AGUA PARA USO FARMACÉUTICO

INTRODUCCIÓN

El agua se usa ampliamente como materia prima, ingrediente y disolvente en el procesamiento, formulación y fabricación de productos farmacéuticos, ingredientes farmacéuticos activos (API, por sus siglas en inglés) y productos intermedios, artículos farmacopeicos y reactivos analíticos. Este capítulo ofrece información adicional sobre el agua, atributos de calidad no incluidos en las monografías de agua, las técnicas de procesamiento que se pueden usar para mejorar la calidad del agua y una descripción delas normas de calidad mínimas que se deben tener en cuenta a la hora de seleccionar una fuente de agua. Este capítulo de información no pretende reemplazar la normativa o las guías que existen en la actualidad para tratar temas relativos a las Buenas Prácticas de Fabricación en los Estados Unidos e Internacionales (ICH u OMS), las guías de ingeniería u otras guías para el agua de instituciones reglamentadoras (FDA, EPA u OMS). El contenido de este capítulo ayudará a los usuarios a entender mejor las cuestiones relativas al agua para uso farmacéutico y algunos de los problemas microbiológicos y químicos exclusivos del agua. Este capítulo no es un documento exhaustivo sobre los distintos tipos de agua para uso farmacéutico. Contiene puntos con información básica a considerar, cuando sea apropiado, para el procesamiento, conservación y uso del agua. Es responsabilidad del usuario garantizar que el agua para uso farmacéutico y su producción cumplan con las normas y guías gubernamentales y con las especificaciones farmacopeicas para los tipos de agua usada en los artículos farmacopeicos. El control de la pureza química de estos tipos de agua es importante y constituye el principal propósito de las monografías de este compendio. A diferencia de otros artículos oficiales, las monografías de agua a granel (Agua Purificada y Agua para Inyección) también establecen límites con respecto a la manera en la que se puede producir el artículo debido a que se considera que la naturaleza y la robustez del proceso de purificación están directamente relacionadas con la pureza resultante. Los atributos químicos que se consignan en estas monografías deberían considerarse como un conjunto de especificaciones mínimas. Pueden ser necesarias especificaciones más estrictas para algunas aplicaciones a fin de garantizar la aptitud ara usos específicos. La información básica sobre las aplicaciones adecuadas de estos tipos de agua se encuentra en las monografías correspondientes y se explica con mayor detalle en este capítulo. El control de calidad microbiológico del agua es muy importante para muchos de sus usos. Todas las monografías de formas envasadas de agua requieren la condición de esterilidad debido a que los usos previstos hacen de este requisito un atributo importante por motivos de salud y seguridad. La USP ha determinado que no es apropiado establecer una especificación microbiana en las monografías para el agua a granel y tal especificación no se ha incluido en las monografías de estos tipos de agua. Estas aguas se pueden usar en diversas aplicaciones, algunas de las cuales requieren un control microbiológico extremo y algunas otras ningún control de este tipo. Las especificaciones microbiológicas necesarias para un agua a granel determinada dependerán de su uso.

Establecer una única especificación para este atributo tan difícil de controlar constituiría paraalgunos usuarios una carga innecesaria con pruebas y especificaciones irrelevantes. Sinembargo, algunas aplicaciones pueden requerir un control microbiano incluso más cuidadoso para evitar la proliferación de los microorganismos presentes en el agua durante la purificación,el almacenamiento y la distribución de esta sustancia. Una especificación microbiana tambiénsería inapropiada si se refiriera a la naturaleza de "servicio" o suministro continuo de estamateria prima. Las especificaciones microbianas se evalúan típicamente mediante métodos de prueba que necesitan como mínimo de 48 a 72 horas para generar resultados. Dado que lasaguas para uso farmacéutico generalmente se producen mediante procesos continuos y se usanrápidamente después de su generación en productos y procesos de fabricación, es probable queel agua se haya usado antes de que los resultados definitivos de las pruebas estén disponibles. Lafalta de cumplimiento con las especificaciones farmacopeicas requeriría investigar el impacto ytomar una decisión respecto de si se deben aceptar o rechazar todos los lotes de productos desdeque se obtuvo el resultado aceptable anterior en la prueba de la muestra hasta el siguienteresultado aceptable en la prueba de la muestra. Los problemas técnicos y logísticosocasionados por un retraso en el resultado de tales análisis no eliminan la necesidad que tiene elusuario de

que se establezcan especificaciones microbianas. Por lo tanto, tales sistemas de aguanecesitan una operación y un mantenimiento controlados, lo que requiere que el sistema seavalidado para garantizar una estabilidad operativa y que se realice un seguimiento cuantitativode sus atributos microbianos comparándolos con niveles establecidos de alerta y de acción que proporcionarían una indicación temprana del control del sistema. En este capítulo se incluyenlos temas relacionados a la validación del sistema de agua y los niveles de alerta y acción.

CONSIDERACIONES RELATIVAS AL AGUA DE ALIMENTACIÓN

Para asegurar el cumplimento de determinadas normas de calidad microbiológica y químicamínimas, el agua usada en la producción de fármacos o la que se usa como fuente dealimentación para la preparación de distintos tipos de aguas purificadas debe cumplir losrequisitos de las Reglamentaciones Básicas Nacionales relativas al Agua Potable (NPDWR, por sus siglas en inglés) (40 CFR 141) de la Dirección de Protección Ambiental de los EE.UU.(EPA, por sus siglas en inglés) o la normativa para el agua potable de la Unión Europea oJapón o las guías para el agua potable de la OMS. Los limites respecto a los tipos y cantidadesde determinados contaminantes orgánicos e inorgánicos garantizan que el agua contendrá tansolo cantidades pequeñas y seguras de las especies químicas potencialmente objetables. Por lotanto los sistemas para el tratamiento previo del agua sólo deberán eliminar pequeñascantidades de estas sustancias químicas difíciles de eliminar. Asimismo, el control de loscontaminantes químicos objetables en la etapa de abastecimiento del agua elimina la necesidadde realizar pruebas específicas para detectar algunos de ellos (por ejemplo, trihalometanos ymetales pesados) después de que el agua haya pasado etapas posteriores de purificación.Los requisitos microbiológicos del agua potable aseguran la ausencia de coliformes, que si sedetermina que son de origen fecal, pueden indicar la presencia potencial de otrosmicroorganismos y virus potencialmente patógenos de origen fecal. El cumplimiento con estosrequisitos microbiológicos no descarta la presencia de otros microorganismos, que podríanconsiderarse indeseables si se encontraran en el fármaco o producto formulado.Para lograr el control microbiano, las Autoridades Municipales a cargo del Agua agregandesinfectantes al agua potable. Se han usado durante muchas décadas sustancias que contienencloro y otros oxidantes con este fin y generalmente se ha considerado que son relativamenteinocuas para los seres humanos.

Sin embargo, estos oxidantes pueden interactuar con las materias orgánicas que existennaturalmente para producir productos derivados de la desinfección (DBP por sus siglas eninglés) tal como los trihalometanos (THM, que incluyen el cloroformo, el bromodiclorometano y el dibromoclorometano) y los ácidos haloacéticos (HAA, por sussiglas en inglés, que incluyen el ácido dicloroacético y el ácido tricloroacetico). Los niveles deDBP producidos varían con el nivel y el tipo de desinfectante usado y con los niveles y tipos demateriales orgánicos que se encuentran en el agua, que pueden variar estacionalmente. Debido a que los niveles altos de DBP en el agua potable se consideran un riesgo para la salud,los Reglamentos para el Agua Potable ordenan su control hasta niveles generalmenteaceptados como no peligrosos. Sin embargo, dependiendo de las operaciones unitariasempleadas para una purificación posterior del agua, una pequeña fracción de los DBP del aguainicial puede trasladarse al agua terminada. Por lo tanto, es de considerable importancia obtener niveles mínimos de DBP en el agua inicial, mientras se logra una desinfección efectiva.Los niveles de DBP en el agua potable se pueden reducir al mínimo usando desinfectantestales como el ozono, las cloraminas o el dióxido de cloro. Al igual que el cloro, las propiedades oxidantes de estos reactivos son suficientes para dañar algunas unidades detratamiento previo y se deben eliminar en las etapas iniciales del proceso de tratamiento previo.La eliminación completa de alguno de estos desinfectantes puede ser problemática. Por ejemplo, las cloraminas se pueden degradar liberando amoníaco durante el proceso dedesinfección o durante la eliminación en el tratamiento previo, el que a su vez se puedetrasladar al agua terminada. Las operaciones unitarias de tratamiento previo se deben diseñar y realizar de modo que eliminen adecuadamente el desinfectante, los DBP del agua potable ylos productos de degradación del desinfectante que sean objetables. Se puede ocasionar un problema muy grave si las operaciones unitarias diseñadas para eliminar cloro seenfrentaran, sin previo aviso, con agua potable conteniendo cloramina

proveniente de unamunicipalidad a la que se le haya ordenado que deje de usar la desinfección con cloro paracumplir con las especificaciones relativas a THM para el agua potable de la EPA, que son cadavez más estrictas.El proceso de descloración puede eliminar de forma incompleta la cloramina, lo que podría perjudicar irreparablemente las operaciones unitarias siguientes en el proceso, y además, elamoníaco que se libera durante este proceso podría traspasar el tratamiento previo y aparecer enel agua terminada, evitando que ésta cumpla con las especificaciones de conductividadfarmacopeicas. El proceso de purificación se debe evaluar nuevamente si se cambia eldesinfectante del agua, enfatizando la necesidad de una buena relación de trabajo entre elfabricante de agua para uso farmacéutico y el proveedor de agua potable.

TIPOS DE AGUA

Se usan muchos grados distintos de agua para fines farmacéuticos. Varios se describen enmonografías e la USP que especifican usos, métodos de preparación aceptables y atributos decalidad. Estas aguas se pueden dividir en dos tipos generales: las aguas a granel, que se producen típicamente en el lugar en el que se usan y las aguas envasadas, que se producen,envasan y esterilizan para preservar la calidad microbiana a lo largo de su vida útil envasada.Hay varios tipos especializados de aguas envasadas, que difieren en sus aplicacionesdesignadas, limitaciones de envasado y otros atributos de calidad.

También hay otros tipos de aguas que no cuentan con monografías. Estas son todasaguas a granel, con nombres que se proporcionan con fines descriptivos exclusivamente.Muchas de estas aguas se usan en métodos analíticos específicos. El texto asociado puede no especificar ni implicar determinados atributos de calidad o modos de preparación. Es posible que estas aguas sin monografías no cumplan necesariamente enforma estricta con los modos de preparación o atributos indicados o implícitos. Lasaguas que se producen por otros medios o se controlan mediante otros atributos de prueba también pueden satisfacer los requisitos de los usos previstos para estas aguas. Esresponsabilidad del usuario garantizar que tales aguas, incluso si se producen y controlan talcual como se indica, sean adecuadas para su uso previsto. Siempre que se utilice el término"agua" en esta farmacopea sin otros adjetivos o cláusulas descriptivas, la intención esque se utilice agua que no tenga una pureza inferior a la del Agua Purificada.A continuación se ofrece una breve descripción de diversos tipos de aguas para usofarmacéutico y sus atributos o usos significativos. La Figura 1 también puede ser útil paraentender algunos de los distintos tipos de aguas.

Vapor y Aguas a Granel con Monografía

Las siguientes aguas se producen típicamente en grandes volúmenes mediante un sistema deagua de operaciones unitarias múltiples y se distribuye mediante un sistema de cañerías para suuso en el mismo lugar. Estas aguas farmacéuticas en particular deben cumplir con los atributosde calidad que se especifican en las monografías relacionadas.

Agua Purificada

-El agua purificada (ver monografía USP) se emplea como excipiente en la producción de preparaciones no parenterales y en otras aplicaciones farmacéuticas, tal como lalimpieza de determinados equipos y componentes que entran en contacto con el producto no parenteral. A menos que se especifique algo diferente, el Agua Purificada también se debe usar para todas las pruebas y valoraciones en las que se indique agua (ver Advertencias y RequisitosGenerales). También se hace referencia al Agua Purificada en toda la USP-NF.Independientemente de la tipografía y el uso de mayúsculas que se utilice para escribir sunombre, se pretende un agua que cumpla con los requisitos de la monografía de AguaPurificada. El Agua Purificada debe cumplir con los requisitos de pureza química orgánica eiónica y se debe proteger de la contaminación microbiana. La calidad mínima de la fuente dealimentación de agua para la producción de Agua Purificada es la del Agua Potable. Estaagua de alimentación puede purificarse usando

operaciones unitarias que incluyen ladesionización, la destilación, el intercambio iónico, la ósmosis inversa, la filtración u otros procedimientos de purificación adecuados. Los sistemas de agua purificada se deben validar para producir y distribuir agua de calidad microbiológica y química aceptable de maneraconfiable y regular. Los sistemas de agua purificada que funcionan bajo condicionesambientales, son susceptibles a la formación de biopelículas de microorganismos, difícilesde erradicar, que pueden ser fuente de niveles indeseables de endotoxinas omicroorganismos viables en el agua efluente del sistema. Estos sistemas requieren unafrecuente higienización y seguimiento microbiológico para asegurar una apropiada calidadmicrobiológica del agua en los puntos de uso.La monografía de Agua Purificada también permite el envasado a granel para uso comercialen otros lugares. En estos casos, las especificaciones son las requeridas para el aguaenvasada en Agua Purificada Estéril, con excepción de los requisitos de Esterilidad yEtiquetado. Existe la probabilidad de que se produzca contaminación microbiana y otroscambios de calidad de esta agua no estéril envasada a granel. Por lo tanto, esta forma deAgua Purificada debe prepararse y almacenarse de manera que se limite el crecimientomicrobiano o que simplemente se utilice de manera oportuna antes de que la proliferación microbiana la tome no apta para el uso previsto. También dependiendo delmaterial que se utilice para el envasado, podría haber compuestos extraíbles que se lixi-viarán desde el envase al agua. Aunque este artículo podría cumplir con los atributosquímicos requeridos, tales sustancias extraíbles podrían hacer que la elección de esta aguafuera inapropiada para algunas aplicaciones. Es responsabilidad del usuario garantizar laaptitud para el uso de este artículo envasado cuando se usa para fabricación oaplicaciones clínicas o analíticas en las que se indica la forma de agua pura a granel. ;

Agua para Inyección.-

El

Agua para Inyección (ver monografía de la USP) se empleacomo excipiente en la producción de preparaciones parenterales y en otras preparacionesdonde se debe controlar el contenido de endotoxinas, así como en otras aplicacionesfarmacéuticas, tal como para la limpieza de determinados equipos y componentes queentran en contacto con el producto parenteral. La calidad mínima del agua de alimentación para la generación de Agua para Inyección es la del Agua Potable, según la definen laEPA de los EE.UU., la Unión Europea, Japón, o la OMS.

Esta agua de alimentación puede someterse a tratamiento previo para hacerla adecuada parasu posterior destilación (o cualquier otro proceso validado que se emplee conforme a lamonografía). El agua terminada debe cumplir con todos los requisitos químicos para elAgua Purificada así como con una especificación adicional de endotoxinas bacterianas.Dado que las endotoxinas son producidas por tipos de microorganismos proclives ahabitar en el agua, los equipos y procedimientos usados por el sistema para purificar,almacenar y distribuir el Agua para Inyección deben estar diseñados para reducir al mínimo oevitar la contaminación microbiana así como para eliminar las endotoxinas que ingresandesde el agua inicial. Los sistemas de Agua para Inyección se deben validar para producir ydistribuir esta calidad de agua de manera confiable y regular.La monografía del Agua para Inyección también permite su envasado a granel para usocomercial. Las especificaciones requeridas incluyen la prueba de Endotoxinas bacterianas, ylas requeridas para el agua envasada en Agua Purificada Estéril, con excepción de losrequisitos de Etiquetado. Se requiere que el Agua para Inyección envasada a granel seaestéril, eliminando así los cambios de calidad por contaminación microbiana. Sinembargo, las sustancias extraíbles de los envases pueden hacer que la elección de esta aguafuera inapropiada para algunas aplicaciones. Es responsabilidad del usuario garantizar laaptitud para el uso de este artículo envasado cuando se usa en la fabricación o enaplicaciones clínicas o analíticas en las que se indica la forma más pura de agua a granel.

Agua para Hemodiálisis.-

El Agua para Hemodiálisis (ver la monografía de la USP) seusa en hemodiálisis, principalmente para la dilución de soluciones concentradas dehemodiálisis. Se produce en el mismo lugar donde se usa, a partir de Agua Potable de la EPAadicionalmente purificada para reducir los componentes químicos y microbiológicos. Se puede envasar y almacenar en envases no reactivos que imposibiliten el ingreso de bacterias. El término "envases no reactivos" implica que el envase, en especial lassuperficies que están en contacto con el agua, no sufren modificación alguna por el agua,como por ejemplo la lixiviación de compuestos relacionados con el envase o la reacciónquímica o corrosión ocasionada por el agua. El agua no contiene ningún agenteantimicrobiano agregado y no está destinada para inyección. Sus atributos incluyenespecificaciones referentes a Conductividad del agua, Carbono orgánico total (o sustanciasoxidables), Límites microbianos y Endotoxinas bacterianas. Los atributos de conductividaddel agua y carbono orgánico total son idénticos a los establecidos para el Agua Purificada yel Agua para Inyección; sin embargo, en vez del carbono orgánico total, se puede medir alternativamente el contenido orgánico mediante la prueba de Sustancias oxidables. Elatributo de Límites microbianos es exclusivo para este tipo de agua entre las monografíasde agua "a granel" pero se justifica por la aplicación específica de esta agua cuyosrequisitos relativos al contenido microbiano se relacionan con la seguridad para este uso. Elatributo de Endotoxinas bacterianas se establece igualmente a un nivel que se relacionacon la seguridad para este uso.

Vapor Puro.-

El Vapor Puro se destina a la esterilización por vapor de equipos ycargas porosas y en otros procesos tal como por ejemplo la limpieza, donde elcondensado entraría en contacto directo con los artículos oficiales, los envases para estosartículos, las superficies del proceso que a su vez estarían en contacto con estos artículoso materiales que se usan para analizar tales artículos. El Vapor Puro se puede usar para lahumidificación del aire en áreas de fabricación controladas en las que los artículosoficiales o las superficies de contacto con el artículo están expuestas al aireacondicionado resultante.

La intención principal al usar esta calidad de vapor es asegurar que los artículos oficialeso las superficies en contacto con los artículos no se contaminen con los residuoscontenidos en el vapor. El Vapor Puro se prepara a partir de agua de alimentación previamente tratada en forma adecuada, de manera análoga al tratamiento previo que se usa para el Agua Purificada o el Agua para Inyección, se vaporiza con tina eliminación deniebla adecuada y se distribuye a presión. Las fuentes de contaminantes indeseables enel Vapor Puro pueden provenir de gotitas de agua de alimentación arrastradas desde lafuente, aditivos anticorrosión del vapor, o partículas provenientes del sistema de producción y distribución del vapor en sí; por lo tanto, los atributos de la monografíadebieran excluir la mayoría de los contaminantes que pudieran surgir de estas fuentes.Estos atributos de pureza se miden en el condensado del artículo más que en el artículoen sí. Esto, por supuesto, confiere una gran importancia a la limpieza del proceso degeneración y recolección del condensado de Vapor Puro ya que este proceso no debe afectar la calidad del líquido condensado resultante.Otros atributos del vapor que no se detallan en la monografía, en particular la presenciade gases no condensables, incluso en cantidades pequeñas, o la existencia de un estadoseco o sobrecalentado, también pueden ser importantes para aplicaciones como por ejemplo, la esterilización.La gran liberación de energía (calor latente de condensación) a medida que el aguacambia del estado gaseoso al líquido es la clave de la eficacia de la esterilización por vapor, y en general, la clave de su eficiencia como agente de transferencia de calor. Sino se permite el cambio de estado (condensación) porque el vapor está extremadamentecaliente y persiste en estado seco o sobrecalentado, entonces su utilidad se pondríaseriamente en peligro. Los gases no condensables en el vapor tienden a estratificarse oacumularse en determinadas áreas de la cámara de esterilización o en su carga.Debido a esto, algunas superficies estarían parcialmente aisladas del fenómeno de con-densación de vapor, impidiendo que reciban toda la energía de las condiciones deesterilización. Por lo tanto, el control de estos tipos de atributos del vapor, además de su pureza química, también puede ser importante para determinadas aplicaciones del vapor Puro. Sin embargo, atributos

adiciónales no se mencionan en la monografía del vapor Puro porque dependen del uso específico.El vapor de planta, cuya calidad es inferior al vapor puro, se puede usar para laesterilización por vapor de cargas no porosas, la limpieza general y la esterilización deequipos que no están en contacto con los equipos y materiales analíticos, lahumidificación del aire en áreas que no sean las de producción, cuando se usa sincontacto con el producto como medio de intercambio de calor y en todas lasaplicaciones compatibles relacionadas con la fabricación a granel de sustancias químicasfarmacéuticas e ingredientes activos farmacéuticos.

Aguas Envasadas con Monografía

Las siguientes aguas con monografía son formas envasadas de Agua Purificada o Agua paraInyección que se han esterilizado para preservar sus propiedades microbiológicas. Estasaguas pueden destinarse a usos específicos según lo indican sus nombres y también puedentener restricciones referentes a la configuración del envasado relacionadas con tales usos. Engeneral, estas aguas envasadas se pueden usar en lugar de la forma de agua a granel de la que sederivan. No obstante, el usuario debe tener en cuenta que los procesos de envasado yesterilización usados pueden lixiviar al agua materiales provenientes del envase a lo largo desu vida útil, tornándola menos pura que el agua original colocada en el envase.Los atributos químicos de estas aguas se definen mediante especificaciones y métodos dequímica húmeda similares a los que se usaban anteriormente para las aguas para usofarmacéutico a granel antes de que fueran reemplazados por las pruebas de conductividad delagua y el carbono orgánico total (COT). Es responsabilidad del usuario garantizar la aptitud para el uso de este artículo cuando se usa para fabricación o aplicaciones clínicas oanalíticas en las que se indica la forma más pura de agua a granel.

Agua Purificada Estéril

.- El Agua Purificada Estéril (ver monografía de USP) es AguaPurificada, envasada y esterilizada. Se emplea en la preparación de formas farmacéuticas no parenterales de la farmacopea o en aplicaciones analíticas que requieran Agua Purificadacuando el acceso a un sistema validado de Agua Purificada no sea práctico, cuando sólo senecesita una cantidad relativamente pequeña, cuando se requiere Agua Purificada estéril ocuando el Agua Purificada envasada a granel no está controlada microbiológicamente demanera adecuada.

Agua Estéril para Inyección

.- El Agua Estéril para Inyección (ver monografía de USP) esAgua para Inyección envasada y esterilizada. Se emplea para preparaciones magistralesextemporáneas recetadas y como diluyente estéril para productos parenterales. También se puede usar para otras aplicaciones en las que se indica Agita para Inyección a granel o AguaPurificada pero cuando el acceso a un sistema de agua validado no es práctico o cuando sólo senecesita una cantidad relativamente pequeña. El Agua Estéril para Inyección se envasa enenvases monodosis de un tamaño que no supere 1 L.

Agua Bacteriostática para Inyección

.- El Agua Bacteriostática para inyección (ver monografía de USP) es Agua para Inyección estéril a la que se le ha agregado uno o másconservantes antimicrobianos adecuados. Está destinada al uso como diluyente en la preparación de productos parenterales, más típicamente para productos multidosis en los quese requiere retirar parte del contenido de manera reiterada. Se puede envasar en envasesmonodosis o multidosis cuyo tamaño no sea superior a 30 ml

Agua Estéril para Irrigación.-

El Agua Estéril para Irrigación (ver monografía de USP) esAgua para Inyección envasada y esterilizada en envases monodosis de tamaños superiores a 1L que permitan una rápida administración de su contenido. No es necesario que cumpla con losrequisitos de inyecciones de pequeño volumen en el capítulo de pruebas generales Partículas enInyecciones (788). También se puede usar en otras aplicaciones, que no tenganespecificaciones referentes a partículas, en las que se indique Agua para Inyección a granel oAgua Purificada cuando el acceso a un sistema de agua validado no es práctico o cuando senecesitan cantidades algo mayores que las proporcionadas como Agua Estéril para Inyección.

Agua Estéril para Inhalación.-

El Agua Estéril para Inhalación (ver la monografía de laUSP) es Agua para Inyección envasada y esterilizada y está destinada para uso eninhaladores y en la preparación de soluciones para inhalación. Tiene una especificaciónmenos estricta para endotoxinas bacterianas que el Agua Estéril para Inyección, y por lo tantono es adecuada para aplicaciones parenterales.

Aguas para Fabricación sin Monografía

Además de las aguas a granel con monografía que se describen anteriormente, las aguas sinmonografía también se pueden usar en etapas de procesos farmacéuticos, tal como en lalimpieza, en etapas de síntesis o como material inicial para una purificación adicional. Acontinuación sigue una descripción de varias de estas aguas sin monografía que se citanen diversas partes de esta farmacopea.

Agua Potable.-

Se puede hacer referencia a este tipo de agua como Agua Potable (quesignifica agua apta para beber), Agua Potable Primaria Nacional, Agua Potable Primaria o AguaPotable Nacional. Con excepción de los casos donde se establece una única especificación deagua potable (como por ejemplo las reglamentaciones NPDWR [Reglamentaciones Básicas Nacionales relativas al Agua Potable de la Agencia de Protección Ambiental de los EE.W;conforme se mencionan en 40 CFR Parte 141]), esta agua debe cumplir con los atributosde calidad de las NPDWR, o la normativa sobre agua potable de la Unión Europea o Japón,o las guías para el agua potable de la OMS. Puede provenir de distintas fuentes,incluyendo los servicios públicos de agua, un suministro de agua privado (por ejemplo un pozo) o una combinación de estas fuentes.El Agua Potable se puede usar en las primeras etapas de limpieza delos equipos defabricación farmacéutica y de componentes en contacto con los productos. El AguaPotable es también la mínima calidad de agua a usar en la preparación de sustancias oficialesy otros ingredientes farmacéuticos a granel. Los niveles de contaminantes permitidos en elAgua Potable se consideran generalmente seguros para emplearla con sustancias oficiales yotros fármacos; siempre que sean compatibles con los procesos.Cuando el procesamiento de los materiales así lo requiera para lograr su pureza final, pueden ser necesarias calidades de agua superiores en ciertas etapas de fabricación, tal vezincluso tanto como la del Agua para Inyección o la del Agua Purificada. Tales aguas de pureza superior, sin embargo, podrían requerir sólo atributos seleccionados para ser de purezasuperior a la del Agua Potable (ver la Figura 2 que aparece a continuación). El Agua Potablees el agua fuente indicada para la producción de aguas de uso farmacéutico a granel conmonografía: El empleo de especificaciones de Agua Potable establece un conjunto razonablede máximos niveles permitidos de contaminantes químicos y microbiológicos con los que seenfrentará un sistema de purificación de agua.Como pueden ocurrir variaciones estacionales en los atributos de calidad del Agua Potable; sedeben tener en cuenta sus usos en síntesis y en limpieza. Las etapas de procesamiento enla producción de aguas para uso farmacéutico deben estar diseñadas para ajustarse a estavariabilidad.

Agua Purificada Caliente.-

Esta agua se usa en las instrucciones de preparación deartículos USP-NF y con claridad se pretende que sea Agua Purificada que se calienta hastauna temperatura no especificada para mejorar la solubilización de otros ingredientes. Nohay un límite superior de temperatura para el agua (excepto que ha de ser inferior a 100'), pero para cada monografía hay un límite inferior implícito por debajo del cual el efecto desolubilización deseado no ocurre.

Aguas Analíticas sin Monografía

Tanto las Advertencias y Requisitos Generales como en la sección introductoria de Reactivos,Indicadores y Soluciones indican con claridad que cuando se indica el término "agua", sinninguna calificación u otra especificación, para su uso en análisis la calidad de agua será lade Agua Purificada. Sin embargo, hay numerosas calificaciones. Algunas de estascalificaciones implican métodos de preparación, que van desde especificar la etapa de purificación primaria hasta especificar una purificación adicional. Otras calificacionesrequieren que se cumplan atributos específicos que en caso contrario, podrían interferir conlos procesos analíticos. En la mayoría de estos últimos casos, los atributos requeridos no seanalizan específicamente. En su lugar, se especifica un "proceso de purificación" adicionalque ostensiblemente permite que el agua cumpla en forma adecuada con este atributorequerido.Sin embargo, las instrucciones de preparación para muchos reactivos se tomaron dellaboratorio del innovador y se trasladaron a la monografía introducida inicialmente para unartículo USP-01 o al capítulo de pruebas generales. La calidad del agua grado reactivo quese describe en estas pruebas puede reflejar la designación de calidad de agua del laboratoriodel innovador. Estas designaciones de agua específicas se pueden haber originado sin que elinnovador se diera cuenta del requisito de Agita Purificada en las pruebas de USP-NF.Independientemente de la razón original para la creación de estas numerosas aguas analíticasespeciales, es posible se pueda cumplir ahora con los requisitos de los atributos de estas aguasespeciales mediante las etapas de preparación básicas y las especificaciones actuales del AguaPurificada. Sin embargo, en algunos casos algunas de las etapas posteriores al procesamientocitado aún son necesarias para lograr de manera confiable los atributos requeridos.Los usuarios no están obligados a emplear formas específicas y quizás arcaicas de aguaanalítica cuando pueden existir alternativas con una calidad, disponibilidad o desempeñoanalítico igual o superior. La regularidad y confiabilidad para producir estas aguas analíticasalternativas deberían ser verificadas en lo que respecta a la producción de los atributosdeseados. Asimismo, el usuario debe evaluar toda agua analítica alternativa individualmente para cada aplicación para garantizar su aptitud. A continuación se ofrece un resumen de lasdistintas aguas analíticas sin monografía que se mencionan en la USP-NF.

El Agua Potable cumple con los reglamentos para el agua potable de la EPA de EEUU (NPDWR) o dela Unión Europea o Japón o con las Gulas para el Agua Potable de la OMS."El agua para Ingred. Farm. Activos estériles o para Formas Farmacéuticas estériles debe esterilizarse sino hubiera una etapa de esterilización posterior en el proceso donde se usa."'Ver gulas en este capitulo para el Agua Purificada que requiere condiciones especiales en algunas pruebas y valoraciones de la USP. Nota: Todos los sistemas deben validarse para proveer un control microbiológico adecuado al destino deuso del agua.

Figura 2. Selección de agua para usos farmacéuticos.

Agua Destilada.-

Esta agua se produce vaporizando agua líquida y condensándola en unestado más puro. Se usa principalmente como disolvente para la preparación de reactivos, perotambién se especifica en la ejecución de otros aspectos de pruebas, como por ejemplo paraenjuagar un analito, transferir materiales de prueba en forma de suspensión espesa, comoestándar de calibración o blanco analítico y para la limpieza de aparatos de prueba.También se menciona como agua inicial a emplear para la preparación de Agua de AltaPureza. Debido a que ninguno de los usos mencionados de esta agua implica que es necesarioun atributo de pureza determinado que solamente pueda derivar de la destilación,

el agua quecumpla los requisitos del Agua Purificada derivada de otros medios de purificación podría ser igualmente aceptable cuando se especifica Agua Destilada.

Agua Recién Destilada.-

También denominada "agua recientemente destilada, se producede modo similar al Agua Destilada y debe usarse rápidamente después de su generación. Estoimplica la necesidad de evitar la contaminación con endotoxinas así como con otras formasadventicias de contaminación provenientes del aire o de los envases que podría surgir con unalmacenamiento prolongado. Se usa para preparar soluciones para inyecciones subcutáneas de pruebas realizadas en animales y como disolvente de reactivos en pruebas para las que no parece que se necesite un agua de alta pureza determinada que pueda ser atribuible a estar "recién destilada". En el uso para "pruebas en animales", el término "recién destilada" y suuso en la prueba implica una pureza química, microbiológica y relacionada con la ausencia deendotoxinas que podría ser igualmente satisfecha por el Agua para Inyección (aunque no sehace referencia a estos atributos químicos, microbianos o relativos a las endotoxinas o a una protección específica de la recontaminación). Para los usos que no están relacionados conanimales, el agua que cumple con los requisitos del Agua Purificada derivada por otrosmedios de purificación o períodos de almacenamiento, o ambos, podría ser igualmenteadecuada cuando se especifica "agua recientemente destilada" o Agua Recién Destilada.

Agua Desionizada.-

Esta agua se produce mediante un proceso de intercambio de iones enel que los iones contaminantes se reemplazan con iones H

+

u OH

-

. De manera similar al AguaDestilada, el Agua Desionizada se usa principalmente como disolvente para la preparación dereactivos, pero también se especifica en la ejecución de otras operaciones en las pruebas, como por ejemplo para transferir un analito en un procedimiento de prueba, como estándar decalibración o blanco analítico y para la limpieza de aparatos de prueba. Asimismo, ninguno delos usos mencionados de esta agua implican la necesidad de atributo de pureza alguno quese pueda lograr exclusivamente mediante la desionización. Por lo tanto, el agua que cumplacon los requisitos del Agua Purificada que se derive por otros medios de purificación podría ser igualmente adecuada cuando se especifica Agua Desionizada.

Agua Recién Desionizada.-

Esta

agua se prepara de manera similar al Agua Desionizada,aunque como su nombre lo sugiere, debe usarse rápidamente después de su producción. Estoimplica la necesidad de evitar toda contaminación adventicia que pudiera surgir con elalmacenamiento. Esta agua está indicada para su uso como disolvente de reactivos así cono para limpieza. Debido a la naturaleza de las pruebas, el Agua Purificada podría ser unaalternativa razonable para estas aplicaciones.

Agua Destilada

y

Desionizada.-

Esta

agua se produce mediante la desionización (ver AguaDesionizada) del Agita Destilada. Esta agua se usa como reactivo en pruebas de cromatografíade líquidos que requieren una alta pureza. Debido a la importancia de esta alta pureza, es posible que el agua que apenas cumple con los requisitos del Agua Purificada no seaaceptable. El Agita de Alta Pureza (ver más adelante) podría ser una alternativa razonable paraesta agua.

Agua Desionizada o Destilada Filtrada.-

Esta agua es esencialmente Agua Purificada producida por destilación o desionización que se ha filtrado a través de una membrana con unaclasificación de 1,2 µm. Esta agua se usa en pruebas de partículas en las que la presencia de partículas en el agua podría desviar los resultados de las pruebas (ver Partículas en Inyecciones(788)). Debido a que la pureza química del agua necesaria para esta prueba también podría ser proporcionada por procesos de purificación de agua diferentes de la destilación odesionización, el agua filtrada que cumpla con los requisitos del Agita Purificada, pero qué sea producida por medios diferentes a la destilación o desionización también podría ser igualmenteaceptable.

Agua Filtrada.-

Esta agua es Agua Purificada que se ha filtrado para eliminar las partículasque podrían interferir con los análisis en los que se utilice esta agua. Cuando se usa para preparar muestras para pruebas de partículas (ver Partículas en Inyecciones (788)), aunque nose especifique en las monografías, la filtración del agua se debe realizar a través de filtros de1,2 µm para ser coherentes con el capítulo de pruebas generales. Cuando se usa comoreactivo para cromatografía, los tamaños nominales de poro del filtro especificados en lamonografía varían desde 0,5 µm a tamaños no especificados. .

Agua de Alta Pureza.-

La

preparación de esta agua se define en Envases (661). Es agua quese ha preparado desionizando agua previamente destilada y luego filtrándola a través de unamembrana con tamaño de poro de 0,45 pm. Esta agua debe tener una conductividad medidaen línea que no supere 0,15 µS/cm (6,67 Megaohmios -cm) a 25°. A los fines decomparación de pureza, los requisitos análogos de conductividad de la Etapa 1 y 2 para el AguaPurificada a la misma temperatura son 1,3 µS/cm y 2,1 µS/cm, respectivamente.La preparación que se especifica en Envases usa materiales que son desionizadores altamenteeficientes y que no aportan iones cobre o sustancias orgánicas al agua, garantizando un aguade calidad muy alta. Si el agua de esta pureza entra en contacto con la atmósfera, incluso aunquesea brevemente cuando se está usando o extrayendo de su sistema de purificación suconductividad se degradará inmediatamente, tanto como aproximadamente 1,0 µS/cm, ya queel dióxido de carbono de la atmósfera se disuelve en el agua y se equilibra con iones bicarbonato. Por lo tanto, si el uso analítico requiere que la pureza del agua permanezca tanalta como sea posible, su uso debe de estar protegido de la exposición a la atmósfera. Estaagua se usa como reactivo, como disolvente para preparaciones de reactivos y para la limpiezade aparatos de prueba cuando aguas menos puras no tienen un desempeño aceptable. Sinembargo, si el agua purificada disponible se purifica de manera rutinaria y cumple o excede lasespecificaciones de conductividad del Agua de Alta Pureza, podría usarse en lugar del Agita deAlta Pureza.

Agua Exenta de Amoníaco-Funcionalmente,

esta agua debe tener una concentración deamoníaco inapreciable para impedir que interfiera en las pruebas sensibles al amoníaco.Se ha equiparado al Agua de Alta Pureza que tiene una especificación de conductividad deEtapa 1 significativamente más restringida que el Agita Purificada debido a que esta última permite un nivel mínimo de amoníaco entre otros iones. Sin embargo, si el Agua Purificada delusuario estuviera filtrada y cumpliera con las especificaciones de conductividad del Agua deAlta Pureza o las excediera, contendría cantidades inapreciables de amoníaco o de otros iones y podría usarse en lugar del Agua de Alta Pureza.

Agua Exenta de Dióxido de Carbono-

La sección introductoria del apartado Reactivos,Indicadores y Soluciones define esta agua como Agua Purificada que se ha llevado a ebulliciónvigorosa durante un mínimo de 5 minutos y luego se ha enfriado y protegido de la absorción dedióxido de carbono de la atmósfera. Debido a que la absorción de dióxido de carbono tiende ahacer descender el pH del agua, la mayoría de los usos que se le dan al Agua Exenta deDióxido de Carbono están asociados con su uso como disolvente en determinacionesrelacionadas con el pH o sensibles al pH o como disolvente de reactivos sensibles a loscarbonatos o determinaciones sensibles a los carbonatos. Otro de los usos de esta agua es para determinadas pruebas de rotación óptica y transparencia y color de la solución. Aunque es posible que esta agua esté indicada para estas pruebas simplemente por su pureza, tambiénes posible que los efectos del pH del agua que contiene dióxido de carbono pudieran interferir con los resultados de estas pruebas. Otro motivo plausible por el que esta agua está indicadaes que las burbujas de aire de desgasificación podrían interferir con estas pruebas de tipofotométricas. El enfoque de la preparación de agua hervida también reduce en granmedida las concentraciones de muchos otros gases disueltos junto con el dióxido de carbono.Por lo tanto en algunas de las aplicaciones del Agita Exenta de Dióxido de Carbono podría ser el efecto inadvertido de desaireado el que tomará adecuada esta agua. Además de la ebullición,la desionización es tal vez un proceso incluso más eficiente para eliminar el dióxido de carbonodisuelto (al desplazar el equilibrio del gas disuelto hacia el estado ionizado con la posterior eliminación mediante las resinas de intercambio iónico).Si el Agua Purificada inicial se prepara mediante un proceso de desionización eficiente y se protege contra la exposición al aire de la atmósfera después de la desionización, se puedeobtener efectivamente agua exenta de dióxido de carbono sin la aplicación de calor. Sinembargo este proceso de desionización no logra la desaireación del agua, así que si el AguaPurificada preparada mediante la desionización se considera como sustituta del agua en pruebas que requieren Agua Exenta de Dióxido de Carbono, el usuario debe verificar que loque en realidad se necesita para la prueba no es agua semejante al Agua Desaireada (que se trataa continuación).Tal como se indica en el Agua de Alta Pureza, incluso un breve contacto con la atmósfera puedehacer que pequeñas cantidades de dióxido decarbono se disuelvan, ionicen y degraden demanera significativa la conductividad y que disminuyan el pH. Si el uso analítico requiere que elagua siga siendo de pH tan neutro y que siga estando tan exenta de dióxido de carbono comosea posible, incluso el análisis debería protegerse de la exposición a la atmósfera ambiente.Sin embargo, en la mayoría de las aplicaciones, la exposición a la atmósfera ambiente durantela prueba no afecta en forma significativa su aptitud en la prueba.

Agua Exenta de Amoniaco y de Dióxido de Carbono-Según

indica su nombre, esta aguase debe preparar mediante enfoques que sean compatibles con los que se mencionan para elAgua Exenta de Amoníaco y el Agua Exenta de Dióxido de Carbono. Debido a que el atributode estar exenta de dióxido de carbono requiere una posterior protección de la exposición a laatmósfera, es apropiado hacer que el agua sea en primer lugar agua exenta de amoníaco usando el proceso del Agita de Alta Pureza seguido de un proceso de ebullición y enfriamiento protegidodel dióxido de carbono. El proceso de desionización del Agua de Alta Pureza para

crear AguaExenta de Amoníaco también eliminará los iones generados por el dióxido de carbono disuelto yfinalmente, por equilibrio forzado al estado ionizado, eliminará todo el dióxido de carbonodisuelto. Por lo tanto, dependiendo de su uso, un procedimiento aceptable para hacer AguaExenta de Amoníaco de Dióxido de Carbono podría ser transferir y recolectar Agua de AltaPureza en un envase protegido contra el ingreso de dióxido de carbono.

Agua Desaireada.-

Esta agua es Agua Purificada que ha sido tratada para reducir elcontenido de aire disuelto mediante "medios adecuados". En la sección Reactivos, se ofrecenenfoques para llevar a ebullición, enfriar (de manera similar al Agua Exenta de Dióxido deCarbono pero sin la protección contra el dióxido de carbono de la atmósfera), y someter aultrasonido como aplicables para su uso en pruebas distintas de las pruebas de disolución y deliberación de fármacos.Aunque el Agua Desaireada no se menciona con este nombre en Disolución, los métodossugeridos para los medios de disolución desaireados (que puede ser agua) incluyen elcalentamiento hasta 41°, la filtración al vacío a través de una membrana con tamaño de poro de0,45 µm y revolver vigorosamente el filtrado mientras se mantiene el vacío. Este capítulo indicaespecíficamente que se pueden usar otros métodos validados. En otras monografías que tampocomencionan el nombre de Agua Desaireada la desgasificación del agua y otros reactivos se logramediante el burbujeo difuso con helio. El Agua Desaireada se usa en las pruebas de disolución yen aplicaciones de cromatografía de líquidos en las que la desgasificación podría interferir conel análisis en sí u ocasionar resultados erróneos debido a inexactitudes al tomar alícuotasvolumétricamente.Las aplicaciones en las que los reactivos se preparan a temperatura ambiente, pero las pruebas ensí mismas se realizan a temperaturas más elevadas, son candidatas a sufrir los efectos de laevolución de gases. Si la desgasificación pudiera interferir con el desempeño de la prueba,incluyendo mediciones de flujo cromatográfico, colorimetría o fotometría, o exactitud volu-métrica, entonces es probable que se deba usar el Agua Desaireada, ya sea que esta seespecifique en el análisis o no. Los métodos de desaireación anteriormente mencionados notoman el agua en agua "exenta de gases". A lo sumo pueden reducir las concentraciones de gasdisuelto de manera que la desgasificación ocasionada por los cambios de temperatura no sea probable.

Agua Recién Hervida.-

Esta agua puede incluir agua recientemente hervida (con o sinmención al enfriamiento en el título), pero se entiende que el agua se enfría antes de usar.Ocasionalmente es necesario emplearla cuando aún está caliente. El Agua Recién Hervida seespecifica en pruebas relativas al pH o en reactivos sensibles a los carbonatos, en pruebas oreactivos sensibles al oxigeno o en pruebas en las que la desgasificación podría interferir conel análisis tal como en pruebas de peso específico o apariencia.

Agua Exenta de Oxígeno-

La

preparación de esta agua no se describe específicamente en lafarmacopea. Tampoco se menciona ninguna prueba o especificación relativa al oxígeno. Sinembargo, todos los usos implican análisis de materiales que podrían ser sensibles a la oxidación por el oxígeno atmosférico. Los procedimientos para la eliminación del oxígeno disuelto endisolventes, aunque no sean necesariamente agua, se mencionan en Polarografia y enEspectrofotometría y Dispersión de Luz. Estos procedimientos implican el burbujeo difuso dellíquido con un gas inerte tal como nitrógeno o helio seguido de tina atmósfera de gas inerte paraevitar la reabsorción de oxígeno. Los tiempos de burbujeo mencionados varían desde 5 a 15minutos hasta un período no especificado. Algunos sistemas de Agua Purificada y Agita para Inyección producen agua que se mantiene en estado caliente y que está en una atmósferade gas inerte durante su preparación y su almacenamiento y distribución. Aunque el oxígeno esescasamente soluble en agua caliente, es posible que esta agua

no esté exenta de oxígeno. Sedebe verificar que todo procedimiento que se utilice para eliminar oxígeno produzca de maneraconfiable agua apta para el uso indicado.

Agua Reactivo para LAL.-

Esta agua también se denomina agua exenta de endotoxinas. Por lo general se trata de Agua para Inyección, que puede haber sido esterilizada. Está exenta deendotoxinas a un nivel tal que podrían producir una reacción o interferencia detectable con elreactivo de lisado de amebocitos de Limulus usado en la Prueba de Endotoxinas Bacterianas.

Agua Exenta de Sustancias Orgánicas.-

Esta agua, según se define en Impurezas OrgánicasVolátiles (467), no produce una interferencia significativa con los picos de la cromatografía degases. Las monografías que hacen referencia a esta agua especifican su uso como disolvente para la preparación de soluciones estándar y de prueba para la prueba de Impurezas orgánicasvolátiles.

Agua Exenta de Sustancias Orgánicas

-Esta agua, según se define en DisolventesResiduales (467), no produce una interferencia significativa con los picos de la cromatografíade gases. Las monografías que hacen referencia a esta agua especifican su uso comodisolvente para la preparación de soluciones estándar y de prueba para la prueba deDisolventes Residuales.(Oficial a partir del 1° de julio de 2007)

Agua Exenta de Plomo-

Esta

agua se usa como diluyente de transferencia para un analito enla prueba de Plomo. Aunque no se da ninguna instrucción específica para esta preparación, nodebe contener plomo detectable. El Agua Purificada debería ser un sustituto adecuado para esta agua.

Agua Exenta de Cloruros-

Esta

agua se especifica como el disolvente a usar en unavaloración que contenga un reactante que precipite en presencia de cloruros. Aunque no sedan instrucciones específicas de preparación para esta agua, su atributo, que es bastante obvio,consiste en tener un nivel de cloruros tan bajo que no reaccione con este reactante sensible alos cloruros. Se podría usar Agua Purificada en lugar de esta agua pero se debe analizar paragarantizar que no es reactiva.

Agua Caliente.-

Los

usos de esta agua incluyen su uso como disolvente para lograr omejorar la solubilización de reactivos, para restaurar el volumen original de soluciones enebullición o calientes, enjuagar analitos insolubles exentos de impurezas solubles en aguacaliente, como disolvente para la recristalización de reactivos, la limpieza de aparatos ycomo atributo de solubilidad para distintos artículos USR-NE Solamente en una monografía se

especifica una temperatura de agua "caliente"; así que en los restantes casos, la temperatura delagua es menos importante, pero debe ser lo suficientemente alta para lograr el efecto deseado.En todos los casos, la calidad química del agua está implícita que es la del Agua Purificada. ,

VALIDACIÓN Y CALIFICACIÓN DE LOS SISTEMAS DE PURIFICACIÓN,ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCION DE

AGUA

Establecer la confiabilidad de los sistemas de purificación, almacenamiento y distribución deagria para uso farmacéutico, requiere un período apropiado de observación y seguimiento.Usualmente se presentan pocos problemas relacionados con el mantenimiento de la purezaquímica del Agua Purificada y el Agua para Inyección. Sin embargo, el uso de laconductividad y del carbono orgánico total para definir la pureza química ha permitido queel usuario evalúe más cuantitativamente la pureza química del agua y su variabilidad comouna función del mantenimiento y regeneración de rutina del sistema de tratamiento previo.Incluso la presencia de unidades operativas tales como intercambiadores de calor y el uso demangueras puntuales pueden poner en peligro la calidad química del agua contenida en unsistema de agua y la que se suministra desde tal sistema, que de otra manera estaría biencontrolado. Por lo tanto, la evaluación de la continuidad de la pureza química del agua a lolargo del tiempo debe ser parte del programa de validación. Sin embargo, incluso a pesar deque la calidad química del agua esté mejor controlada, a menudo es difícilcumplir demanera constante con los criterios de calidad microbiológica debido a los fenómenos quesuceden durante y después de la purificación química. Un programa típico incluye unmuestreo y un análisis intensivo diario de los principales puntos del proceso como mínimodurante un mes después de haber adoptado criterios de operación para cada operaciónunitaria, puntos de uso y puntos de muestreo.Un aspecto de la validación del sistema de agua que a menudo se pasa por alto es laentrega del agua a la ubicación donde se usa realmente. Si este proceso de transferencia desdelas salidas del sistema de distribución hasta los lugares de uso del agua (por lo general conmangueras) se define como externo al sistema de agua, entonces aún se necesita validar este proceso de transferencia para asegurar que la calidad del agua no se afecta de manera adversahasta ser inepta para su uso. Debido a que el seguimiento microbiológico de rutina se realiza para los mismos componentes y procesos de transferencia (por ejemplo, mangueras eintercambiadores de calor) que los del uso de agua rutinario (ver Consideraciones Relativasal Muestreo), es lógico incluir este proceso de transferencia de agua en la validación delsistema de distribución.La validación es el proceso mediante el cual se adquiere y documenta con un alto grado deseguridad la justificación de que un proceso específico producirá, de manera regular, un producto que se ajusta a un conjunto establecido de atributos de calidad. Anteriormente ydurante las primeras etapas de la validación se establecen los parámetros críticos del proceso ysus intervalos de operación. Un programa de validación califica y documenta el diseño, lainstalación, la operación y el funcionamiento del equipo. Comienza cuando se define elsistema y continúa a través de varias etapas: calificación de la instalación (CI), calificaciónoperativa (CO) y calificación de funcionamiento (CF). En la Figura 3 se representagráficamente un ciclo de validación típico de un sistema de agua.

Típicamente, un plan de validación para un sistema de agua incluye las siguientes etapas: (1)establecer normas para los atributos de calidad del agua terminada y del agua fuente; (2)definir las operaciones unitarias adecuadas y sus parámetros operativos para lograr losatributos de calidad deseados a partir del agua fuente disponible; (3) seleccionar cañerías,equipos, controles y tecnologías de seguimiento; (4) desarrollar una etapa de calificación deinstalación (CI) que consiste en calibrar los instrumentos, realizar inspecciones para verificar que los planos ilustran exactamente la configuración final del sistema de agua y, cuando fueranecesario, realizar pruebas especiales para comprobar que la instalación cumple con losrequisitos del diseño; (5) desarrollar de una etapa de calificación operativa (CO) que consisteen pruebas e inspecciones para verificar que el equipo, el sistema de alarmas y los controlesoperan en forma confiable y que se han establecido niveles de alerta y acción (esta fase de lacalificación puede superponerse con

algunos aspectos del siguiente paso); y (6) desarrollar deuna etapa de calificación prospectiva del funcionamiento del sistema (CF) para confirmar quelos intervalos operativos de los parámetros críticos del proceso son apropiados (durante estafase de validación, se verifican los niveles de alerta y acción para los atributos clave de calidady los parámetros operativos); (7) garantizar la adecuación de los procedimientos continuos decontrol, por ejemplo, la frecuencia de la higienización; (8) proporcionar un programa demantenimiento de validación (también denominado ciclo de validación continua) que incluyaun mecanismo para controlar los cambios en el sistema de agua y establecer y realizar elmantenimiento preventivo programado, lo que incluye la recalibración de los instrumentos(asimismo, el mantenimiento de la validación incluye un programa de seguimiento de los parámetros críticos del proceso y un programa de acción correctiva); (9) establecer un programa de revisión periódica del funcionamiento del sistema y su recalificación; y (10)completar los protocolos y documentación de los Pasos 1 a 9.

SISTEMAS DE AGUA PURIFICADA Y AGUAPARA INYECCIÓN

El diseño, la instalación y la operación de sistemas para producir Agita Purificada y Agua para Inyección incluyen componentes, técnicas de control y procedimientos similares. Losatributos de calidad de ambas aguas sólo difieren en la existencia de un requisito relativo aendotoxinas bacterianas para el Agua para Inyección y en sus métodos de preparación, almenos durante la última etapa de la preparación. Las semejanzas en los atributos de calidad proporcionan una base común considerable para el diseño de sistemas de agua que cumplanalguno de estos requisitos. La diferencia crítica consiste en el grado de control del sistema y enlas etapas finales de purificación necesarias para asegurar la eliminación de bacterias yendotoxinas bacterianas.La producción de agua para uso farmacéutico emplea operaciones unitarias secuenciales(etapas del proceso) que tratan los atributos específicos de calidad del agua y que protegen laoperación de pasos subsiguientes del tratamiento. En el diagrama de decisión de la Figura 2 semuestra un proceso de evaluación típico para seleccionar una calidad adecuada de agua para unuso farmacéutico determinado. Este diagrama se puede usar para ayudar a definir requisitos para usos específicos del agua y para la selección de las operaciones unitarias. La operaciónunitaria final usada para producir Agua para Inyección se ha limitado a la destilación u otros procesos equivalentes o superiores a la destilación para la eliminación de impurezas químicasasí como microorganismos y sus componentes.

La destilación tiene una larga historia de desempeño confiable y puede validarse como unaoperación unitaria para la preparación de Agua para Inyección, aunque otras tecnologías ocombinaciones de tecnologías se pueden validar como equivalentes en efectividad. Otrastecnologías, como por ejemplo la ultrafiltración posterior a otro proceso de purificaciónquímica, pueden ser apropiadas para la producción de Agua para Inyección, si se demuestramediante la validación que son tan efectivas y confiables como la destilación. La aparición denuevos materiales para tecnologías antiguas, tal como la ósmosis inversa y la ultrafiltración,que permiten una operación intermitente o continua a temperaturas microbianas elevadas, son prometedoras en lo que respecta a su uso válido para producir Apta para Inyección.El plan de validación debe estar diseñado para establecer la aptitud del sistema y proporcionar una comprensión exhaustiva del mecanismo de purificación, el intervalo de condicionesoperativas, el tratamiento previo requerido y la causa más probable de modos de falla. Tambiénes necesario demostrar la eficacia del esquema de seguimiento y establecer la documentación ylos requisitos de calificación para el mantenimiento de la validación del sistema. Las pruebas realizadas en una instalación piloto pueden ser valiosas para definir los parámetrosoperativos, la calidad de agua esperada y para identificar los modos de falla. Sin embargo, lacalificación de una operación unitaria específica sólo se puede realizar como parte de lavalidación del sistema operativo instalado. La selección de operaciones unitarias específicasy las características del diseño de un sistema de agua deben tener en cuenta la calidad delagua de alirnentación, la tecnología elegida para las etapas de procesamiento posteriores, elgrado y complejidad del sistema de distribución del agua y los requisitos farmacopeicosapropiados. Por ejemplo, en el diseño de un sistema

para Agua para Inyección, el proceso final(la destilación o cualquier otro proceso validado que se utilice conforme a la monografía)debe tener una capacidad efectiva para reducir las endotoxinas bacterianas y debe ser validado.

CUESTIONES RELACIONADAS CONOPERACIONES UNITARIAS

A continuación se ofrece una breve explicación de operaciones unitarias seleccionadas y lascuestiones de operación y validación asociadas a éstas. No se discuten todas las operacionesunitarias ni se tratan todos los problemas potenciales. El propósito es destacar temas que secentran en el diseño, la instalación, la operación, el mantenimiento y los parámetros deseguimiento que facilitan la validación del sistema de agua.