Aerosoles

Los aerosoles farmacéuticos sonsoluciones o dispersiones conteniendoprincipios activos que se envasan bajopresión y que se liberan con la activaciónde una válvula apropiada. Estándestinados a la aplicación sobre la piel y laaplicación local en vías aéreas superiores(aerosoles nasales), la cavidad oral(aerosoles bucales y sublinguales) o lospulmones (aerosoles para inhalación).

Aplicaciones

• Se administran sobre la superficie corporalo sobre mucosas. Los principios activoshabituales son antisépticos, antibióticos,anestésicos locales, esteroides, agentesformadores de películas protectoras paragrandes quemaduras, etc.

• También se emplean en cosméticos yotros productos industriales.

Ventajas• rapidez, comodidad y facilidad de uso

• gran superficie de contacto

• protección del producto de factores

ambientales - inviolable

• efecto refrescante sobre la piel por

evaporación del propelente

DesventajasEn el uso tópico: sobreutilización, desperdicio.

FA 7 Ed

• El término aerosol se aplica corrientemente a losproductos presurizados que liberan su contenidoen forma de una fina niebla, espumas o líquidossemisólidos.

• En los Aerosoles para inhalación, el tamaño departícula debe ser controlado cuidadosamente ysu diámetro medio debe ser menor de 10 m(ver 390. Ensayos farmacotécnicos paraaerosoles).

• Los productos que emplean válvula dosificadorase conocen como aerosoles dosificadores.

FA 7 Ed

• Un sistema de aerosol consta de:

– envase,

– válvula y disparador.

– propelente,

– concentrado que contiene el principio activo

o principios activos

FA 7 Ed

• La naturaleza de estos componentes

determina características tales como la

distribución de tamaños de partícula,

uniformidad de la dosis (para aquellos con

válvulas dosificadoras), velocidad de

descarga, densidad de la espuma o

viscosidad del líquido.

FA 7Ed

• Tipos de aerosoles:

En general, los aerosoles están

constituidos por sistemas de:

– dos fases (gas y líquido) o

– tres fases (gas, líquido y sólido o líquido).

FA 7 Ed

• Los aerosoles de dos fases contienen una

solución del o los principios activos en el

propelente licuado que puede ir

acompañado por cosolventes como

alcohol, propilenglicol y polietilenglicoles,

en equilibrio con el propelente vaporizado,

mientras que los sistemas de tres fases

contienen una suspensión o emulsión del

o los principios activos.

FA 7 Ed

• En las suspensiones, el o los p. a. puedendispersarse en el propelente con la ayuda deexcipientes apropiados, como agenteshumectantes y/o soportes sólidos como talco osílice coloidal.

• Una espuma en aerosol es una emulsión quecontiene uno o varios p. a., agentestensioactivos, líquidos acuosos o no acuosos ypropelentes. Si el propelente está en la faseinterna (es decir, una emulsión del tipo o/w), sedescarga una espuma estable, y si el propelenteestá en la fase externa (es decir, una emulsióndel tipo w/o), se obtiene un líquido pulverizable ouna espuma que pierde sus característicasrápidamente después de la descarga.

FA 7 Ed

• Propelentes: Su función principal esproporcionar la presión necesaria dentro delsistema para expulsar el contenido del envase,mientras que la fracción licuada es uno de loscomponentes de la fase líquida. Los propelentesempleados incluyen diversos hidrocarburos,especialmente derivados de metano, etano ypropano e hidrocarburos de bajo PM, comobutanos y pentanos y gases comprimidos comoCO2, N2 y óxido nitroso. Los mismos deben serautorizados por la autoridad sanitaria. Confrecuencia se emplean mezclas de propelentespara obtener las características farmacotécnicasdel aerosol.

Propelentes• Gases comprimidos: a Tº ambiente y presión normal

de trabajo son gases. Pierden presión con el uso a medida que sale gas en cada actuación de la válvula. Al final puede quedar resto de producto que no sale. Son baratos, tienen inercia química y baja toxicidad. Ej. nitrógeno, dióxido de carbono, óxido nitroso.

• Gases licuados: a Tº amb y presión normal de trabajo (dentro del envase) son líquidos. No pierden presión porque el gas licuado está en equilibrio con su vapor, que se regenera manteniendo la presión. Ej. butano, propano, isobutano, hexano, cloruro de vinilo. La mayoría de los freones se ha dejado de usar, aún se encuentran permitidos el 11, 12 y 114 hasta el 2015 para medicamentos. Se permite usar hidrocarburos halogenados sin cloro (hidrofluorcarbonados). De las tres cifras: la 1º indica el Nº de C - 1, la 2º el Nº de H + 1, la 3º el Nº de átomos de F, y la cantidad de Cl se calcula por diferencia.

Propiedades hidrocarburos

fluorados• No polares

• Inmiscibles con agua

• Disuelven muchas sustancias

• Químicamente inertes

• A mayor proporción de F mayor

estabilidad

• Nocivos para el ambiente

Propiedades de hidrocarburos

• Baja toxicidad

• Miscibles con agua

• Bajo costo

• Estabilidad química

• Inflamables (disminuye con el empleo de

nuevas válvulas)

Aerosol con propelente tipo

gas licuado

FA7 Ed

• Válvulas: Regulan el flujo del contenido que se

libera. En la mayoría de los aerosoles se

emplean válvulas que operan en forma continua.

Sin embargo, los aerosoles para inhalación oral

o nasal a menudo emplean válvulas

dosificadoras, las que permiten liberar una dosis

predeterminada con cada activación, la que

debe estar dentro de las tolerancias

especificadas en <390>. Ensayos

farmacotécnicos para aerosoles.

Válvulas

• Su encastre en el bidón debe asegurar un

cierre hermético. Puede adosarse un tubo

sonda (salvo que sea para uso invertido).

La válvula está constituida por un cuerpo,

juntas para fijación a la abertura del bidón

y un pistón conectado a un resorte para

retornar a la posición original.

Válvula de funcionamiento

continuo

Válvulas de funcionamiento

continuo

Válvula dosificadora

FA 7 Ed

• Disparador: Adaptador adjuntado al

vástago de la válvula que cuando se

oprime o se mueve abre la válvula y

permite dirigir el aerosol al área deseada.

Funcionamiento

• Sistema de gas licuado

• Sistema bifásico

• Sistema trifásico

• Aerosoles de gas comprimido

• Expulsión en forma de semisólido

• Expulsión en forma de espuma

• Sistema tipo barrera

• Tipo pistón

• Tipo bolsa plástica

• Sistemas envase de metal en envase de metal

Tipos de descarga

Tipos de descarga

Tipos de descarga

Tipos de descarga

Boquillas y espaciadores

• En el caso de aerosoles para inhalar, suelen

adosarse boquillas (cilindro acodado) y

espaciadores que permiten que se complete la

evaporación del propelente y disminuya la velocidad

de las gotas de producto. Además el espaciador

reduce los problemas asociados a la dificultad de

coordinar pulsación con inhalación.Aerosol

(medicamento)

boquilla

Espaciador

Cámaras espaciadoras

FA 7 Ed• Envases: Se emplean envases de vidrio,

plástico o metal, o una combinación de estos

materiales. Los envases de vidrio deben

proporcionar seguridad y resistencia a la presión

y los golpes. Se pueden emplear plásticos para

recubrir los envases de vidrio y obtener mayor

seguridad o en el caso de envases metálicos

para mejorar la resistencia a la corrosión y la

estabilidad de la formulación.

Los plásticos de reciente incorporación tienen la

ventaja de estar exentos de corrosión.

Ej. Poliacetal y polipropileno.

Envases (bidón)

• Los de vidrio son gruesos para resistir la presión

entre 8 y 18 kg/cm2.

• Los de plástico se confeccionan en una sola

pieza flexible para propulsión manual.

• Metal: aluminio anodizado de una pieza

(monobloque) con barniz de revestimiento

interior epoxifenólico protector de la corrosión.

Aerosoles para inhalación

FA 7 Ed

• Elaboración: Los aerosoles son elaborados pordos métodos generales.

• En el método de llenado en frío, el concentrado(enfriado a una temperatura por debajo de 0 ºC)y el propelente refrigerado se introducen enenvases abiertos (enfriados). La válvula y eldisparador son luego engarzados sobre elenvase para formar un sello de cierre perfecto.Durante el intervalo entre el agregado delpropelente y el sellado del envase, elpropelente se volatiliza lo suficiente como paradesplazar el aire del envase.

FA 7 Ed

• En el método de llenado a presión, el

concentrado se introduce en el envase,

éste se cierra y el propelente se introduce

bajo presión a través del orificio de la

válvula. En este caso, deben tomarse

medidas para evacuar el aire, aplicando

vacío o desplazándolo con una cantidad

apropiada de vapor del propelente.

Controles – FA7 Ed• Los controles durante el proceso de elaboración

incluyen: control de la formulación, peso de llenado delpropelente, control de las presiones y ensayo de pérdidaen el aerosol terminado. Los aerosoles deben cumplircon las especificaciones indicadas en <390> Ensayosfarmacotécnicos para aerosoles.

• Sustancias extraíbles: La composición y la calidad delos materiales empleados en la elaboración de loscomponentes de las válvulas (como por ej., vástago,juntas, etc.) deben seleccionarse con cuidado debido aque en la formulación de aerosoles se empleansolventes orgánicos como propelentes o vehículos quepueden extraer materiales de los componenteselastoméricos y plásticos a la formulación. Lassustancias extraíbles, entre las cuales se pueden incluirhidrocarburos aromáticos, nitrosaminas, aceleradores devulcanización, antioxidantes, plastificantes, monómeros,etc., deben identificarse y minimizarse en lo posible.

<390> ENSAYOS FARMACOTÉCNICOS

PARA AEROSOLES

PROPELENTES

Precaución: algunos hidrocarburos empleados comopropelentes en aerosoles son altamente inflamables yexplosivos. Tomar las precauciones necesarias yrealizar la toma de muestra en un lugar ventilado.

• Procedimiento general para toma de muestra (parapropelentes que son gases a 25 ºC y se encuentran encilindros presurizados)

• Temperatura de ebullición aproximada.

• Residuos de alto punto de ebullición.

• Contenido de agua.

Controles – FA 7 EdAEROSOLES

Aerosoles de válvula continua

• Contenido neto (según <220> Cont neto del envase).

• Velocidad de pérdida

• Ensayo de presión.

• Caudal de válvula.

FA 7 EdAerosoles dosificadores

• Número total de descargas por envase: no debe dar menor a lo declarado en el rótulo.

• Peso de la dosis

• Uniformidad de contenido de la dosis: aparato para toma de muestra y criterios de aceptación en <740> Uniformidad de unidades de dosificación.

• Tamaño de partícula: La distribución del tamaño departículas y gotas en el rocío descargado por losaerosoles dosificadores es un parámetro importantepara juzgar su comportamiento.

BPF (FA7)

La elaboración de medicamentos para

inhalación en aerosoles presurizados con

válvulas dosificadoras requiere recaudos

especiales. Debe minimizarse la

contaminación microbiana y por

partículas. Se debe asegurar la calidad de

los componentes de las válvulas y en el

caso de suspensiones es esencial la

uniformidad.

BPF (FA7)

Existen dos métodos de llenado:

a) sistema de dos disparos (llenado a presión): el

ingrediente activo se suspende en propelente de

alto PE, se llena el envase, se coloca la válvula y se

inyecta propelente de PE más bajo. La suspensión

de ingrediente activo en el propelente se mantiene

fría para reducir la pérdida por evaporación.

b) proceso de un disparo (llenado en frío): el p.a. se

suspende en mezcla de propelentes y se mantiene

a alta presión y/o baja temperatura. Se llena el

envase en un disparo.

BPF (FA7)

LOCALES Y EQUIPAMIENTO:

La elaboración y el llenado deben realizarse, en la

medida de lo posible, en un sistema cerrado.

Cuando haya exposición de productos o envases

y accesorios limpios, el área debe contar con

aire filtrado (Grado D) e ingreso a través de

exclusas.

Grado D: no más de 3.520.000 partículas de 0,5

m o más y 29.000 de 5,0 m o más por m2 en

reposo.

BPF (FA7)

PRODUCCIÓN Y CONTROL DE CALIDAD

Las válvulas dosificadoras son piezas muy complejas. Las

especificaciones, el muestreo y los ensayos de control

deben ser apropiados. Es importante auditar el sist. de

aseguramiento de calidad del fabricante.

Los fluidos (propelentes) deben filtrarse inmediatamente

antes del llenado para eliminar partículas > 0,2 m.

Envases y válvulas deben limpiarse por procedimiento

validado que asegure ausencia de contaminantes

(adyuvantes de fabricación, microorganismos).

Mantenerlos con precauciones para evitar su

contaminación posterior. Deben llegar limpios a la línea

de envasado o limpiarse inmediatamente antes.

BPF (FA7)

Deben tomarse precauciones para asegurar la

uniformidad de las suspensiones en el punto de

llenado y durante todo el proceso de llenado.

Cuando el llenado es de dos disparos asegurar que

los disparos sean del peso adecuado para que la

composición sea correcta. Verificar el peso en cada

etapa.

Asegurar la ausencia de fugas por controles

posteriores al llenado. El ensayo para determinarlo

debe evitar la contaminación microbiana o humedad

residual.

Perspectivas

A partir de la restricción en el uso de freones, las investigaciones para reemplazarlos se orientaron en diferentes direcciones:

1.- PROPULSORES:1.1. Viejos: aire, nitrógeno, dióxido de carbono y otros considerados peligrosos, se estudiaron aplicados con nuevos dispositivos.

1.2. Nuevos: búsqueda de nuevos propulsores de características convenientes (solubilidad, estabilidad, presión de vapor, inercia química, etc.).

Perspectivas

2.- ENVASES:

2.1. Nuevos sistemas tipo barrera: separan al propelente del producto:

Tipo pistón: útil para semisólidos. Utiliza un pistón de poliestileno adaptado a un recipiente de aluminio. El concentrado se coloca en la parte superior. La presión del propelente empuja contra el otro lado del pistón y, cuando la válvula se abre, sale el producto. El pistón roza las paredes del recipiente y expele la mayor parte del concentrado de producto.

Perspectivas

Tipo bolsa plástica: consiste en una bolsa de plástico colapsable introducida en un recipiente metálico. El producto se coloca en la bolsa y se agrega el propelente por el fondo del recipiente. La bolsa de plástico está plegada en acordeón. Sistemas de envase de metal en envase de metal: bolsa laminada sellada dentro de envase de aluminio.

Perspectivas

2.2. Bombas manuales.

3.- VALVULAS Y PULSADORES:en general los diseños sofisticados resultan costosos.

Gases medicinales

• Se entiende por gas medicinal el gas o mezcla de gases destinados a entrar en contacto directo con el organismo humano o animal y que, actuando principalmente por medios farmacológicos, inmunológicos o metabólicos, se presenta dotado de propiedades para prevenir, diagnosticar, tratar, aliviar o curar enfermedades o dolencias.

Se consideran gases medicinales:-Los utilizados en terapia de inhalación, anestesia, diagnóstico como radiofármacos y diagnóstico "in vivo". -Los destinados a conservar o transporar órganos, tejidos y células destinadas al transplante, siempre que estén en contacto con ellos.

Usos• Terapia respiratoria (oxígeno, aire)

• Tratamiento de enfermedades pulmonares

obstructivas graves (mezcla oxígeno-helio)

• Criocirugía (óxido nitroso, dióxido de carbono,

nitrógeno)

• Láser (dióxido de carbono)

• Anestesiología (protóxido de nitrógeno)

• Diagnóstico (oxígeno, dióxido de carbono, helio,

mezclas)

• Conservación y transporte de órganos, tejidos y

células (nitrógeno, helio)

Riesgos

• Características de los envases y

propiedades de los gases

• Dosificación

• Red de distribución

• Calidad del gas (pureza, impurezas)

• Usos no indicados (mal uso)

Gases puros

• Los gases puros están formados de un sólo componente:

– Aire medicinal.

– Nitrógeno.

– Helio.

– Argón.

– Aire sintético.

– Dióxido de carbono.

– Octoflúorpropano.

Mezclas de gases

• Las mezclas están formadas por varios

gases:

– Mezclas esterilizantes.

– Mezclas de análisis.

– Mezclas respiratorias.

– Mezclas analgésicas.

– Mezclas bajo pedido.

Oxígeno medicinal

•Principales aplicaciones–Oxigenoterapia.

–Anestesia.

–Insuficiencia respiratoria crónica grave, respiradores.

–Aerosolterapia.

•Principales características• Incoloro, inodoro.

• Comburente, oxidante.

• Los aceites y grasas se pueden inflamar espontáneamente en presencia de oxígeno medicinal.

• No tóxico.

• Acondicionamiento: gas comprimido y líquido.

• Peso específico (15ºC. y 1,013 bar abs.): 1,35 Kg/m3.

Oxígeno medicinal

Métodos de obtención:

Por vía criogénica (Res 1130/2000)

Por PSA (Disp 4373/2002)

cisterna

Tanque fijo

Recipientes

Recipientes criogénicos, tanques, cisternas,

cilindros, baterías o cualquier otro envase

que esté en contacto directo con el gas

medicinal.

Tanque: recipiente estático para el

almacenamiento de gas líquido o

criogénico.

Cisterna (FA7)

Recipiente fijado sobre un vehículo para el

transporte de gas líquido o criogénico.

Gas líquido: gas que, al ser acondicionado a

presión, es parcialmente líquido (gas

sobre un líquido) a -50ºC

Gas criogénico: gas que se transforma en

líquido a 1,013 bar a temperaturas

inferiores a -150ºC.

Cilindros (FA7)

Recipiente a presión, transportable, con

capacidad no superior a 150 litros de

agua.

Batería: Conjunto de cilindros unidos en una

misma estructura e interconectados por

una válvula distribuidora, transportados y

utilizados como si fueran una sola unidad.

Cilindros (botellas)

• Los cilindros permiten

almacenar entre 1 y 10

m3 de Oxígeno

gaseoso comprimido,

con una pureza

superior al 99,5%.

Tulipa

Válvula

Ojiva

Identificación

por colores

(IRAM 2588)

Cruz griega

verde

Identificación de cilindros

GAS MEDICINAL COLOR NORMA IRAM 2588

ROSCA

Oxígeno (O2) Ojiva y cuerpo blanco 21,8 mm macho derecha

Protóxido de nitrógeno (N2O)

Ojiva y cuerpo azul 3/8 macho derecha

Helio (He) Ojiva y cuerpo castaño 5/8 hembra derecha

Nitrógeno (N2) Ojiva y cuerpo negro 5/8 hembra derecha

Dióxido de carbono (CO2)

Ojiva y cuerpo violeta brillante

5/8 hembra derecha

Aire Ojiva negra y cuerpo blanco

¾ macho derecha

Recipiente criogénico

Recipiente estático o móvil con aislamiento

térmico diseñado para contener gases

líquidos o criogénicos. El gas se extrae en

forma gaseosa o líquida.

Termos (freelox)

• Permite el almacenamiento de 32L de Oxígeno Líquido, equivalente a 27.000L de Oxígeno gaseoso.El sistema es acompañado de una mochila portátil de 1.2L de Oxígeno Líquido que permite el desplazamiento y autonomía del paciente por aproximadamente 7 horas (a 2 L/min).

Concentradores

• Son equipos que permiten, mediante un tamiz molecular (zeolita) separar el oxígeno contenido en el aire y entregarlo al paciente con una pureza entre 90% y 94%.Entregan un caudal entre 1/8 a 5 L/min y son alimentados por corriente eléctrica (consumo de 350 W/h)

Forma de administración

• Cánulas nasales (narinas)

• Máscaras

• Tubo endotraqueal

• Carpa

Precauciones en el manejo de

Oxígeno• Las zonas de uso y almacenamiento

deben estar bien ventiladas.

• No fumar ni hacer llamas cerca.

• No engrasar ni aceitar válvulas o

accesorios.

• Al manipular líquido usar guantes,

mangas largas y protector facial (puede

causar quemaduras).

Oxido nitroso medicinal

• Principales aplicaciones– Analgésico.

– Anestésico.

– Criocirugía.

• Principales características– Incoloro, prácticamente desprovisto de olor.

– Sabor ligeramente dulzón.

– Comburente y oxidante.

– No tóxico, ligeramente narcótico.

– No corrosivo.

– Acondicionamiento: gas licuado.

– Tensión de vapor a 15º C.: 44 bar.

– Peso específico (15º C. y 1,013 bar abs.): 1,872 kg/m3.

– Densidad respecto al aire: 1,53.

Nitrógeno líquido medicinal

• Principales aplicaciones

– Criobiología.

• Principales características

– Incoloro, inodoro e insípido.

– No inflamable.

– No tóxico, no mantiene la respiración.

– Acondicionamiento: Gas licuado a -195,8 º C y 1

atmósfera.

– Densidad respecto del aire: 0,97.

Res. 1130/2000INSTALACIONES Y EQUIPOS

La fabricación de gases medicinales se desarrolla en circuito

cerrado (menor riesgo de contaminación.

Espacio suficiente y disposición adecuada para las

operaciones de fabricación, llenado y controles. Limpieza

y orden.

Garantizar que se introduce el gas correcto en el envase

adecuado.

No se pueden usar los mismos recursos en la cadena de

llenado de gases medicinales y no medicinales.

Mantenimiento y reparación no deben poner en riesgo la

calidad.

Pruebas periódicas de estanqueidad en líneas de

abastecimiento.

BPF – FA7

• La fabricación suele realizarse en equipo

cerrado por lo que la contaminación por el

entorno es mínima, pero puede haber

riesgo de contaminación cruzada con

otros gases.

• Personal entrenado en BPF

• Llenado en zonas separadas de gases no

medicinales y no mezclar envases.

• Se debe garantizar que se introduce el

gas correcto en el recipiente adecuado.

BPF – FA7

Debe haber zonas separadas, identificadas

para los diferentes gases medicinales.

Identificación y segregación de recipientes

vacíos y los que están en distintas fases

de procesamiento (en espera de llenado,

lleno, cuarentena, aprobado, rechazado)

Realizar pruebas periódicas de

estanqueidad en las líneas de

abastecimiento.

BPF – FA7Los datos incluidos en protocolos de cada lote deben

garantizar que se puedan seguir los aspectos

significativos del lote:

- Denominación del producto

- Fecha y hora de llenado

- Línea de llenado utilizada

- Denominación del lote y especificación del gas

- Operaciones previas efectuadas

- Cantidad y tamaño de recipientes

- Persona que realizó la operación

- Resultados de ensayos

- Muestra de la etiqueta de trazabilidad

- Problemas o eventos no habituales

- Liberación o rechazo con firma del DT

BPF – FA7

Todos los procesos deben ejecutarse de

acuerdo a procedimientos escritos y las

etapas críticas deben estar validadas.

Ensayo de presión hidrostática: Se realiza

por motivos de seguridad para garantizar

que los cilindros o tanques son aptos para

soportar altas presiones.