos corticoides, ya que se fabrican de forma que tengan menor actividad sobre la actividad mineralocorticoide.

o Edemas, hipertensión, agravamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva.- Incremento de susceptibilidad a las infecciones y agravamiento de las mismas por el efecto sobre el

sistema inmune.


- Trastornos psíquicos o Euforia, depresión, aumento del apetito.

- Trastornos oculares o Cataratas e incremento de la presión intraocular, sobre todo en niños.

- Alteraciones digestivas o Dispepsia, riesgo de ulcera gástrica, sobre todo en pacientes predispuestos.

La explicación del porque entre las RAMs hay alteraciones características de los AINES es por el efecto que tienen los glucocorticoides en la disminución del metabolismo del ácido araquidónico, lo cual genera una disminución de las prostaglandinas, y de ahí sus efectos adversos a nivel de la mucosa gástrica, y en menor medida efectos renales, teniendo así características similares a los efectos RAMs clásicos de los AINES, pero obviamente en menor medida, ya que los AINES actúan directamente en el metabolismo de origen.

Aines y Aies

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