Agua

2121

INFORME ESPECIAL

AguaEste compuesto de

vital importancia es analizado

desde el punto de vista

industrial farmacéutico, nutricional

y microbiológico (aplicación

en diálisis humana).

Agua de Uso

Water for Pharmaceutical Use (WPU)

22

Q.F. Lucía Carpiuc

Introducción

El agua en la industria farmacéutica es un“commodity”: sustancia más comúnmente usada tantopara la manufactura de los productos medicinales,integrando o no la formulación final, como para el lavadode equipos, recipientes y envases primarios.

El agua no existe pura en la naturaleza, debido a quepor sus propiedades químicas -molécula bipolar y conposibilidad de formar puentes de hidrógeno- es capaz dedisolver, absorber, adsorber o suspender numerososcompuestos. Estos contaminantes pueden resultarpeligrosos para la salud.

El agua usada en la industria farmacéutica sedenomina AGUA DE USO FARMACÉUTICO (water forpharmaceutical use - WPU), y debe ser preparada a partirde agua potable. El agua de uso farmacéutico a su vezpuede tener diferentes calidades dependiendo de la víade administración de los productos farmacéuticos.

Los contaminantes del agua bruta (como se presentaen la naturaleza) pueden ser: compuestos inorgánicos(sales como cloruro de sodio, carbonato de Mg y Ca, ymetales pesados), compuestos orgánicos (detergentes,solventes, sustancias plásticas), sólidos en suspensión(por ejemplo tierra, arcillas y otros), gases disueltos(nitrógeno, oxígeno, anhídrido carbónico) ymicroorganismos (algas, protozoarios, bacterias).

La purificación del agua para obtener agua potable(drinking water) supone una serie de etapas, quedependen de la fuente de agua bruta que alimenta alsistema (ríos, arroyos, lagos, reservorios subterráneos,etc.) y de la época del año. Aquellas plantas farmacéuticasque no cuenten con agua potable de red para susprocesos productivos, deben producirla. Los principalesprocesos en la obtención del agua potable son: filtración,ablandamiento, precipitación, remoción de materialesorgánicos e inorgánicos y sanitización. Lasespecificaciones del agua potable son establecidas pororganismos internacionales como OMS (1), ISO, ynormativas nacionales. En Uruguay, las especificacionesdel agua potable son establecidas por el ente proveedor:OSE (Obras Sanitarias del Estado) (2).

Farmacéutico

INFORME ESPECIAL

Samuel KantorDirector

URUFILTROS.COMREPRESENTACIONES - EQUIPAMIENTO - SERVICIO - ASESORAMIENTO

Tratamiento de agua USP/PW WFI: Osmosis Inversa, destilación, Electro Deionización.

Areas Limpias, Equipos de Flujo Laminar, Bioseguridad, Filtros, Ventilación, Extracción.

Equipamiento para Desarrollo, Producción, Acondicionamiento, Laboratorio, Control.

Accesorios como Filtros, Mangueras Sanitarias, Instrumental para control ambiental.

Servicios brindados por Ingenieros y Empresas Calificadas a nivel Internacional

Infórmese y consulte en: www.urufiltros.com

TASER Ltda. / DISUR Ltda. / NORDIAL S.A.

Br. Artigas 2748 esq. Caraguatay CP 11600Montevideo R.O. del Uruguay - www.urufiltros.comTels.: (00598-2) 487 2871 / 480 2837Fax: (00598-2) 487 3156Email: info@urufiltros.com

LOS MEJORES EQUIPAMIENTOS PARA UNA INDUSTRIAEN DESARROLLO Normas Internacionales GMPValidación - Asesoramiento - Servicio

23

Agua de uso farmacéutico

Las especificaciones que debe cumplir el agua de uso farmacéuticoestán establecidas en farmacopea (Farmacopea Europea - Ph Eur,Farmacopea de los Estados Unidos - USP, y otras). Para obtenerla esnecesario remover en mayor o menor grado los contaminantes delagua potable, dependiendo del riesgo en la calidad final del productofarmacéutico a obtener. Por lo tanto, partiendo de agua potable, seemplean diferentes sistemas para purificarla y alcanzar los estándaresdel agua de uso farmacéutico.

Los tipos de agua de uso farmacéutico son:- Agua purificada - Purified Water (PW)- Agua altamente purificada - Highly Purified Water (HPW)- Agua para inyección - Water for injection (WFI)

En el se detallan las especificaciones farmacopeicas(Farmacopea de los Estados Unidos - USP y Farmacopea Europea - PhEur) para los tres tipos de agua. El agua altamente purificada no estádescrita en la USP. La OMS describe los tres tipos de agua de usofarmacéutico al igual que la Farmacopea Europea (3).

El agua altamente purificada, tiene las mismas especificaciones queel agua para inyección. La diferencia está en el método de obtención.WFI debe obtenerse por destilación como última etapa (según Ph Eury OMS), mientras que HPW se obtiene por combinación de otrosmétodos como Ósmosis reversa, deionización y/o ultrafiltración. LaUSP acepta para WFI, como última etapa en el proceso de purificación,la destilación u ósmosis reversa.

cuadro 1

Parámetros

ConductividadCarbono orgánico total (TOC)Endotoxinas (LAL)MicrobiologíaNitratosAluminioMetales pesados

USP 30

1,3 S/cm 25 C� � o

� 0,5 ppm---< 100 cfu/ml---------

Ph Eur 7a. Ed.

5,1 S/cm 25 C� � o

�

�

�

�

0,5 ppm< 0,25 EU/ml**< 100 cfu/ml

0,2 ppm10 ppb*0,1 ppm

USP

1,3 S/cm 25 C� � o

� 0,5 ppm< 0,25 EU/ml< 10 cfu/100 ml---------

Ph Eur

1,3 S/cm 25 C� � o

�

�

�

�

0,5 ppm< 0,25 EU/ml**< 10 cfu/100ml

0,2 ppm10 ppb**0,1 ppm

USP

---------------------

Ph Eur

1,3 S/cm 25 C� � o

�

�

�

�

0,5 ppm< 0,25 EU/ml**< 10 cfu/100ml

0,2 ppm10 ppb**0,1 ppm

Agua purificada Agua para inyección Agua altamente purificada*

* El agua altamente purificada no está definida en la USP.** Para la fabricación de soluciones de hemodiálisis.

CUADRO 1 - Especificaciones farmacopeicas (USP y Ph Eur) de los diferentes tipos de Agua de Uso Farmacéutico.

INFORME ESPECIAL

24

Aplicaciones

En líneas generales, se emplea agua purificada para la manufactura de productos no estériles, incluyendo el último enjuague de equipos,recipientes y envases; y agua para inyección en la manufactura de productos no estériles, incluyendo último enjuague de equipos, recipientes yenvases.

En el y , se resumen los requerimientos en cuanto a la calidad del agua en la manufactura de productos estériles y no estériles,si el agua forma parte de la formulación final o no, respectivamente, y en el , se resumen los requerimientos en cuanto a la calidad de aguapara lavados y enjugues. Ambos cuadros recogen las recomendaciones de EMEA (European Medicines Evaluation Agency) (4).

cuadro 2 cuadro 3cuadro 4

Tipo de producto

Productos medicinales estériles

Productos medicinales no estériles

CUADRO 2 - Tipo de agua en la manufactura de productos estériles y no estériles cuya formulación final contiene agua.

Producto

Parenterales

Oftálmicos

Soluciones de hemodiálisis

Soluciones de diálisis peritoneal

Soluciones para irrigación

Preparados nasales y óticos

Preparaciones cutáneas

Preparaciones orales

Soluciones para nebulizaciones

Preparados cutáneos

Preparados nasales y óticos

Preparados de uso rectal o vaginal

Tipo de agua(requerimiento mínimo)

Agua para inyección

Agua purificada

Agua para inyección

Agua para inyección

Agua para inyección

Agua purificada

Agua purificada

Agua purificada

Agua purificada

Agua para inyección para determinadas enfermedadesej.: fibrosis quísticas

Agua purificada

Agua potable para ciertos preparados de uso veterinarios

Agua purificada

Agua purificada

s.a.DarsegEQUIPOS DE SEGURIDAD INDUSTRIAL

Y DE PROTECCIÓN PERSONAL

s.a.Darseg

ITANTProtección anti-caídas

Cinturones de seguridad

Guantes de PVC, Nitrilo, descarne,

Nitrilo descartable, soldar

Fajas de protección lumbarMáscaras respiratorias para polvos,

vapores orgánicos y gases ácidos

ONWILLMáscaras respiratorias

Mascarillas descartables

Anteojos de seguridad

BilsomProtectores auditivos

Auriculares y tapones

OccuNomixi n t e r n a t i o n a l i n c

masprotM.R.

CERRO LARGO 1274

MONTEVIDEO - URUGUAY

TELS.: 903 2098 / 903 2099

FAX: 903 1401

Email: darseg@adinet.com.uy

www.darseg.com.uy

INFORME ESPECIAL

25

CUADRO 3 - Agua usada en la manufactura pero no integra la formulación final del producto.

Manufactura

Granulación

Recubrimiento

Liofilización - uso de agua previo a esta operación

Tipo de agua (calidad mínima aceptable)

Purificada

Potable en determinadas preparaciones de uso veterinario

Purificada

Purificada (si el producto a obtener es no estéril)

Agua para inyección (si el producto a obtener es estéril)

CUADRO 4 - Agua usada en lavados y enjuagues

Tipo de producto farmacéutico

Productos farmacéuticos

no estériles

Productos farmacéuticosestériles parenterales

Productos farmacéuticosestériles no parenterales

Limpieza/enjuague de equipos,

recipientes y envases primarios

Lavado

Enjuague final

Lavado

Enjuague final

Lavado

Enjuague final

Tipo de agua

Agua potable

Agua purificada o de igual calidadque el agua usada en la preparaciónsi la misma es de calidad superior

Purificada

Agua para inyección

Purificada

Purificada o agua de igual calidadque la usada en la preparación si lamisma es de calidad superior.

Producción, almacenamiento y distribuciónde agua de uso farmacéutico

Las especificaciones del agua a usar están establecidas en lasfarmacopeas y la elección del sistema o la secuencia de etapas paraobtener el agua de uso farmacéutico que se requiere depende de unaserie de factores que deberán considerarse.

Los factores que inciden en la elección del sistema de purificaciónson: calidad del agua de partida, tipo de agua necesaria, cantidad diarianecesaria, soporte del proveedor, robustez del sistema, costos deoperación y mantenimiento.

El proceso de purificación de agua, partiendo de agua potable implicaesquemáticamente, un , que tiene como principal

Producción

pre-tratamiento

objetivo, el preservar el sistema de , seguido de una odos etapas de purificación por alguno de los métodos que se detallan acontinuación.

- Ósmosis reversa (OR): es el proceso por el cual se hace pasar elagua a presión a través de una membrana semipermeable, que dejapasar el agua, reteniendo contaminantes como sales, ácidos, bases,coloides, bacterias, y endotoxinas. Hay disponibles sistemas de OR deun paso o de doble paso.

- Deionización (DI): intercambio iónico. El agua se hace pasar através de resinas de intercambio iónico, con el objetivo de remover losiones de las sales presentes en el agua. Los cationes son removidos porH+ y los aniones por OH-. Las resinas se regeneran con ácidos y álcalis,respectivamente. Los equipos pueden ser de lecho mixto, o separado(resinas catiónicas y resinas aniónicas). Pueden regenerarse en el sitio oa través de un proveedor.

purificación

INFORME ESPECIAL

26

- Ultrafiltración (UF): el proceso es similar al de OR, donde el aguapasa a través de una membrana semipermeable. La corriente de aguafluye paralela a la membrana porosa de ultrafiltración. La presióndiferencial fuerza al agua a través de la membrana. pero son rechazadosla mayoría de los contaminantes, salvo los de peso molecular bajo, porejemplo mucho de los iones.

- Destilación: es un proceso de purificación del agua por cambio defases. El agua se evapora desprendiéndose de la mayoría de loscontaminantes. El vapor producido es condensado. Algunoscontaminantes de bajo peso molecular pueden ser arrastrados por elvapor de agua. Básicamente tres tipos de destiladores se usan: desimple efecto (SE), de múltiple efecto (ME) y de compresión de vapor(VC). Estos dos últimos tipos son los recomendados.

Las etapas de pre-tratamiento son:- filtración primaria con el objetivo de eliminar partículas en

suspensión para maximizar la eficiencia de membranas,- el ablandamiento o remoción de cationes como calcio y magnesio

para reducir incrustaciones,

- remoción de cloro por filtro de carbón activado,- control microbiológico por medio de luz UV u ozono,- El control del pre-tratamiento puede reducir costos de operación y

mantenimiento de las etapas de purificación.El control del pre-tratamiento puede reducir costos de operación y

mantenimiento de las etapas de purificación.Obtención de agua purificada: el tratamiento final para la obtención

de agua purificada se basa en sistemas de intercambio iónico y sistemasbasados en membranas, como la OR y la UF.

Obtención de agua para inyección: el tratamiento final para laobtención de WFI es la destilación (Ph Eur, USP, OMS) y ósmosisreversa (USP).

En el se recogen en forma esquemática, basado en lasrecomendaciones de ISPE (5), opciones de configuración de diferentessistemas para la obtención de agua de uso farmacéutico. Obsérvese queen todos los casos, se establece el pre-tratamiento del agua potable departida.

cuadro 5

Proceso deobtención deagua de usofarmacéutico

1. OR doble paso

2. DI

3. RO/DI

4. DI/UF

5. RO/DI/UF

6. UF

7. Destilación

Filtraciónprimaria

x

x

x

x

x

x

Configuración de pre-tratamiento variada

Ablandamiento

x

x

x

x

x

Filtración por CA

x

x

x

x

x

x

Intercambiadoriónico(Catión/Anión)

x

x

RO1er.paso

x

x

x

RO2do.paso

x

Intercambiadoriónico(lecho mixto)

x

x

x

Destilador

x

Ultrafiltración

x

x

x

CUADRO 5 - Opciones de diseño de sistemas de obtención de Agua de Uso Farmacéutico

CA = Carbón activado; OR = Ósmosis reversa; DI = Desionizador; UF = Ultrafiltración

Asimismo, no se especifica en ningún caso que tipo de agua de usofarmacéutico se obtiene. El tipo de agua obtenida en cada caso dependede las que cumpla. Lo que es importante resaltar es que:

- para obtener WFI de acuerdo a los requerimientos de la Ph Eursolamente puede usarse como último paso la destilación (esquema 7en el cuadro 5).

- para obtener WFI de acuerdo a las requerimientos de USP, puedeusarse como último paso OR (doble paso) o destilación (esquemas 1 y7 en el cuadro 5).

- para obtener HPW, de acuerdo a requerimientos de Ph Eur puedenusarse los diseños establecidos en esquemas 3, 4 y 5 del cuadro 5,siempre y cuando se obtenga agua con las especificaciones de WFI.

El criterio para evaluar las diferentes opciones es:- Establecer las especificaciones del agua necesaria para los procesos

y productos.- Producir agua de calidad consistente.- Monitorear el sistema para asegurar que se cumplen con las

especificaciones.

especificaciones

Almacenamiento y distribución

Los sistemas deben ser cerradoscon recirculación continua.

sistema crítico

Una vez obtenida el agua de uso farmacéutico, la misma debealmacenarse y distribuirse a los lugares de uso. Estas operaciones debenhacerse de tal forma que no se contamine el agua y se evite laproliferación de microorganismos.

El sistema de producción, almacenamiento y distribución de agua deuso farmacéutico, es un dentro de la planta farmacéuticay debe cumplir los requerimientos GMP para evitar la contaminacióndel agua y con GEP (Good Engineering Practices).

Debe ser cerrado y con recirculación continua. La recirculación debehacerse por encima de los 80º C o por debajo de los 4º C, por lo tanto enel sistema de distribución deben colocarse intercambiadores de calor,de doble tubo para evitar la contaminación del agua recirculante. Elmaterial indicado para las partes del sistema que entran en contacto con

Requerimientos del sistema

INFORME ESPECIAL

Etapas de pre-tratamiento del agua Etapas de purificación del agua

27

el agua debe ser acero inoxidable 316L, con superficies interiorespulidas a espejo (electropulido) para evitar la formación de biofilm;otros materiales pueden ser usados como por ejemplo el polipropileno.La grifería y bombas deben ser sanitarias, las conexiones deben hacersepor soldadura automática orbital. Se deben evitar los puntos puertos yusar válvulas de no retorno. El sistema debe tener declive hacia lospuntos de uso, para evitar que el agua se estanque.

La sanitización del sistema de producción, almacenamiento ydistribución del agua de uso farmacéutico es imprescindible paramantener las especificaciones del agua resultante. No todas lasespecificaciones pueden medirse on-line; los ensayos microbiológicosrequieren días de incubación antes de obtener el resultado, y a esaaltura el agua ya fue usada, por lo tanto, independientemente de que sehaga el ensayo para confirmar la calidad del agua, hay que asegurar esacalidad para evitar rechazos o retiros de plaza del producto terminado.La sanitización del sistema de agua debe establecerse en unprocedimiento operativo y mantenerse los registros correspondientes.

La sanitización puede hacerse por tres tipos de mecanismos:- Método térmico. Usando el calor en forma continua o periódica,

alcanzando temperaturas mínimas entre 75 y 80º C. Es el métodoindicado por excelencia, ya que es muy efectivo en la reducción demicroorganismos, si el sistema no es sensible al calor (no esrecomendable por ej. para el equipo de OR, debido a que la membranano resiste el tratamiento a esas temperaturas)

Sanitización del sistema

- Método químico. Este método consiste en la aplicación deproductos químicos con propiedades sanitizantes en el sistema, por loque tiene una desventaja de entrada, y es que debe ser fácilmenteremovible del sistema. Se usan compuestos como el ácido peracético,peróxido de hidrógeno, y ozono, entre otros. La ventaja del uso deozono es la efectividad. Las desventajas son: su toxicidad, sobre todopara el manejo por los operarios, y el hecho libera O2, pudiendoentonces ser un riesgo para productos sensibles al oxígeno. Se emplealuz UV para su remoción.

- Método físico. Usando luz UV de 254 nm de longitud de onda. La luzUV, altera el genoma de los microorganismos reduciendo el número deunidades formadoras de colonias. No es un método recomendable porsi solo. Se usa como complementario en la sanitización con ozono, o entratamientos térmicos aplicándola en los ciclos fríos.

El sistema de obtención, almacenamiento y distribución de agua deuso farmacéutico es un sistema crítico y debe cumplir losrequerimientos GMP y GEP.

Tratándose de un sistema crítico, el mismo debe estar calificado (DQ,IQ, OQ), y el proceso de obtención de agua de uso farmacéutico debeestar validado (PQ). La validación del proceso de obtención de agua deuso farmacéutico comprende de acuerdo a los lineamientos de la OMSy de FDA, de tres fases:

Fase 1 o de Investigación (2 a 4 semanas) - El agua producida en estaetapa no se usa para producción. Es una fase de monitoreo intensivo delsistema. Debe monitorearse el agua de partida diariamente, y todos los

Calificación y validación

INFORME ESPECIAL

29

puntos posteriores a un proceso de purificación, así como los puntosde uso. Durante esta fase se desarrollan todos los procedimientosoperativos de operación, sanitización y mantenimiento. Se establecenlos rangos operativos, y se verifican límites de alerta y de acción. Elobjetivo es demostrar que el sistema cumple los requisitos de calidaddel agua obtenida y en la cantidad necesaria.

Fase 2 o de control a corto plazo (2 a 4 semanas) - El agua producidaen esta etapa puede usarse en producción. El monitoreo sigue siendointensivo. Se trabaja con todos los procedimientos operativosdesarrollados en la primera fase. El objetivo es demostrar que laoperación del sistema es consistente dentro de los rangos deoperación establecidos y que la producción y distribución del agua enlas cantidades y calidad requeridas es posible cuando el sistema esoperado de acuerdo a los procedimientos operativos establecidos en lafase 1.

Fase 3 o de control a largo plazo - esta etapa dura un año, y tienecomo objetivo demostrar la robustez del sistema y el cubrir todas lasvariables estacionales. El agua producida en esta etapa puede usarse.Los puntos de muestreo, la frecuencia y los ensayos se reducen a larutina normal en base a un patrón previamente establecido.

ANÁLISIS - CONTROLES - ASESORAMIENTOIMPORTACIONES - REPRESENTACIONES

ANÁLISIS MICROBIOLÓGICOS Y QUÍMICOS

Dra. Yoli GómezQ.F. María Portas

8 a 15 hs.

Nelson 3246Esq. Juan Rodríguez Correa

Telefax: 204 4308

REG. M.S.P. Nº 372 - I.M.M. Nº 7SRL

Monitoreo, mantenimiento y revisión del sistema

Resumen

Culminada la validación del sistema, debe establecerse en base a losresultados de la fase 3, un programa de monitoreo continuo del sistema.El monitoreo debe extenderse a todos los puntos de uso, con ensayoson-line y en el laboratorio para verificar que se cumplen lasespecificaciones farmacopeicas.

Debe establecerse un plan de mantenimiento preventivo de todo elsistema de producción, almacenamiento y distribución de agua de usofarmacéutico.

Periódicamente debe revisarse la performance del sistema en todossus aspectos.

El sistema de producción, almacenamiento y distribución de agua deuso farmacéutico debe estar diseñado, instalado, puesto en marcha,validado y mantenido para asegurar la producción confiable de agua dela calidad requerida.

Referencias bibliográficas

1. Guías para la calidad del agua potable, 3a. Edición,Ginebra, OMS, 2004

2. Norma Interna de Calidad del Agua Potable, OSE,2006

3. WHO Good Manufacturing Practices: Water forpharmaceutical use - WHO Technical Report SeriesNº 929, 2005 (39 Report) - Annex 3

4. Note for Guidance on the quality of water forpharmaceutical use - European MedicinesEvaluation Agency - CPMP/QWP/158-01

5. Water and Steam Systems - International Societyfor Pharmaceutical Engineering. ISPE Baseline™Pharmaceutical Engineering Guide, Volume 4,2001

6. Supp lemen ta r y gu ide l i ne s on goodmanufacturing practices: validation - WHOTechnical Report Series Nº 937 (40 Report) -Annex 4

7. Supplementary Training Modules on GoodManufacturing Practice - Water for pharmaceuticaluse - Part 1, 2, 3 and 4. WHO, 2006

8. Guide to inspections of High Purity Water System -US FDA, 1993

9. Inspection of Utilities - P1 009-1 - PharmaceuticalInspection Cooperation Scheme. PIC/S. Geneva,2002

10. US Pharmacopeia 30, 200711. European Pharmacopeia 6th Edition, 2007

INFORME ESPECIAL