ADVERTIMENT. Lʼaccés als continguts dʼaquesta tesi queda ... · MOTIVACIÓ PERSONAL El Christian...

ADVERTIMENT. Lʼaccés als continguts dʼaquesta tesi queda condicionat a lʼacceptació de les condicions dʼúsestablertes per la següent llicència Creative Commons: http://cat.creativecommons.org/?page_id=184

ADVERTENCIA. El acceso a los contenidos de esta tesis queda condicionado a la aceptación de las condiciones de usoestablecidas por la siguiente licencia Creative Commons: http://es.creativecommons.org/blog/licencias/

WARNING. The access to the contents of this doctoral thesis it is limited to the acceptance of the use conditions setby the following Creative Commons license: https://creativecommons.org/licenses/?lang=en

Estudidelafreqüènciaidelpronòstic

d’alteracionscitogenètiquesalaleucèmia

agudalimfoblàsticadel’adultien

subtipusespecífics

(MLLiPhiladelphia)

Tesipresentadaper

CristinaMotllóBorrella

PeroptaralgraudeDoctora

ProgramadeDoctoratenMedicina.

Directors:ProfessorJosepMariaRiberaSantasusana

ProfessorEvaristFeliuFrasnedo

UniversitatAutònomadeBarcelona

DepartamentdeMedicinaFacultatdeMedicina

2017

Estudidelafreqüènciaidelpronòstic

d’alteracionscitogenètiquesalaleucèmia

agudalimfoblàsticadel’adultiensubtipus

específics

(MLLiPhiladelphia)

Tesipresentadaper

CristinaMotllóBorrella

PeroptaralgraudeDoctora

ProgramadeDoctoratenMedicina

Directors:ProfessorJosepMariaRiberaSantasusana

ProfessorEvaristFeliuFrasnedo

UniversitatAutònomadeBarcelona

DepartamentdeMedicinaFacultatdeMedicina

2017

Alatietasorda

ialaiaiapilonga.

AlChristian.

….Nadiequieresoltareltestigoniserelprimero,

nadiequieremorirnisiquieraquienquiereiralcielo,

nomegustanlosdíascontadosnivoyacontarlos

queenlacalledelosimposiblesseenvuelvenmilagros…

Mitrozodecielo,Rosana

Ambelanysaprensquetenirunbonpla

ésl’únicamaneradepoderreduirelmarged’error…

L’Arquitecte,Elsamicsdelesarts.

MOTIVACIÓPERSONALElChristianteniaelscabellsrossosielsullsclarsqueaclucavaquansomreiatottirant

elcapauncostat.Tenia15anysquanvamorir.Recordarétotalavidaquanelsmeus

paresemvandirqueelChristianteniaunaleucèmiaigualquerecordaréeldiaqueem

van dir que havia mort. Ja ha deixat de patir. Ràbia. Només ràbia. Ni pena ni

impotència.Nomésràbia.Noerajust.Jojaestudiavamedicinaiquanemcreuavaals

pares del Christian, un cop mort, sempre els deia on estava fent pràctiques: ‘a

cardiologia’, ‘a traumatologia’... però quan vaig estar a hematologia vaigmentir, no

vaigsercapaç.Nopagavalapenacausarrecordsdolorosos.PeròdesprésdelMIR,un

cop vaig escollir plaça, i em van preguntar que faria, tot sent sincera vaig dir que

hemato a CanRuti, l’Ana, samare, es va emocionar. Res tornarà al Christian a casa

seva,respermetràquesegueixisomrientperòcalevitarqueacapcasaentritalpena

maimés.

AGRAÏMENTS

AlaRaquelilaMarina,perestarsempreiestar‘tanagusto’.

AlaCarlailaLauraielsakelarresincendiarisqualsevoldiaiaqualsevolhora.

AlaCarol,l’Estheril’Olga,AC.Perentendre’nsambnomésdoslletres.

AlaCris,perlesinterconsultesperwhatsappisempreambresposta.

AlaMireia,senseellaisenselaseva(santa)paciènciaaquestaTesinol’haguésfetmai.

Pertotselsswing-outs.PerlacasetadePrats.

Alsprofessionalsambelsquehetreballatim’hanensenyatenelstrescentresenque

heestat.

Alamevafamília,pelsesmorzarsotaunllimoneralCasar,perlesfotosenmovimenta

Isòvoliperdescobrir-mequeMargalefestàenunforat.

Alsmeuspares,perensenyar-melaimportànciadelafeinabenfetaidelaintegritat.

ÍNDEX

INTRODUCCIÓ 1

1 Patologiaigeneralitatsdelaleucèmiaagudalimfoblàstica 3

1.1 Definicióiorigenclonaldelescèl·lulesleucèmiqueslimfoides 3

1.2 Incidència 4

2 Diagnòstic 5

2.1 Clínicaiexploraciófísica 6

2.2 Analíticacompleta 6

2.2.1 Morfologia 6

2.2.2 Hemograma 6

2.2.3 Faseplasmàticadelacoagulació 7

2.2.4 Bioquímica 8

2.3 Provesd’imatge 8

2.3.1 Radiografiadetòrax 8

2.4 Aspiratdemolld’òs 8

2.4.1 Morfologia 8

2.4.2 Citometriadeflux 8

2.4.3 Citogenètica 10

2.4.3.1 Estudi 10

2.4.4 Biologiamolecular 11

2.5 Altresexploracions 12

2.5.1 Punciólumbar 12

2.5.2 Ecocardiogramaoventriculografiaisotòpica 13

3 Classificació 14

3.1 ClassificaciódelaFAB 14

3.1.1 VarietatL1 14

3.1.2 VarietatL2 14

3.1.3 VarietatL3 15

3.2 ClassificaciódelaOMS 15

3.2.1 LAL-Bnoespecificada 15

3.2.2 LAL-Bambanomaliescitogenètiquesrecurrents 15

3.2.3 LAL-T 18

3.2.4 LALA 18

3.3 Classificacióperrisccitogenètica 20

4 Pronòstic 25

4.1 Edatisexe 25

4.2 Síndromelimfomatosa 26

4.3 Infiltraciódelsistemanervióscentral 26

4.4 Recomptedeleucòcits 27

4.5 Immunofenotip/citometriadeflux 27

4.6 Citogenètica 28

4.7 Tempsenassolirlarespostaiestudidemalaltiaresidual 28

5 Tractament 30

5.1 Esquema 30

5.1.1 Induccióalaremissió 30

5.1.2 Consolidacióointensificació 30

5.1.3 Manteniment 31

5.1.4 ProfilaxisdelSNC 31

5.1.5 Trasplantamental·logènicdeprogenitorshematopoètics 31

5.2 Criterisderesposta 32

5.3 Resultats 33

5.4 TractamentdelaLALambcromosomaPhiladelphia(LAL-Ph+) 33

5.5 TractamentdelaLALambreordenamentsKMT2A 34

5.6 Riscderecaiguda 34

5.7 Tractamentdelesrecidives 34

5.7.1 Immunoteràpia 35

5.8 Efectesadversos 38

5.9 Tractamentdesuport 39

5.9.1 Mesuresgenerals 39

5.9.2 Anitemètics 40

5.9.3 Profilaxisantiinfecciosa 40

5.9.4 Suporttransfusional 40

5.9.5 Factorsdecreixement 41

HIPÒTESIIOBJECTIUSDEL’ESTUDI 43

RESULTATS 49

DISCUSSIÓ 85

CONCLUSIONS 91

BIBLIOGRAFIA 95

APÈNDIX 105

GLOSARID’ABREVIATURES

ACA:alteracionscitogenètiquesafegides

BM:biologiamolecular

CAR-Tcells:chimericantigenReceptorTcells;limfòcitsTambreceptorsquimèrics

CID:coagulacióintravasculardisseminada

CG:citogenètica

CMF:citometriadeflux

FAB:grupcooperatiuFranco-Americà-Britànic

FISH:HibridacióFluorescentinSitu

G-CSF:factorestimuladordecolòniesgranulocítiques

HTLV-1

Ig:immunoglobulina

ITK:inhibidorstirosincinasa

LAL:leucèmiaagudalimfoblàstica

LAL-B:leucèmiaagudalimfoblàsticadesèrieB

LALA:leucèmiaagudadelíniaambigua

LAL-T:leucèmiaagudalimfoblàsticadesèrieT

LAM:leucèmiaagudamieloblàstica

LCR:líquidcefalorraquidi

LDH:làctic-deshidrogenasa

MMR:malaltiamínimaresidual

OMS:organitzaciómundialdelasalut

Ph:Philadelphia

RC:respostacompleta

RT-PCR:reacciódelacadenadelapolimerasaamblatranscriptasainversa.

SMD:síndromemielodisplàsica

SNC:sistemanervióscentral.

SP:sangperifèrica

TC:tomografiacomputeritzada

TCR:receptordeCèl·lulesT

TPH:trasplantamentdeprogenitorshematopoètics

VEB:virusEpstein-Barr

VHB:virusdelahepatitisB

VHC:virusdelahepatitisC

VIH:virusdelaimmunodeficiènciahumana

ÍNDEXDETAULES

Taula1.ClassificacióimmunofenotípicadeslesLAL-B

Taula2.ClassificacióimmunofenotípicadelesLAL-T

Taula3.AlteracionscitogenètiquesestructuralsmésfreqüentsperalaLAL-B

Taula4.AlteracionscitogenètiquesestructuralsmésfreqüentsperalaLAL-T

Taula5.Alteracionscitogenètiquesmésfreqüentseninfants iadultsambLAL:estudi

delafreqüènciaielpronòstic.

Taula6.DefiniciódelsgrupderiscgenèticperaLAL-Bpediàtrica.

Taula 7. Factors pronòstics en el moment del diagnòstic d’una leucèmia aguda

limfoblàstica.

Taula8.Recomanacionsper laprevenció infecciosaenpacientsamb leucèmiaaguda

limfoblàsticaquerebentractamentquimoteràpic

ÍNDEXDEFIGURES

Figura 1. Cèl·lules limfoblàstiques a sang perifèrica amb tinció de May-Grünwald-

Giemsa.

Figura2.Principalsalteracionscromosòmiquesestructurals.

Figura 3. A. Distribució de les alteracions cromosòmiques recurrents en la LAL-B. B.

DistribuciódelesalteracionscromosòmiquesrecurrentsenlaLAL-BPhnegativa.C.Co-

expressiódelesalteracionscitogenètiquesrecurrents.

Figura4.SupervivènciaglobalenfunciódelsubgrupcitogenèticenpacientsambLAL.

Figura5.SupervivèncialliuredeprogressióisupervivènciaglobalenpacientsambLAL-

Benrecaigudaestratificatspergrupsderiscclínicicitogenètic.

Figura6.RiscacumulatderecaigudaenfunciódelaMMRilacitogenètica.

Figura7.Mecanismed’acciódel’inotuzumab.

Figura8.Mecanismed’acciódelblinatumomab.

Figura9.EsquemadelaproducciódelesCAR-Tcells.

TESIDOCTORAL

1

INTRODUCCIÓ

TESIDOCTORAL

2

TESIDOCTORAL

3

1. GENERALITATSDELALEUCÈMIAAGUDALIMFOBLÀSTICA

1.1 Definicióiorigenclonaldelescèl·lulesleucèmiqueslimfoides.

La leucèmia aguda limfoblàstica (LAL) és una neoplàsia que sorgeix d’un clon cel·lular

immadur que ha sofert una lesió genètica que la condueix cap a un creixement sense

regulaciónidiferenciaciócompleta1.Aquestcreixementclonals’hademostratperestudis

citogenètics. No obstant, també s’ha demostrat que existeix un creixement cel·lular

heterogenidelstumorssiguiperheterogenïtatintertumoral(diferentsalteracionsperaun

mateix tipus de càncer en diferents pacients), heterogeneïtat subclonal (diferents clons

dins el mateix tumor que pateix un únic pacient) o per l’heterogeneïtat cel·lular

(diferènciesentrecèl·lulesdelmateixclon)2.L’origend’aquestaheterogeneïtat,encaraen

estudi,téduesteoriesprincipalsnoexcloentsentreelles:elmodeldelescèl·lulesmares3

(enqueelcreixementés jeràrquic iapartirdediferentscèl·lulesmarescreixendiferents

subclons tumorals) i el model de l’evolució clonal4 (que es basa en l’acumulació

d’alteracionsgenètiques).Aquestaalteracióqueafectaaunodiversosprotooncogensels

transformaaoncogensidesenvolupenlaleucèmianosempreésidentificable,araperara,

per l’estudi cromosòmic o genètic que es realitza en el moment del diagnòstic. De la

mateixa manera, encara no queda clar quin és o quins són els desencadenants

d’aquesta(es) lesió(ns) genètica(ques) que desenvolupa el creixement cel·lular

descontrolat. Determinats fets suggereixen factors genètics (el risc d’un germà bessó a

patir una leucèmia aguda és més elevat que el de la població general sobretot si són

menorsd’unany),factorsambientals(laradiacióionitzantdelesbombesatòmiquesoles

centralsnuclears,laradioteràpia...),factorstòxicscomdeterminatsfàrmacs(alquilantsen

general,l’etopòsid)oinclúsvirus(VEBoHTLV-1,entrealtres)5.

Siguicomsigui,lareplicacióclonalidescontroladacomportal’acumulaciódelsblastsal

moll de l’os desplaçant les cèl·lules sanes madures i causant, d’una banda, la

simptomatologiaclínicapereldèficitde les3sèriescel·lulars id’altra,una infiltraciódels

diversos òrgans i teixits. Ambdós fet expliquen les manifestacions clíniques de les

leucèmies.

TESIDOCTORAL

4

1.2 Incidència

La LAL afecta tant a adults com a infants sent el càncer més freqüent en els nens

(aproximadamentun30%detotselscàncers infantils).Presentenunpicd’incidència

entre els 2 i 5 anys i apareixen en un 75% dels casos en nens menors de 6 anys.

Posteriormentlaincidènciadecauirepresentamenysdel15%delesleucèmiesagudes

en adults majors de 50 anys. L’edat mediana de presentació és de 25-30 anys i

actualment la incidència a l’estat espanyol és de 30 casos/1.000.000habitats i any6,

representant el 15-20% de les leucèmies en adults7. Es considera que anualment

apareixenentre1-4casoscada75.000-100.00habitants.

TESIDOCTORAL

5

2. DIAGNÒSTIC

Els signes i símptomes clínics de la LAL provenen de la insuficiència medul·lar i de la

infiltració d’òrgans i teixits, i són inicialment inespecífics (astènia, anorèxia, febre

vespertina, pal·lidesa...) motiu pel qual es poden confondre amb una virasi. És l’estudi

hematològicelqueposaenalertalasospitadiagnòsticaperlapresènciadeblastsalasang

perifèrica(SP).Sotalasospitad’unaLAL,desprésdel’anamnesiil’exploraciófísica,l’estudi

diagnòstics’hadecompletarambprovesanalítiquesid’imatgecomplementàriesil’estudi

delmolldel’os8.

- Anamnesi:simptomatologiaB,síndrometòxica,inicidelaclínica.

- Exploració física: estudi d’adenopaties i organomegàlies abdominals, focalitat

neurològica.

- Analíticacompleta:

o Hemograma amb recompte manual, descripció i recompte absolut i

percentualdelescèl·lulesblàstiquespresents.

o Faseplasmàticadelacoagulació.

o Bioquímicasèricabàsicaambestudidelesprovesdefunciórenalihepàtica,

determinaciódelalàctic-deshidrogenasa(LDH)iionograma.

o Serologiesvíriques(VHB,VHCiVIH).

o Determinaciódelgrupsanguini.

- Provesd’imatge:

o Radiografiadetòrax

o Tomografiacomputeritzada(TC),siprocedeix.

- Aspiratdemolldel’os

o Mielogramaambestudimorfològic.

o CitometriadeFlux(CMF)/immunofenotipat.

o Citogenètica(CG).

o BiologiaMolecular(BM).

- Estudi HLA (un cop confirmat el diagnòstic) del malalt i dels seus germans,

ampliableaaltresfamiliarssiésprecís.

- Altres:punciólumbarperal’estudidellíquidcefaloraquidi(LCR)

TESIDOCTORAL

6

Lapresènciadecèl·lulesblàstiquesaSPpermetsospitareldiagnòsticdeleucèmiaaguda,

peròelseuestudialmolldel’óséselquedónaeldiagnòsticilaclassificaciódefinitivadel

tipus de leucèmia aguda i requereix de totes les tècniques disponibles: morfologia,

citoquímica,CMF,CG,BM.

2.1 Clínicaiexploraciófísica

Les manifestacions clíniques apareixen habitualment poques setmanes abans del

diagnòstic,raramentsuperenles10setmanes,considerant-se,pertant,d’iniciagut.La

simptomatologiamésfreqüentéslafebre(50%delscasos)queenun75%d’aquestsés

vespertina i de causa tumoral6 i els dolorsossis o articulars. Rarament consultenper

apariciódemassesoadenopatiesjaqueanivellperifèricnomésapareixenenun30%

dels casos. Més freqüents són l’esplenomegàlia o l’hepatomegàlia (60 i 40%,

respectivament)ques’objectivenenl’exploraciófísica.Tambéésimportantl’exploració

neurològicadonatque,tot iserrara, la infiltraciódelsistemanervióscentral(SNC)té

granimportànciaal’horadeplanificareltractament.

2.2 Analíticacompleta

2.2.1 Morfologia

La revisiómanualde la fórmula leucocitària ide l’aspiratdemolld’osambel

microscopi és la primera imés important prova per a dur al diagnòstic de la

LAL.ElsblastssónidentificablesaSPenel80-90%delesLAL6.

La cèl·lula blàstica limfoide es caracteritza per la immaduresa i la presència

d’una cromatina laxa i durant molt anys l’estudi de la seva mida, de les

irregularitatsdelnucliilasevaforma,del’aspectedelacromatina,delnúmero

idelamidadelsnuclèols,delgraudelabasofíliaidel’existènciadevacuolesen

el citoplasma va permetre la classificació de les LAL en 3 subtipus7 (veure

apartat3.1)

2.2.2 Hemograma

2.2.2.1 Anèmia: el 80% de les LAL presenten anèmia, generalment normocítica i

normocromaperòpotesdevenirambtretsmegaloblàsticsperconsumd’àcid

fòlicperpartdelescèl·lulesblàstiques.

TESIDOCTORAL

7

Figura1.Cèl·luleslimfoblàstiquesasangperifèricaambtinciódeMay-Grünwald-Giemsa7.

2.2.2.2 Trombocitopènia:un65%delcasospresentaunrecompteplaquetarmenor

de50x109/L,peròlatrombocitopèniasovintésasimptomàtica.

2.2.2.3 Leucocitosi / leucopènia: entreun15-20%delspacients amb LALpresenta

leucopènia (recompte de leucòcits inferior a 5x109/L) i 75% leucocitosi

(>12x109/L), però només en un 15% de casos la LAL és hiperleucocitòsica

(>100x109/L).

2.2.3 Faseplasmàticadelacoagulació

Tot i que la coagulació intravascular disseminada (CID) és poc freqüent (<5%

dels casos), és habitual trobar alteracions en els nivells de fibrinogen no

clínicamentsignificatives.

TESIDOCTORAL

8

2.2.4 Bioquímica

L’augmentde laLDH i lahiperuricèmiasón lesalteracionsmés freqüents (40-

50%delcasos)icaltenirpresentquevalorselevatsdecreatinina(>1,5mg/dL)i

d’àcidúricaugmentenelriscdepatirunasíndromedelisitumoral.

2.3 Provesd’imatge:

2.3.1 Radiografiadetòrax

Previ a qualsevol inici de tractamentquimioteràpic enunpacient amb LAL és

recomanablerealitzarunaradiografiadetòraxperdescartarlapresènciad’una

massamediastínica(presentenun10%delspacients)6.

2.4 Aspiratdemolld’ós8

2.4.1 Morfologia

El diagnòstic de leucèmia aguda requereix la presència de més del 30% de

cèl·lules blàstiques segons els antics criteris del grup cooperatiu Franco-

Americà-Britànic(FAB),od’un20%seguintelsactualscriterisdelaOrganització

MundialdelaSalut(OMS)enelrecomptede500cèl·lulesomésenl’estudidel

molldel’ósperaspirat(labiòpsiademolld’ósnomésaportainformacióextra

en els casos en els quals l’aspirat resulta sec7). Aquest recompte es fa per

l’observació directa post-tinció amb May-Grünwald-Giemsa de les cèl·lules

progenitores. Iescomplementaamb lacitoquímica:mieloperoxidasa,periòdic

acid-Schiff(PAS)α-naftil-acetat-estarasa(ANAE),perexemple

2.4.2 Citometriadeflux

ÉsuncomponentessencialperaldiagnòsticinicialdelaLALiaméspermetel

seguimentdelarespostaduranteltractamentapartirdel’estudidelamalaltia

mínimaresidual(MMR).L’estudi immunofenotípicaporta la identificacióde la

línia cel·lular, l’avaluació de la maduració cel·lular i la valoració de les

aberracionsfenotípiques.

LesLALdelíniaB(LAL-B)representenel80%delesLALipodenserclassificades

en 4 subgrups en funció de l’expressió dels antígens dediferenciació i de les

immunoglobulines (Ig) a nivell citoplasmàtic o en lamembrana de superfície.

TESIDOCTORAL

9

TotiquelaclassificaciódelaLAL-BolaLALdelíniaT(LAL-T)s’haconvertiten

sistemàtica,encarahihacasosquegenerenmoltadificultatper identificar-los

com LAL o leucèmia agudamieloblàstica (LAM) donat que presenten els dos

marcadors i cal diferenciar-los entre leucèmia amb marcadors aberrants

(marcadors mieloides en LAL), leucèmia bifenotípica (les cèl·lules blàstiques

presenten marcadors mieloides i limfoides) i leucèmia híbrida (hi ha dues

clones:unamieloideiunalimfoide).Actualment,idesdeladarreraclassificació

de laOMS, aquest tipus de leucèmies tenen el nomde leucèmies agudes de

líniaambigua(LALA)iesdesenvolupenmésal’apartat3.2d’aquestaTesi.

Taula1.ClassificacióimmunofenotípicadeslesLAL-B6

LAL-B TdT HLA-DR CD19 CD79a CD10 CIg SIg

ProB + + + + - - -

Bcomú + + + + + - -

Pre-B + + + + + + -

Bmadura - + + + ± - +

Taula2.ClassificacióimmunofenotípicadelesLAL-T6

LAL-T citCD3 sCD3 CD7 CD1a TdT CD2 CD5 CD4/CD8

Pro-T + - + - +o± - - -/-

Pre-T + ± + - +o± + + ±/±

Tímica

cortical

+ + + + + + +/- ±/±

Tímica

madura

+ + + - ± + +/- ±/±

Paral·lelament, l’avanç científic ha permès poder utilitzar amb finalitat

terapèutica anticossos monoclonals quimèrics o humanitzats en contra de

determinats antígens de superfície, tals com antiCD19 o antiCD22, entre

d’altres. Així doncs, l’estudi immunofenotípic ha passat de ser una tècnica

puramentdiagnòsticaideclassificacióaserunelementnecessariperrealitzar

eltractamentdeformaindividualitzada.

TESIDOCTORAL

10

2.4.3 Citogenètica

L’estudi citogenètic és de gran importància donat que les alteracions

citogenètiques representen un factor pronòstic independent en els pacients

infantilsiadultsambLAL9iestrobadesenvolupatenl’apartat3.3d’aquestaTesi

Doctoral.

2.4.3.1 Estudi

L’estudi del cariotip i de les seves alteracions són les bases per intentar

entendrel’origendelapròpiamalaltia.Aquestestudisovintescomplicaperles

limitacions pròpies de la tècnica en LAL, amb dificultat per al creixement de

metafasesqueimpedeixl’estudicompletdelscromosomes.

Les alteracions citogenètiques es poden classificar com estructurals o

numèriques.Lahiperdiploidiaconsisteixenelguanydecromosomesaddicionals

pel que el número total de cromosomes excedeix els 46 amb la implicació

d’informacióextrai/orepetida.Lahiperdiploidiaestàpresentenun5-10%en

adultsi30-35%delscasosalainfànciais’associaambunpronòsticfavorableen

aquest darrer grup d’edat. Al contrari, la hipodiploidia, és a dir la pèrdua de

cromosomes, tépitjorpronòstic iestàpresentenmenysd’un10%delscasos.

Les alteracions citogenètiques més freqüents en la LAL són les estructurals,

generalment translocacions, que en la majoria de casos són poc comuns. Al

voltantde30translocacionssón‘freqüents’ialgunesd’ellestenenunpronòstic

clarament definit com els casos de la t(9;22), t(4;11) i s’han determinat com

subtipusespecífics,totesellesdesenvolupadesenl’apartat3.2.2d’aquestaTesi.

Lesalteracionscitogenètiquesrepresentenunfactorpronòsticindependenten

laLAL10.

Ambl’intentd’augmentarelnúmerodecasosavaluabless’hananat introduint

novestècniques:

a) Hibridació fluorescent in situ (FISH): es basa en la detecció de seqüències

conegudesdeDNAtantenmetafasescomennuclicel·lular,en interfase, i

per tant és una tècnica vàlida quan no s’aconsegueixenmetafases viables

peral’estudicitogenèticclàssic.

b) Hibridació genòmica comparativa: tampoc precisa del cultiu cel·lular.

S’utilitzaperl’estudid’unamostrad’ADNencomparacióambunamostrade

TESIDOCTORAL

11

referència i permet la identificació de regions cromosòmiques sobre

expressades o infraexpressades, és a dir, guanys i pèrdues d’informació

(alteracions numèriques) però no identifica alteracions cromosòmiques

equilibrades(translocacions,perexemple).

c) Cariotipespectral:distingeixels23parellsdecromosomesalmateixtemps

amb cada parell pintat en un color fluorescent diferent. Aquesta tècnica

permet identificar translocacions (inclús aquelles que són críptiques),

insercions,reordenamentsicromosomesmarcadors.

Aquestsestudiscomplementenl’estudicitogenèticconvencionalsentaquestel

quepermetl’anàlisidetotelcariotip,mentrequelestècniquesmolecularssón

lesquepermetendetectaralteracionsquepodenserdifícilsd’identificaramb

l’estudiconvencional.

LesalteracionscitogenètiquesenlaLALespodenclassificarcomnumèriqueso

estructurals.Dinsdelesalteracionsnumèriquesdestaca:

a) Hiperdiploidia: es refereix al guany de cromosomes (>46 cromosomes)i

apareixenel2-15%9,11delscasosdelspacientsadultsienel25%9delsnens

ambLAL.L’impactepronòsticésclaramentmoltfavorableenelsnensperò

menysevidentenelsadults.

b) Hipodiploidia:implicalapèrduad’unoméscromosomes(<46cromosomes)

amb la seva informació genètica corresponent, el que repercuteix

negativamentenelpronòstic.Apareixenel2-9%delspacientsadultsamb

LAL9,11ien<10%delsnens.

Lamajoriadelesalteracionsqueestrobenenl’estudicitogenèticdelesLALsón

estructurals, per exemple, delecions, translocacions, duplicacions o inversions

entre d’altres. S’handescritmés de 30 translocacions però donat que la gran

majoriadelestranslocacionssóninfreqüentsl’estudidelseuimpactepronòstic

ésdifícil.

2.4.4 Biologiamolecular

Des del punt de vistamolecular, les LAL poden ser de línia B o T donat que

presenten el reordenament clonal del gen de les immunoglobulines (Ig) o del

TESIDOCTORAL

12

Figura2.Principalsalteracionscromosòmiquesestructurals.

receptor de cèl·lules T (TCR), respectivament. L’estudi de la reacció de la

cadenade la polimerasa amb la transcriptasa inversa (RT-PCR) ha permès la

identificació tant de la presència leucèmica clonal de Ig o TCR com de la

identificació de regions específiques de fusió de gens en reordenaments de

cromosomes (translocacions, delecions o inversions). Les alteracions

qualitatives són aquelles que generen gens de fusió amb una proteïna

quimèricailespodemtrobarexpressadesenlaTaula3perlaLALdelíniaBien

laTaula4perlaLALdelíniaT.

2.5 Altresexploracions

2.5.1 Punciólumbar:un2-3%depacientsambleucèmiaagudapresenteninfiltració

delSNCperestudidelLCRaldiagnòsticirequereixentractamentaaquestnivell.

Es realitza de forma sistemàtica en elmoment del diagnòstic i es va repetint

cada vegada que s’administra tractament intratecal com a profilaxis de la

leucèmiaenelSNC i semprequehihagisospitad’afectacióenqualsevolaltre

períodedelamalaltia.

TESIDOCTORAL

13

Taula3.AlteracionscitogenètiquesestructuralsmésfreqüentsperalaLAL-B8.

Alteració Gensimplicats Incidència Test

t(9;22)(q34;q11) BCR/ABL Adults30%

Nens3-5%

RT-PCR

t(12;21)(p13;q22) TEL/AML1 Adults<1%

Nens20-25%

RT-PCR

t(4;11)(q21;q23) KMT2A/AF4 Adults5%

Nens60%

RT-PCR

t(1;q23;p13) E2A/PBX1 5% RT-PCR

t(8;14)(q24;q32) c-MYC/IgH 1% FISH

t(17;19(q22;p13) E2A/HLF <1% RT-PCR

t(11;19) MLL/ENL <1% RT-PCR

MutacionsJAK JAK1/2/3 10% Seqüenciació

Taula4.AlteracionscitogenètiquesestructuralsmésfreqüentsperalaLAL-T8.

Alteració Gensimplicats Incidència Test

t(10;14)(q24;q11)

t(7;19)(q34;q24)

HOX11/TCRα/δ

HOX11/TCRβ

Adults31%

Nens7%

RT-PCR

t(5;14)(q35;q32) HOX11L2/TCRα/δ Adults13%

Nens20%

RT-PCR/FISH

t(1;14)(p32;q11) TAL1TCRα/δ 1-3% RT-PCR

MutacionsNOTCH NOTCH1 50% Seqüenciació

MutacionsJAK1 JAK1 18% Seqüenciació

2.5.2 Ecocardiograma o ventriculografia isotòpica (si procedeix per edat i/o

antecedents) per a determinar una bona funcionalitat contràctil del miocardi

(fracciód’ejecciódelventricleesquerre).

TESIDOCTORAL

14

3. CLASSIFICACIÓ

Les leucèmies agudes limfoblàstiques s’han anat classificant de forma diferent

paral·lelamentalaintroducciódenovestècniquesdiagnòstiques.Donbenconegudessón

la classificacióde la FABamb tres subtipus (LAL tipus1, 2 i 3) i que contempla aspectes

citològics;laclassificaciód’EGIL(grupEuropeuperalacaracteritzacióimmunològicadeles

leucèmies) que afegeix la citometria de flux a la caracterització dels 4 subtipus de

leucèmiesB(Pro-B,Bcomú,Pre-BiBmadura)idels4subtipusdeleucèmiesT(Pro-T,Pre-

T,TímicacorticaliTímicamadura).Laclassificacióvigent,del2008irevisadaal2016,lava

publicar la OMS on a més es tenen en compte les alteracions citogenètiques més

recurrents:t(9;22),t(v;11q23),t(12;21),t(5;14),t(1;19),hiperdiploideihipodiploideamés

de les NOS (not otherwise specified)12,13. La classificació per risc on es contempla la

citogenèticaésdegran rellevànciadonatquepermetajustar la intensitatdel tractament

perintentarreduirelfracàsalmateix.

3.1 ClassificaciódelaFAB

LaclassificacióFABvaserlaclassificaciódereferènciautilitzadadesdelasevacreació

al1976finsainicisdesegleXXI.DividialesLALen3grupssegonslasevamorfologiaa

sangperifèricaimolldel’ósrevisantlamidadelacèl·lulablàstica,laformadelsnuclis,

presènciainúmerodenuclèols,laquantitatdecitoplasma,vacuolitzaciódelmateixila

basofíliadesprésdelatinció.Clàssicamentesvanconsiderar3subgrups:L1,L2iL3.

3.1.1 VarietatL1

S’observamésfreqüentmentennenssentel85%delscasosdeLALalainfància

imenysd’un30%enadults.

3.1.2 VarietatL2

Éslavarietatmésfreqüentenadults(70%)iennensesfaprogressivamentmés

freqüentdels10anysenendavant.

TESIDOCTORAL

15

3.1.3 VarietatL3

També coneguda com varietat tipus Burkitt, és lamenys freqüent de les tres

varietats (<5%). En l’estudi medul·lar típicament la infiltració és massiva i

s’identifiquencèl·lulesenmitosi.

S’handescrit formesespecial icaracterístiquesmorfològiquestalcomlaLAL-B

enmiralldemà(handmirrorcellleukemia)enqueelcitoplasmapresentauna

prolongació que els hi dóna aquest aspecte però no té significat pronòstic; la

LAL-B hipergranular o la LAL-B ambmaduració que sí es relaciona amb pitjor

pronòstic.Tambés’haobservatrelacióentrel’observaciódemicromegacariòcits

ilapresènciadelcromosomaPhiladelphia.

3.2 ClassificaciósegonslaOMS

L’any 2008 la Organització Mundial de la Salut va publicar la classificació que avui

serveix per a la classificació de les LAL12, estratificar el risc i ajustar el tractament.

Recentments’harealitzatunarevisió13.

3.2.1 LAL-Bnoespecificada:descritaduranttoteltreball.

3.2.2 LAL-B amb alteracions citogenètiques recurrents: tot i que la recurrència

d’alteracions citogenètiques associades és alta i molt diversa tant de

translocacionsbalancejadescomd’alteracionsnumèriquescomqualsevolaltre

anomalia cromosòmica. La seleccióde les següents entitats genètiques coma

‘independents’s’hafetdonatquepresententretsclínics i fenotípicsdistintius,

que tenen impactepronòstic,quesónbiològicamentdiferents i, generalment,

sónmútuamentexcloïbles.

3.2.2.1 LAL-Bambt(9;22)(q34;q11.2);BCR/ABL1:mésfreqüentenadults(entre l’11el

29%delesLAL-Bsegonslessèriespodentarribaramésdel35%sieldiagnòstic

es faperbiologiamolecular9)queennens (2-4%) i la translocacióequilibrada

entre els cromosomes 9 i 22 origina el cromosoma Ph en pràcticament la

totalitat dels casos però en aproximadament un 3% s’identifiquen

translocacions variants on està implicat un tercer cromosoma9. Típicament

expressaCD10,CD19,CD34iTdT,marcadorsmieloidescomCD13oCD33,però

TESIDOCTORAL

16

CD177 rarament s’expressa. CD25 i CD66c es relacionen freqüentment amb

t(9;22). Per la fusió deBCR i ABL es genera unaproteïnaque tant pot ser de

190kdcomde210kd.Laisoformap190éslamésfreqüenttantennenscomen

adultstot iqueend’adultsespot identificarenalgunscasos la isoformap210

queés,alavegada, la isoformamésfreqüentenlaleucèmiamieloidecrònica.

L’estudidelcariotipidentificaalteracionscitogenètiquesafegidesalvoltantdel

70% dels casos amb sèries que descriuen entre el 45% i el 80%9 i la més

freqüentéslamonosomiadelcromosoma79,14-15.Elmalpronòsticqueaquesta

translocacióimplicaésbenconegut,delamateixamaneraquehoéselfetque

elsinhibidorsdelatirosin-cinasahanrevertitaquestmalpronòstic16-18.

3.2.2.2 LAL-B amb t(v;11q23); reordenaments KMT2A: aquesta translocació pot

aparèixer en fase fetal, el temps entre l’aparició del reordenament i de la

leucèmiaéscurt,peraixòésl’alteraciómésfreqüenteninfantsmenorsd’1any.

Ésmésraraennensdemésedatiapartirdel’edatadultalaincidènciacreixde

nouarribantaserdefinsun7%.Esrelacionaambrecomptedeleucòcitsmolt

elevats (>100x109/L) i més risc d’infiltració del SNC. En l’estudi citomètric

acostumaapresentarpositivitatperCD19iCD15inegativitatperaCD10iCD24

i típicament, però no exclusivament, expressa la condroitín sulfat proteoglucà

de laneuroglia2 (NG2).Genèticament l’11q23pot tenirdiferentsunionsen la

translocacióilamésfreqüentéselcromosoma4q21(AF4).Sovintesrelaciona

ambsobreexpressiódelgenFLT-3.Ésunaalteracióque implicamalpronòstic,

sobretotenpacientsdemenysde6mesos.

3.2.2.3 LAL-Bambt(12;21)(p13;q22);TEL/AML1 (ETV6/RUNX1):esconsiderauna lesió

en fases inicialsde la leucemogènesi iaquesta translocacióésnecessàriaperò

no suficient per desenvolupar la leucèmia. És més freqüent en nens,

representantenellsel25%delesLAL-B.Raramentésveuennadonsiamesura

que augmenta l’edat disminueix la seva incidència, demanera que és rar de

veureen l’edat adulta.Desdel puntde vistadel immunofenotip, presentaen

méscasoslapositivitatdeCD34isovintsónCD9,CD20iCD66cnegatives.Elseu

pronòsticésfavorable,ambcuracionssuperiorsal90%ennensilesrecaigudes,

siapareixen, sónmés tardanes.Noobstant, sielnenalbergaaltres factorsde

TESIDOCTORAL

17

malpronòsticeldesenllaçnoseràtanbo,peròsíqueseràmillorquesinomés

tinguéselsmateixosfactorsdemalpronòstic.

3.2.2.4 LAL-B amb hiperdiploïdies: el cariotip identifica >50 i <66 cromosomes,

típicamentsensealteracionsestructuralsassociades.Éslaméscomunaennens

(25%delscasos), raraen lactants iadolescents idisminueix la freqüènciaamb

l’edat,demaneraqueéspràcticamentinexistental’edatadulta.Al’estudiper

citometria de flux rarament expressen CD45 però són CD10, CD19 i CD34

positius. Per citogenètica s’identifica la presència de còpies extres dels

cromosomes,còpiesquenosónaleatòries,ilestrisomiesX,4,6,10,14,17,18o

21 representen el 70% dels casos19. S’ha descrit que més que el número de

còpiesextreselqueésmésimportantéselcromosomaconcretquepresentala

trisomia,sentdemillorpronòsticlestrisomiesdelscromosomes4,10i1720,21.

Témoltbonpronòsticipresentataxesdecuraciódemésdel90%,especialment

enaquellsnensenquelarestadeparàmetrestambéelshisónfavorables.

3.2.2.5 LAL-Bambhipodiploidies:enaquest casel cariotipdetecta<46cromosomes i

representa el 5% de les LAL tant d’adults com de nens i poden associar-se a

alteracions citogenètiques estructurals sense identificar-se capque tinguimés

tendènciaapresentar-se.Sienslimitemaaquellscasosamb<45cromosomesla

freqüènciabaixaa l’1%.Leshaploïdiesoquasi-haploïdies (23-29cromosomes)

apareixen pràcticament de forma exclusiva en nens. No presenten

característiques clíniques, morfològiques ni citomètriques específiques. El

pronòsticéspitjoriempitjoradeformadirectamentproporcionalalnúmerode

cromosomesquefalten.

3.2.2.6 LAL-Bambt(5;14)(q31;q32);IL3/IGH:moltrara,representamenysdel’1%deles

LAL i pot aparèixer tant en adults com en nens. Sovint es presenta amb

eosinofília sense blasts a sang perifèrica pel que la sospita de LAL no és tan

evident.Elseosinòfilssónreactiusinoformenpartdelclonleucèmic.Elsblasts

sónCD10 iCD19positius i trobar-ne,encaraquesiguinpocs,enpacientsamb

eosinofília ha de fer pensar en aquest subtipus de LAL. No sembla tenir un

pronòstic diferent que el general de les LAL però la baixa freqüència de

presentaciófaquenosiguifàcilestudiar-les.

TESIDOCTORAL

18

3.2.2.7 LAL-Bambt(1;19)(q23;p13.3);E2A/PBX1(TCF3/PBX1):relativamentfreqüenten

nens,representael6%delesLALenaquestgrupdelapoblació,mésrarament

apareix en adults. Per citometria de flux es pot sospitar aquesta alteracióper

expressió intensa de CD9 i negativitat de CD34 i sovint els blasts expressen

fenotip de cèl·lula pre-B amb positivitat de cadenes pesades. Els tractaments

intensiusactualshanaconseguitmillorar lasupervivènciadelsmalaltsafectats

peraquestaLAL.

Alarevisiórealitzadaal2016s’hanafegitdosentitatsnovesatenirencompte13:

3.2.2.8 LAL-Bambamplificacionsintracromosòmiquesdelcromosoma21.

3.2.2.9 LAL-B amb translocacions que afecten la tirosin-cinasa o els receptors de

citocines(LALBCR-ABL1-like).

També ha posat l’atenció sobre la relació entre les LAL amb hipodiploidia i les

mutacionsdeTP53.

3.2.3 LAL-T: representa el 15% de les LAL de la infància i 25% dels adults. Més

freqüentensexemasculí.Típicamentespresentadeformahiperleucocitòsicai

potpreservar la restadesèries.A l’exploració física iprovescomplementàries

sovint destaquen una gran massa mediastínica, adenopaties de mida gran i

hepato-esplenomegàlia per infiltració. A l'estudi de l'immunofenotip

generalmentsónTdTpositivesipodenexpressarCD1a,CD3iCD3c,CD5,CD7i

CD10ielsblastspodencoexpressarCD4iCD8.S’identifiquenreordenamentsde

RT-TCR i, en el 20% dels casos, d’IGH. Tot i que pot presentar diferents

alteracions citogenètiques cap es considera prou freqüent per esdevenir una

entitatdiferentcompassaalesLAL-B.Lesalteracionsmésfreqüentsafectenal

TCRalscromosomes14q11.2,7p35i7p14-15.Unmarcadorpronòsticimportant

és la persistència deMMR després del tractament d’inducció a la remissió22.

D’altra bada, algunes dades genètiques han demostrat associar-se a bon

pronòstic,comseriaelcasdelsreordenamentsNOTC1,sobretotennens.

3.2.4 LALA: acull aquelles leucèmies que nomostren una clara diferenciació a una

única líniacel·lular.Aixòpotserperquènopresentiantígensespecíficsdecap

línia (leucèmies agudes indiferenciades) o be perquè les cèl·lules blàstiques

TESIDOCTORAL

19

expressin antígens demés d’una línia cel·lular i no sigui possible assignar cap

líniacel·lularambproucertesaoexactitud(leucèmiesagudesdefenotipmixte).

Aquestúltimsubgrupenglobadostipusdeleucèmiesquesovintesconfonen:la

leucèmiabifenotípicailaleucèmiabilineal,sentlaprimeralaquepresentauna

únicapoblacióblàsticaqueexpressaantígensdedueslíniesdiferentsilasegona

laqueconténduespoblacionsblàstiquescadascunad’ellesdelíniadiferent.La

LALApotpresentaralteracionscitogenètiquesqueapareixenenLAMiLALperò

la OMS només contempla la t(9;22) i la t(v;11q23) com a prou importants i

freqüentsperaesdevenirunsubgrupambentitatenelgrupdeLALA.

Taula5.AlteracionscitogenètiquesmésfreqüentseninfantsiadultsambLAL:estudidela

freqüènciaielpronòstic23.

Alteració

cromosòmica

Infants Adults

Freqüència Pronòstic Freqüència Pronòstic

Hiperdiploidiaalta 23-30% Favorable 7-8% Favorable/intermig

Hipodiploidia 65 Intermigsi45

cromosomes

Adverssi<45

cromosomes

7-8% Advers

Quasihaploide 0,4-0,7% Advers Rar Nodeterminat

t(12;21)(p13;q22) /

ETV6-RUNX1

22-26% Favorable 0-4% Nodeterminat

t(9;22)(q34;q11.2) 1-3% Advers 11-29% Advers

t(4;11)(q21;q23) /

KMT2A-AF4

Fins55% Advers 4-9% Advers

T(1;19)(q23;p13.3) /

PBX1-TCF3(E2A)

1-6% Favorable 1-3% Favorable

t(10;14)(q24;q11) /

TCRA/TCRD-TLX1

(HOX11)

Rar Noestudiat <3% Favorable/intermig

del(6q) 6-9% Senserellevància 3-7% Intermig

Alteracions9p 7-11% Advers 5-15% Favorable

Alteracions12p 3-9% Senserellevància 5% Favorable

Cariotipnormal 31-42% Favorable(relatiu) 15-34% Favorable/intermig

TESIDOCTORAL

20

3.3 Classificacióperrisccitogenètic

L’estandardització de l’estudi cromosòmic i genètic ha permès la identificació

d’alteracions recurrents i la classificació de les leucèmies en funció d’aquestes

alteracions.El‘ThirdInternationalWorkshoponChromosomesinLeukemia’24vaserel

primerestudiquedonaraconèixerl’impactepronòsticindependentdedeterminades

alteracionscitogenètiquesenlaLALdel’adultcomsónlat(9;22),lat(4;11)ilat(8;14)a

mésdelahiperdiploidiade>50cromosomes.Enaquestestudiesvademostrarqueles

alteracionsnumèriquesmésfreqüentsenformadetrisomiaerenles+21,+4,+6,+10,

+13i+14ienformademonosomiaeren-7,-9i-20.Igualment,desdelpuntdevista

estructurallesalteracionsmésprevalentsdescriteserent(9;22),t(4;11),t(8;14),14q+i

6q-.Posteriorments’hapogutdeterminarambmésprecisiólaincidència,l’impacteen

el pronòstic (Taula 5 i Figura 3 A i B)23,25 i les diferents associacions d’aquestes

alteracionsentreellesmateixes(Figura3C)25-28.

Figura3.A.DistribuciódelesalteracionscromosòmiquesrecurrentsenlaLAL-B29.B.Distribucióde

lesalteracionscromosòmiquesrecurrentsenlaLAL-BPhnegativa25.C.Co-expressiódeles

alteracionscitogenètiquesrecurrents25.

A

TESIDOCTORAL

21

B C

Abn:alteracions.CxCariotipcomplexe,HeHhighhyperdiploidy,Ho.-Trlowhipodiploidy/near-triploidy,Tt:tetraploidy.

Al2007MoormanAVetalvandescriureelcariotipcomplex(CC)dinsdelesLAL iva

analitzar en una població prou àmplia la incidència de les diferents alteracions

citogenètiques recurrents i els seu impacte en la supervivència global (SG) i la

supervivència lliuredeprogressió.A laFigura4espodenidentificar lescorbesdeSG

de lesdiferentsalteracions,podent-se separaren tresgrups:Hiperdiploidia idel(9p)

com amillor pronòstic, cariotip complex, t(4;11), t(9;22), hipodiploidia baixa / quasi

triploïdiait(8;14)comapitjorpronòsticiungrupdemiscel·làniaons’inclouelcariotip

normalambunimpactepronòsticintermig26.

Figura4.SupervivènciaglobalenfunciódelsubgrupcitogenèticenpacientsambLAL26.

TESIDOCTORAL

22

Taula6.DefiniciódelsgrupderiscgenèticperaLAL-Bpediàtrica30.

Alteracions Bonpronòstic Pronòstic

intermig

Pronòsticdesfavorable

Citogenètica - ETV6-RUNX1/

t(12;21)(p13;q32)

- Hiperdiploidiaalta

- Nodescritsals

altresgrups

- t(9;22)(q34;q11)/BCR-

ABL1

- MLL/t(v;11q23)

- Quasihaplodia(<30

cromosomes)

- Hipodiploidiabaixa

- Quasitriploidia

- Amplificacions

intracromosòmiquesdel

cromosoma21(iAMP21)

- t(17;19)(q23;q13)/TCF-

HFL

Molecular - Delecionsaïlladesde

ETV6,PAX5oBTG1

- Delecionsd’ETV6amb

delecionsaïlladesi

úniquesdeBTG1,PAX5

oCDKN2A/B

- Nodescritsals

altresgrups

- QualsevoldeleciódeIKZF1,

PAR1,EBF1oRB1

EnelcasdelaLALinfantilal2014esvandescriure3grupssegonsl’expressiógenèticai

les alteracions citogenètiques: bon pronòstic, pronòstic intermig i pronòstic

desfavorable descrits a la taula 630. En aquest cas les alteracions citogenètiques

identificades per l’estudi convencional del cariotip i per FISH s’uneixen amb l’estudi

genètic de la presència d’alteracions mitjançant la seqüenciació de mutacions ja

conegudes implicades en la diferenciació limfoide. Aquest factor pronòstic és tan

importantquetéimpactetanenlasupervivèncialliured’event(SLE),comenelriscde

recaiguda i en la SG, només igualable (però ambmenys potència estadística) per la

MMR30. Igualment afecta en el pronòstic dels pacients en recaiguda/recidiva. A la

figura5esveulasevainfluènciaenlasupervivènciaglobaloptimitzantlaclassificació

clínicadel risca larecaiguda(queconté l’estudide l’immunofenotip, laduradade la

TESIDOCTORAL

23

primeraRCilalocalitzaciódelarecaigudaperadeterminarelpronòstic)31.Ambaixò

s’hademostratquelapresènciad’alteracionscitogenètiquesd’altriscconfereixunaSG

iunasupervivèncialliuredeprogressiósimilarenpacientsderiscestàndardoaltrisc

segonslaclassificacióclínicaactual.

Figura5.SupervivèncialliuredeprogressióisupervivènciaglobalenpacientsambLAL-Ben

recaigudaestratificatspergrupsderiscclínicicitogenètic31.

El cariotip al diagnòstic ha esdevingut un dels factors pronòstic més importants27

conjuntamentambelresultatdelaMMRenelmomentd’assolirlaRC,sentenalguns

casostantrellevantelcariotipaldiagnòsticqueespotsuperposaralbonpronòsticde

la MMR negativa (Figura 6)32. L’anàlisi inicial del cariotip complet amb l’estudi

convencionaliFISHpermetestratificarperriscalspaciententoteslesetapesdelavida

idelamalaltiaimarcarelpronòsticdelamalaltia.

TESIDOCTORAL

24

Figura6.RiscacumulatderecaigudaenfunciódelaMMRilacitogenètica32.

TESIDOCTORAL

25

4. PRONÒSTIC

El pronòstic de la LAL varia de forma significativa segons les característiques del

pacientidelapròpiaLALenelmomentdeldiagnòstic.Actualment,elsavençosenel

tractamenthan aconseguit que s’assoleixi curació en el 85%de casos ennens, però

quedant-se en una taxa de curació del 45% en adults33. Clàssicament es tenien en

compte l’edat,el sexe, l’exploració física i l’hemograma inicial,peròamesuraque la

coneixement ha avançat, s’han anat incloent altres factors com l’immunofenotip,

l’estudicitogenètici,mésrecentment,l’estudimolecular.Larellevànciaenl’estudidels

factorspronòsticsrecauenlacapacitatdepoderajustarlaintensitatdeltractamenta

l’agressivitat de la leucèmia de cada malalt. A la Taula 7 figuren els factors que

desenvoluparemacontinuació8.Calsenyalarquealgunsd’aquestsfactorshanperdut

el seu significat pronòstic conforme han millorat els resultats del tractament i que

darrerament s’ha considerat que el recompte de leucòcits i la citogenètica són el

factors pronòstics inicials de risc més importants, afegint-se la determinació de la

MMR en el decurs del tractament33. En la LAL infantil s’han identificat 3 grups: risc

estàndard(40%delscasosambsupervivènciasuperioral90%),risc intermig(40-45%

delscasosambsupervivènciadel70-80%)iriscalt(10-15%,ambsupervivènciadel50-

60%).Enadultshihadosgrups:riscestàndard(30%delscasosiambunasupervivència

del 60-70%) i risc alt (que representa el 70% dels casos amb una supervivència que

escassamentsuperael40%).

4.1 Edatisexe

El sexemasculí confereixpitjorpronòstic, encaraqueaixòestàendiscussióenel

momentactual.Delamateixamaneral’edattambéinflueixenelpronòstic.Elmillor

pronòstic el presentenels nensde1 a 9 anys i amesuraque augmenta l’edat el

pronòsticempitjora.Aadultsmajorsde55anys se’lshi confereixpitjorpronòstic

ambunamedianadesupervivènciade0,2a3anys;mentrequeelsmenorsde25

anys presenten molt millor pronòstic de forma independent a altres factors. Els

infantsmenorsd’1anystambépresentenmoltmalaevolució.

TESIDOCTORAL

26

Taula7.Factorspronòsticsenelmomentdeldiagnòsticd’unaleucèmiaagudalimfoblàstica.

Factor Favorable Intermig Desfavorable

Edat Nensde1-9anys

Adultsde<30anys

Nens<1i>10anys

Adults>35anys

Sexe Femení

Síndromelimfomatosa - +

InfiltraciódelSNC - +

Recomptedeleucòcits <30x109/L ≥30x109/L(LAL-B)

≥100x109/L(LAL-T)

Immunofenotip Pre-Bcomú Pro-B,T

Citogenètica del(9p)

del(12p)

t(12;21)

hiperdiploidia

tetraploïdia

t(10;14)

alteracionsdl’11q

del(13q)/-13

cariotipnormal

t(9;22)/BCR-ABL

t/4;11)/MLL

del(7p)/-7

t(1;19)

alteracionsal14q23

hipodiploidia

cariotipcomplex

Tempsalaresposta

-BlastsaMOaldia14

-RCCafid’inducció

<5%

Sí

>25%

No

Malaltiamínimaresidual Descensràpid Descenslent

SNC:sistemanervióscentral.del:deleció.MO:medul·laòssia.RCC:remissiócitològicacompleta.

4.2 Síndromelimfomatosa

Lapresènciad’unamassamediastínica,organomegàliesabdominalsi/oadenopaties

perifèriques confereix pitjor pronòstic per la presència de més massa tumoral,

encaraqueal’actualitatesconsideraquetéunvalorpronòsticmoltmarginal.

4.3 Infiltraciódelsistemanervióscentral.

La infiltració del SNC apareix en un 5-10%34 de casos al diagnòstic, més

freqüentmentalesLALdefenotipBmadurialesLAL-T.Peraalgungrup,aquests

pacients tenenpitjorpronòstic35.EnabsènciadeprofilaxisdelSNC, laLALrecaua

aquest nivell aproximadament en un 30% del casos de pacient adults34. La

radioteràpia cranial o cranio-espinal (ja en desús) i la quimioteràpia intratecal

TESIDOCTORAL

27

associada a l’administració de quimioteràpia sistèmica que travessa la barrera

hemato-encefàlicasónmètodesefectiusperprevenirlarecaigudaalSNC34.

4.4 Recomptedeleucòcits

Pràcticamenttotselsestudishandemostratquelapresènciadeleucocitosi,ambla

conseqüent presència demés cèl·lules blàstiques a lamedul·la òssia (MO) i a SP

presentapitjorpronòsticindependentd’altresfactorsperpresènciademésmassa

tumoral.Elvalordetallperdefinirladiferènciaentrealtrisc(desfavorable)obaix

risc(favorable)s’haestablertrecentmenten30x109/LleucòcitsaSPenLALdesèrie

Bide100x109/LenLALdesèrieT,encaraquerecentmentesconsideraqueaquests

nivellsdetalltenenunvalorpronòsticrelatiu.

4.5 Immunofenotip/Citometriadeflux

LíniaB:representael80%delesLALenl’adult.LaLALPro-Besrelacionaambmal

pronòsticadiferènciadelaBcomúi laBmaduraperpresentarmésincidènciade

recaigudes.En totcas,aquestesúltimespresentenmésheterogeneïtatpronòstica

enfunciódel’existènciadelesionsgenètiquesimolecularsaddicionals(cromosoma

Philadelphia,IKZF1,CDKN2A/B,leucocitosi,KMT2A,entred’altres...).Esdisposade

poca informació pronòstica de la LAL Pre-B, però també presenta mal pronòstic

quans’associal’expressiódeKMT2A36.LaLAL-Bmadurahaperdutelmalpronòstic

quepresentavaanysenreregràciesalaintroducciódelaimmunoquimioteràpia.

Línia T: representa el 20% restant de LAL. Clàssicament s’havia considerat que el

pronòsticerapitjorqueeldelesLALdeprecursorsB,cosaquenos’haconfirmaten

estudisrecents37.Encaraqueelpronòsticéspitjorpersimateixenrelacióalalínia

B, la intensificaciódeltractamenten lesLAL-Thafetdesaparèixerelseusignificat

pronòstic37. De tota manera, els subtipus pro-T, pre-T i tímic madur tenen

significativament pitjor pronòstic en comparació amb el subtipus tímic cortical

inclúsenelscasosenqueexpressaCD56.Unsubtipusespecial,derecentdefinició,

ésLALearlypre-T,queescaracteritzapertenirunfenotipmoltimmadur,properal

delastemcell,iunpronòsticclaramentdesfavorable38.

TESIDOCTORAL

28

Marcadorsmieloides: sovint, tant les LAL de sèrie B com T presentenmarcadors

mieloides (per exemple CD13, CD33, CD117) en l’estudi immunofenotípic. Encara

queclàssicament l’expressiód’aquestsmarcadorsconferiapitjorpronòsticaixòno

s’hademostratenelsestudismésrecents.

4.6 Citogenètica

Ésbenreconegutqueelcariotipésunfactorpronòsticextremadamentimportant.

Hihaalteracionsquedeformaclaraaportenunsignificatiumalpronòsticentotes

lessèriespresentades,peròn’hihad’altresque,perbaixafreqüènciai/oassociació

ambaltresfactors,presentenresultatsdiscordantsendiferentsestudis.

AquestapartdelpronòsticdelaLAL,elbasatenlacitogenèticajahaestatdescrita

enaquestaTesiDoctoral(apartat3.3).

4.7 Tempsenassolirrespostaiestudidelamalaltiaresidual.

És el principal factor determinant pel pronòstic39. Els pacients que assoleixen la

remissió completa (RC) a les 4-5 setmanes d’iniciar el tractament d’inducció o

s’objectivaladesapariciódeblastsaMOeneldia14detractament,tenenunmillor

pronòstic.Mésrecentment,enl’estudidelarespostaprecoçiintensas’haintroduït

l’estudidela‘malaltiaresidual’quepermetferunseguimenttemporaliquantitatiu

de lamassa tumoral (no detectable per estudi almicroscopi òptic)mitjançant la

citometriadefluxol’estudimolecular,havent-seerigitcomelfactorpronòsticmés

importantipotentenlagranmajoriad’estudis40.Noobstant,diferentsestudishan

proposatdesigualsnivells de tall de cara a considerar lamalaltiamínima residual

(MMR) negativa41, si bé a l’actualitat hi ha consens en definir una remissió

molecularquanelnivelldeMMRésinferiora10-4.ElconceptedeMMRhagenerat

la necessitat d’introduir nous conceptes tals com la RC molecular, la progressió

molecularilarecaigudamoleculardesenvolupatsenelpunt5.2delapresenttesi.

L’estudi de laMMR tant es pot fer per SP comperMO, tot i que lamostramés

desitjableésladeMOperfalsosnegatiusanivellperifèric42,sobretotencasosde

LAL-B.En infants,elspacientsambMMRpositivadesprésde la inducciótenenun

riscderecaigudamoltelevat,superioral70%,alcontraridelsquepresentenMRD

negativa sent el risc menor al 10%43,44. En adults, la tendència pronòstica és la

TESIDOCTORAL

29

mateixaqueenselsinfantsperòmenysoptimista.AquellspacientsambMMR<10-4

a dia 11 pràcticament no recauen, però només representen el 10% de tots els

malaltsi,encanvi,elsmalaltsambMMRpositivarecauenanivellcitològicdeforma

ràpida, igual que els que presenten MMR <10-4 inicial però la positivitzen

posteriorment.Larecidivaapareixràpidament,entre1i4mesosdemedianadesde

lapositivitzaciódelaMMR45,46.Noobstantésclarl’impactequetéenelpronòstic

assolir una MMR negativa tant per a la supervivència global com per a la

supervivèncialliuredeprogressió,siguideterminadaalmomentd’assolirlaRCoals

3 o 6 mesos d’haver-la assolit47. Així doncs la MMR és una tècnica que permet

estratificar per risc en funció de la resposta assolida amb punt de tall a 10-4, de

ràpidaccésiresultats,reproduïbleiquepermetprendredecisionsavançant-nosa

larecaigudacel·lularpertaldemillorarlasupervivènciadelsmalalts.

TESIDOCTORAL

30

5. TRACTAMENT

El tractament de la LAL en l’adult s’ha optimitzat de forma significativa en els

darrersanysamb la introducciódels inhibidorsde tirosin-cinasa (ITK)enelscasos

deLAL-Phpositiva i,mésrecentment,amb la incursióde la immunoteràpiaen les

teràpiesderescat.

L’objectiudeltractamentésassolirlacuració,pelquecalfer3fases:induccióala

remissió,intensificacióoconsolidacióitractamentdemanteniment.S’associaaells

laprofilaxisdelSNC.Laduradadeltractamentactualmentésd’aproximadament50

mesos, tret de les LAL B madures (LAL Burkitt), en les que els protocols de

tractament són diferents. Actualment s’està estudiant la possibilitat de reduir la

duradadel tractamentenaquellsmalaltsde riscestàndard iquepresentenMMR

persistentmentnegativa.

5.1 Esquema

5.1.1 Induccióalaremissió:

Esbasaentractamentquimioteràpicde4-5setmanesambl’objectiud’assolirla

remissió completa i consta del tractament amb glucocorticoids, vincristina,

asparaginasa i daunorubicina o qualsevol altre antraciclina48. Amb aquest

esquemas’assoleixlaremissiócompletaenmésdel95%delsnensientreel85i

el95%delsadultsilamortalitatenaquestafase(generalmentperinfeccions)és

del1%ennensimenordel10%enadults,iéssimilaralataxaderesistènciaal

tractament.

En cas de pacients amb LAL d’alt risc es considera, en alguns protocols, una

segonainduccióambciclofosfamida,metotrexat,citarabinaoetopòsid.

5.1.2 Consolidacióointensificació

Sis’assoleixrespostacompletadesprésdelainducciós’iniciaimmediatamentla

consolidació per a reduir la malaltia residual i el risc de recidiva. El tipus de

tractament,laintensitatiladuradadepenentdelrisc:

- Baixrisciriscintermig:esdonen3o4ciclesdemetotrexatadosisaltes(2-

5g/m2)oqualsevolaltreantimetabòlitambcitarabinaadosisintermitges(1

g/m2osuperiors)juntamentambasparaginasa.

TESIDOCTORAL

31

- Alt risc: es donen entre 3 i 6 cicles d’intensificació amb metotrexat i

citarabinaadosisaltesassociatsacitostàticspresentsalainducció.

Posteriorment, en funció de la presència de MMR (>0,01%) es segueix el

tractament amb un trasplantament al·logènic o amb quimioteràpia de

manteniment.

5.1.3 Manteniment

Durant 18 – 24 mesos, segons el protocol, el pacient pren diàriament

mercaptopurina i s’administrametotrexat setmanalment. En alguns protocols

s’administrenciclesdereinduccióambprednisonaivincristina,associadesono

amb asparaginasa. En aquest període la adherència al tractament és molt

importantperevitarlarecidivadelamalaltia.

5.1.4 Profilaxis del SNC: durant la inducció s’administra tractament intratecal amb

metotrexat sovint associat a citarabina i hidrocortisona o dexametasona.

Aquestaprofilaxisesrealitzaenlesrestantsfasesdeltractament,finsauntotal

de 16-18 administracions, segons els diferents protocols. La radioteràpia

holocranialhacaigutendesús.

5.1.5 Trasplantament al·logènic de progenitors hematopoètics: indicat en pacients

quenoassoleixen la respostacompleta (RC)o laMMRresultapositivaamb la

quimioteràpia convencionald’induccióoquepresenten recidivade lamalaltia

uncopassolidalaRC.EncasosdepacientsambLALdemalpronòstic(presència

dereordenamentBCR-ABL1oKMT2A/AF4,perexemple) ienelspacientsamb

mala resposta molecular en general, el trasplantament està indicat un cop

assolidalaRC.Lafontdelsprogenitorspreferibleéslad’unfamiliarHLA-idèntic

totiquealasevafalta,elsresultatsactualsambdonantsfamiliarshaploidèntics

idonantsnoemparentatssónpràcticamentiguals.

L’acondicionamenthadesermieloablatiuenprimeraopcióperòenmalaltsno

candidatsespot ferunacondicionamentd’intensitat reduïda.Els resultatsdel

trasplantamentdeprogenitorshematopoètics(TPH)difereixensiesrealitzaen

primeraRCoenlessegüents,sentpitjorcomméstardesfaci.

TESIDOCTORAL

32

5.2 Criterisderesposta49:

• Remissió completa: absència de signes i símptomes de malaltia amb

normalització del recompte cel·lular a sang perifèrica amb >100x109/L

plaquetes i>1x109/Lneutròfils i l’estudimedul·larambunrecomptedeblasts

igualomenordel5%.

• Remissió completa amb recuperació hematològica incompleta: absència de

signesisímptomesdemalaltiaperòambrecuperacióincompletadelrecompte

cel·lular a sang perifèrica amb <100x109/L plaquetes o <1x109/L neutròfils i

l’estudimedul·larpresentaunrecomptedeblastsigualomenordel5%.

• Remissió completa amb recuperació hematològica parcial: quan s’assoleix un

recompte de blasts igual omenor al 5% a l’estudimedul·lar, sense assolir la

normalització dels recomptes cel·lulars a sang perifèrica però amb >50x109/L

plaquetesi>0,5x109/Lneutròfils.

• Molldel’ósaplàsicohiploplàsicsenseblasts:presentaunrecomptedeblasts

igual omenor al 5% a l’estudimedul·lar però els recomptes cel·lulars a sang

perifèricasón<50x109/Lplaquetesi/o<0,5x109/Lneutròfils.

• Respostaparcial:entre6i25%deblastsamollperòalmenysunareducciódel

seunombredel50%enrelacióalrecompteprevial’inicitractament.

• Malaltia enprogressió: implicaunaugmentdel recomptedeblasts aMOdel

25%omésounincrementabsolutdemésde5x109/LdeblastsaSP.

• Malaltiaestable:nocompleixcriterisderemissiócompleta,remissiócompleta

ambrecuperacióhematològicaincompleta,remissiócompletaambrecuperació

hematològicaparcial,molldel’ósaplàsticohiploplàsticsenseblastsnimalaltia

enprogressió.

• Recaigudahematològica:aparicióde>5%deblastsaMOoapariciódeblastsa

SP després d’haver documentat una remissió completa o una resposta

completaounaremissiócompletaambrecuperacióhematològicaincompleta.

• Recaigudaextrahematològica:detecciódeblastsenqualsevollocalitzacióamb

<5%deblastsaMO.

• Resposta completamolecular,malaltiamínima residual negativa:MMR <10-4

mesuratperPCRocitometriadeflux.

TESIDOCTORAL

33

• Malaltiamínimaresidualnodetectable:estudiperPCRocitometriadefluxde

laMMRsenseidentificaciódelamateixa.

• Recaiguda molecular: reaparició de malaltia mínima detectable >10-4 però

sensecriterisderecaigudahematològicaperestudimorfològicaSPiMO.

• Progressió molecular: augment dels nivells de MMR en comparació al basal

igualosuperioraunlogaritmesensecriterisderecaigudamolecular.

Tambées descriu lamalaltia primàriament refractària comaquella en queno

s’assoleix remissió completa després de rebre un tractament estàndard

d’inducció.

5.3 Resultats:

En nen amb LAL les taxes de supervivència estan al voltant del 90% i els recents

resultatsdelsestudisperapacientsadolescentsiadultsjoves(consideratsdels15

als39anys)ambLAL tractatsambesquemes inspiratsenelsprotocolspediàtrics,

assoleixentaxesdeSLEiSGdel70%i78%,respectivament50.Enelgrupdepoblació

d’adultsmésgrans,lestaxesdesupervivènciaessituenalvoltantdel40%

Noobstant,aquestbeneficisnos’hanreflectitenelgrupdepoblaciód’adultsgrans

ivellsambestatgeneralconservat,conegutscom‘fit’(consideratspersobredel55

anys). En aquest grup heterogeni de pacients s’ha confirmat que el tractament

orientat i el bon control dels efectes adversos optimitzen el pronòstic51, assolint

taxesderemissiócompletaalvoltantdel70%,peròsupervivènciesdel10-20%.

5.4 TractamentdelaLALambcromosomaPhiladelphia(LAL-Ph+)

Des de la introducció dels inhibidors de la tirosin-cinasa (inicialment imatinib,

posteriorment la segona generació (dasatinib), i finalment el ponatinib per a

resistents per la mutació T315I) associada a la quimioteràpia convencional, el

pronòstic dels pacients amb LAL amb positivitat del cromosoma Filadèlfia ha

milloratespectacularment,assolint taxesdeRCquesuperenel95% ien lameitat

dels casos sónRCmolecularsambSLEdel40-60% idel80%ennens.Enelsnens

generalment no es realitza consolidació posterior amb TPH, el qual sí és

recomanableenadults.EnadultsnocandidatsaTPHperedatocomorbiditats, la

TESIDOCTORAL

34

taxa de recidiva de lamalaltia és elevada. En pacients que progressen durant el

tractament o posteriorment a imatinib o dasatinib, es requereix un estudi

mutacionalperadetectarmutacions,especialmentlaT315I,alaqualsónresistents

els 2 fàrmacs però que respon a ponatinb en un 40% del casos. La LAL-Ph+ que

recauoésresistentrequereixconsolidacióposteriorambTPHal·logènic,siassoleix

resposta.

5.5 TractamentdelaLALambreordenamentsKMT2A

Estractad’unsubgrupdemalpronòstic,queapareixmésfreqüentmenteninfants,

enadultsrepresentael5-11%delesLAL,enfunciósis’exclouenlesLAL-Ph+enla

població52,53. Es tracta amb quimioteràpia i consolidació posterior amb TPH

al·logènic enprimeraRCamb taxade SLEdel 40-60%. S’associen amal pronòstic

tenirunaedatinferiorade6mesosimésde300x109leucòcits/L.

5.6 Riscderecaiguda

Aproximadamentun10%delsnens iun30%delsadultsrecauendurantelprimer

any després d’haver finalitzat el tractament. És el període que presenta més

incidènciaderecaigudaiposteriormentminvadeformaprogressivasentmoltbaixa

després de 5 anys d’assolir la resposta completa (3 anys de la finalització del

tractament). La recidiva habitualment es presenta a nivell medul·lar i sang

perifèrica,raramentafecteaïlladamentSNCialtresòrganscomelstesticles.

5.7 Tractamentdelesrecidives

La recaiguda és sempre greu però ho és de manera més dramàtica si és sota

tractament o en els primers 6-12 mesos després de l’aturada del tractament

(recaiguda precoç). S’ha demostrat que les recaigudes apareixen per expansió de

clones ja presents en els diagnòstic i que el tractament les ha seleccionat. Per al

tractament de la recidives s’utilitzen pautes amb citarabina a altes dosis en

combinació amb mitoxantrona i fluradabina, per exemple. En cas de recidives

tardanes s’acostuma a repetir l’esquema inicial de la LAL. En cas de recaiguda

extramedul·larelsmalaltshanderebre,amésdeltractamentsistèmic,tractament

local com la quimioteràpia intratecal en casos de recaiguda a nivell del SNC o

TESIDOCTORAL

35

radioteràpia testicular per a la recaiguda en aquest nivell. La millor opció de

tractamentperalspacientsensegonaRCéselTPHal·logènic.

Lataxaderemissionscompletesesdel60-80%eninfantsidel40%enadults,però

la supervivència perllongada disminueix a 40-50% en infants i menor al 20% en

adults.Peraquestmotiusovints’inclouaaquesttipusdepacientsenassaigsclínics

per a provar fàrmacs amb nous mecanismes d’acció i noves dianes. Actualment

s’hanaprovatfàrmacsnousenelseumecanismed’accióperapacientsambLALen

recidiva com són la vincristina liposòmica, la clofarabina, la nelarabina i el

blinatumomab. És amb el blinatumomab i altres anticossosmonoclonals amb els

ques’estanobtenintelsresultatsmésoptimistes

5.7.1 Immunoteràpia: es basa en la unió d’una immunoglobulina, quimèrica o

humanitzada, generalment de classe G (IgG) que s’uneix específicament a un

antigenlocalitzatalacèl·luladiana,enaquestcas,alblast.Enalgunscasosvan

unitsaunagentcitotòxic(anticossosmonoclonalsimmunoconjugats),enaltres

sonbiespecífics(implicantunlimfòcitT),ambintenciód’optimitzarelsresultats

deltractament.

5.7.1.1 Inotuzumab: és un anticòs monoclonal recombinant que resulta de la unió

covalent de una IgG4 humanitzada i un derivat semisintètic de la

caliqueamicina. Lacaliqueamicinaésunproductenatural citotòxicproduïtper

fermentació microbiana que és significativament més potent que els agents

citotòxics convencionals, i s'uneix al solcmenorde l'ADN, tot causant lamort

cel·lular mitjançant el trencament de la doble cadena d'ADN. L’inotuzumab

reconeixespecíficament l’antigenCD22ques’expressaen lamembranade las

majoriadelslimfòcitsBsansimalignes,enelcasdelaLALestrobapresenten

un 90% dels casos54. No s’expressa en les cèl·lules mare de cap estirp. El

tractament dirigit de la caliqueamicina unida a l’inotuzumab permet ser

alliberada preferentment a les cèl·lules tumorals mitjançant l’associació al

marcador CD22. Aquest alliberament selectiu després de la unió de

l’inotuzumabalblastminimitzal'exposiciódelacaliqueamicinaalsteixitsqueno

expressenelCD22.Amés,CD22ésunadianaidealdonadalasevaimplicacióen

eltrànsitintracel·lular.Enl’estudifase3perapacientsambLAL-Benrecaiguda

TESIDOCTORAL

36

/recidivaesvanobservarmillortaxesdeRCenpacientsquerebieninotuzumab

vs. aquells que van rebre la millor teràpia de rescat que considerava l’equip

mèdic. També van presentar millor supervivència lliure de progressió i

supervivènciaglobal. La respostava sermenys freqüentenpacientsambLAL-

Ph+oamblat(4;11)55.Comaefectessecundarisreportatsenaquestestudiien

els previs cal destacar la citopènies i la síndrome d’obstrucció sinusoïdal

hepàtica.L’inotuzumabs’haerigitcomunateràpiapontperelTPHal·logènicde

rescatenelpacientjoveambunaLALquerecauoésresistentaltractamentde

primeralínia.

Figura7.Mecanismed’acciódel’inotuzumab56.

5.7.1.2 Blinatumomab:ésunanticòsmonoclonalbiespecíficques’uneixadosdominis

diferents:CD3 iCD19,quepermet launiód’un limfòcitT (queexpressaCD3) i

un limfòcit B (que expressa CD19)57,58. Més d’un 90% dels casos de LAL-B

expressenCD19enmésd’un20%delsseusblats(freqüènciamínimanecessària

per a que l’anticòs sigui efectiu)59. Blinatumomab ha demostrat efectivitat en

pacients amb LAL en recaiguda o refractaris, en pacients amb LAL ambMMR

positiva i en malalts amb LAL Ph+ resistents i en recaiguda60. S’han descrit

efectesadversosrellevantssobretotanivelldeSNCperunmecanismenoben

TESIDOCTORAL

37

conegut. La clínica inclou encefalopatia, afàsia, tremolor i desorientació de

caràcterreversibleenmoltscasos,peròquecomportenunaaturadaprematura

del tractament end’altres. En casos de clínica neurològica rellevant (grau3o

superior)calaturarlainfusiódeblinatumomabiiniciarglucocorticoidesi,encas

de resolució del quadre, es pot reiniciar la perfusió de blinatumonab a dosis

ajustades.Ésper totaixòqueelblinatumomabestàcontraindicatenpacients

ambantecedentsd’algunaalteracióneurològicarellevantoinfiltracióleucèmia

a nivell de SNC. Paral·lelament s’ha descrit la síndrome d’alliberació de

citoquinesquesovintocorredurantlaprimerainfusióilasimptomatologiapot

anardesdeunquadrepseudo-gripalfinsaunedemapulmonar,coagulopatiai

una fallada multiorgànica. El risc de patir una síndrome d’alliberació de

citoquines és directament proporcional a la massa tumoral determinada per

presentarmésde15x109/LdeblastsaSPoquerepresentinmésdel50%dela

cel·lularitat i es pot prevenir amb tractament citorreductor previ amb

glucocorticoidesassociatsonoaciclofosfamida.

Figura8.Mecanismed’acciódelblinatumomab58.

TESIDOCTORAL

38

5.7.1.3 CAR-Tcells:siglesquederivendeChimericAntigenReceptorTcells(limfòcitsT

ambreceptorsquimèrics).Ésunaeinamoltnovedosa,encaraenassaig,peral

tractament del càncer. Es basa en la modificació genètica de limfòcits T del

pacientdemaneraqueapareguinfragmentsd’anticossosenlasuperfíciedela

cèl·lula dirigits contra determinats antígens61. És una tècnica complexa que

requereixtemps:s’had’extreureelsleucòcitstotalsdelpacient,seleccionarels

limfòcitsTimodificar-losperaquereconeguinl’antigenespecíficdelacèl·lula

tumoralifinalmentinfondre’lsalpacient62.S’estanestudiantendiferentstipus

de càncers tant sòlids com hematològics, però els millors resultats s’estan

obtenintambelsCD19CARTcellsperaprocessoslimfoidescomelslimfomes

no hodgkinians, la leucèmia limfàtica crònica o la LAL, donat que CD19

s’expressaenpràcticament totes leshemopatiesmalignesdecèl·lulesBsense

expressar-se en cèl·lules mare. Els tractament actuals es basen en CAR T de

segona generació si bé s’han desenvolupat CAR T de tercera i quarta

generació63. Els efectes adversos més destacables dels CAR T CD19 són la

síndrome d’alliberació de citoquines amb mateixa clínica i prevenció que

l’explicat prèviament amb el blinatumomab (punt 5.7.1.2), però molt més

freqüent i intens; la neurotoxicitat, en alguns casos mortal, i la

agammaglobulinèmia per lisi dels limfòcits B normals i que requereix

administracióperiòdicad’immunoglobulines63.

5.8 Efectesadversos

Totiqueméscontrolablesimanejables,lescitopèniesilesinfeccionssecundàriesa

lescitopèniessónmoltincidentsduranteltractament,sobretotalainducció,dela

mateixamaneraquehosónlesnàuseesielsvòmits.Ésperaixòques’hatreballat

en la optimització de la tolerància al tractament, en la minimització de les

citopènies ien laprevencióde les infeccionsperapodercompletarel tractament

adequadament i minimitzar les morts per toxicitat directa. Aquests tractament,

consideratsdesuport,estandesenvolupatsenelpunt5.9delapresenttesi.Altres

efectes adversos com els relacionats amb la irradiació han disminuït des de

TESIDOCTORAL

39

Figura9.EsquemadelaproducciódelesCAR-Tcells.

l’eliminaciódelaradioteràpiaenlaprofilaxisdela infiltració leucèmicaanivellde

SNC.Lesdosisaltesdeglucocorticoidesenedatsprecocesafavoreixenlapubertat

precoç, l’osteoporosi, lescataractes i lanecrosiòssiaavascular,sobretotenelcap

defèmur.Lesantraciclinespodengenerarmiocardiopatiacrònicaitardana,queés

dosi depenent. Finalment, i com efectes indesitjables amig-llarg període són les

segones neoplàsies causades generalment per inhibidors de la topoisomerasa II,

mésfreqüenteninfantssovintpersobreviuremésidurantméstempslaLAL.

5.9 Tractamentdesuport

Donats els efectes adversos coneguts i que sovint provoquen endarreriments o

disminució de les dosis següents, paral·lelament a la quimioteràpia es pauten

tractamentsquemillorenlatolerànciairedueixenlescomplicacionsiquejaavuies

considerenimprescindiblesdinsdelapautaprotocol·litzadadequimioteràpia.

5.9.1 Mesuresgenerals:nosónconsideradestractamentsperòsíqueestractad’un

seguimentqueensindicalatolerànciaaltractamentoelrequerimentd’aports

en forma d’hemoderivats o hidratació, per exemple. Es recomanen controls

d’hemogramacada48hibioquímicsalmenysuncoppersetmana.L’estudide

TESIDOCTORAL

40

la fase plasmàtica de la coagulació i l’urianàlisi es recomanen un cop a la

setmanaielscultiusdesangiorinaenquantelpacientpresentafebreiabans

dequalsevolinicidetractamentantibiòtic.

5.9.2 Antiemètics:tractamentintegratperaqualsevolpautaquimioteràpica.Permet

millorar la qualitat de vida del pacient, reduir l’hospitalització i el control

ambulatori is’had’iniciarabansdel tractamentquimioteràpic.S’hadiferenciat

entre pautes quimioteràpiques altament emètiques (>90% dels pacients

presentenemesiagudasenseprevenció),deriscemèticmoderat(30-90%dels

pacients),baix(10-30%delspacients)imínim(<10%delspacientsquerebenel

tractament presenten emesi aguda sense profilaxis). Segons aquesta

classificació es recomanen associació d’agonistes de la 5-HT3 (ondansetron,

granisetron,perexemple),dexametasona,aprepitanti/oolanzapinaperalsd’alt

i moderat risc emètic en pautes diferents, i agonistes de la 5-HT3,

dexametasona ometoclopramida per als de baix risc. Per al grup de pacients

que reben tractament de mínim risc emètic no es recomana cap pauta

profilàctica i s’inicia el tractament en funció de la clínica que presenti el

pacient64.

5.9.3 Profilaxis antiinfecciosa: donada la neutropènia causada per la infiltració

medul·lar per la LAL i posteriorment causada per la quimioteràpia, el risc

infecciósésmoltelevat iéscausademobilitat imortalitat.Tambéfacilitenles

infeccions la disrupció de les mucoses i la immunodeficiència causada per la

quimioteràpia. El tractament antimicrobià profilàctic ha millorat la

supervivència dels pacients i s’ha de mantenir fins a la resolució de la

neutropènia.EncasdeLAL lesprofilaxis recomanades són lesexposades a la

Taula 865. En casos determinats també es recomana la profilaxis en front al

Pneumocystisjirovecciambtrimetoprim/sulfametoxazolassociataaportsd’àcid

fòlic.

5.9.4 Suports transfusional: igual que passa amb la neutropènia, l’anèmia i la

trombocitopèniainicialmentnosecundàriesalainfiltraciómedul·larperblastsi

posteriorment per toxicitat de la quimioteràpia. Es recomana mantenir els

TESIDOCTORAL

41

Taula8.Recomanacionsperlaprevencióinfecciosaenpacientsambleucèmiaagudalimfoblàstica

querebentractamentquimioteràpic8,65.

ProfilaxisInfecciosa

Bactèries 1. Fluoroquinolones(levofloxací)

Fongs 1. Azols(fluconazol,itraconazolvoriconazoloposaconazol)

2. Equinocandines(micafungina,caspofunginaoanidulafungina)

3. AmfotericinaB

Virus 1. Aciclovir,famciclovirovalaciclovir

nivells d’hemoglobina per sobre de 80 g/L tret en casos de pacients que

presentin antecedents de cardiopatia, pneumopatia o mala tolerància a

l’anèmia amb clínica anginosa requerint mantenir nivells més elevats

d’hemoglobina. L’aport d’un o 2 concentrats vindrà determinat per la

concentració de l’hemoglobina i pel protocol de cada centre. A nivell de les

plaquetes, es recomana mantenir nivells superiors a 10x109/L i és per sota

d’aquetsvalorsqueestransfon,generalment,unpooldeplaquetes.Tambéés

comúl’aportambvalorsméselevatsencasdepresentarfebredonatelconsum

deplaquetesenaquestasituació,encasdesagnatagutsignificatiuodeforma

profilàcticadavantdequalsevolprocedimentinvasiu.

5.9.5 Factorsdecreixement:desdelsinicisdeladècadadels90delseglepassats’ha

pogut associar anàlegs del factor estimulador de colònies granulocítiques (G-

CSF) per a la prevenció i tractament de la neutropènia causada per la

quimioteràpia escurçant la durada de la mateixa i, per tant, les seves

complicacionsinfeccioses66.Laposologiaiindicacióvedeterminadapelgrupde

tractament: tantespotdonarde formaconstanten la inducció i consolidació

(grups alemany67, francès68, i italià69, per exemple) o en casos de sospita de

neutropènia llarga, en casos d’haver presentat neutropènia grau 4 o

neutropèniafebrildequalsevolgrauenfunció(grupespanyol70).

TESIDOCTORAL

42

TESIDOCTORAL

43

HIPÒTESIDETREBALLIOBJECTIUS

TESIDOCTORAL

44

TESIDOCTORAL

45

HIPÒTESIDETREBALL

LaLALen l’adultésunamalaltiaaltamentmortal tot iel tractament. La identificacióde

grups de risc amb intensificació del tractament ha premés optimitzar la supervivència i

reduir latoxicitatenpacientsambLALderiscestàndard.EnelcasconcretdelaLALamb

cromosomaPh el tractament amb inhibidors de la tirosin-cinasa ha generat unamilloria

espectaculardelataxaderespostesidelasupervivènciaglobaldelspacients.

Ésbenreconegutidemostratquel’estudicitogenèticésunaeinabàsicaperadeterminar

elpronòsticdelspacientsambLAL.Elcariotipcomplex,elcariotipmonosòmic i lat(4;11)

hanestatmoltbenestudiatsenlaLAMielseuimpactepronòsticnegatius’haconfirmaten

diferents treballs. No obstant, en la LAL són escassos els estudis que han analitzat la

importànciad’aqueststretscitogenèticsenlarespostaaltractamentilasupervivènciadel

pacient, de igual manera que l’associació d’alteracions citogenètiques afegides al

cromosoma Ph en la LAL-Ph. Així doncs, vam hipotetitzar que la presència de qualsevol

d’aquestes alteracions en el cariotip en el moment del diagnòstic implicaria pitjor

pronòstic, el que permetria seleccionar una subpoblació de pacients demés alt risc, als

qualspoderrecomanaruntractamentquimioteràpicmésintensiuodiferent.

TESIDOCTORAL

46

TESIDOCTORAL

47

OBJECTIUS

1. Avaluarl’impactepronòsticdelcariotipcomplex(CC)idelcariotipmonosòmic(CM)

enpacientsadultsambLALdenoudiagnòstic.

1. Determinar el número d’alteracions citogenètiques que conformen el CC i

analitzarlaprobabilitatdesupervivènciaenaquestspacients.

2. ApartirdeladefiniciódelCMperaLAMisíndromemielodisplàsica(SMD),

identificarelpacientsambLALquepresentenaquest cariotip i analitzar la

sevaprobabilitatdesupervivència.

2. Analitzar la freqüència i la implicacióenelpronòsticde la t(v;11q23)/KMT2Aen

pacientsadultsambLALdenoudiagnòstic.

1. Identificarlesdiferentstranslocacionsqueafectenalcromosoma11q23.

2. Analitzar l’impacte que té la t(v;11q23)/ KMT2A en la supervivència dels

malaltsambaquestaalteraciócitogenètica.

3. Annex. Estudiar la freqüència de les alteracions citogenètiques afegides al

cromosoma Ph en adults joves i grans amb LAL Ph positiva de nou diagnòstic,

tractatsambquimioteràpiaiinhibidorsdelatirosincinasa.

1. Identificar els pacients amb LAL amb cromosoma Ph i localitzar els que

presentenalteracionscitogenètiquesafegides.

2. Analitzar l’impacte que té la presència d’altres alteracions citogenètiques

afegidesenlasupervivència.

3. Analitzarl’impactequetélapresènciademonosomiesenlasupervivència.

TESIDOCTORAL

48

TESIDOCTORAL

49

RESULTATS

TESIDOCTORAL

50

TESIDOCTORAL

51

ARTICLE1

Significat pronòstic del cariotip complexe i del cariotip monosòmic en pacients adults

ambleucèmiaagudalimfoblàsticatractadaambprotocolsajustatsalrisc.

LaLALésunamalaltiamoltheterogèniadesdelpuntdevistacitogenètic.Elcariotipésun

predictordelpronòsticenpacientsambLAL.L’impactepronòsticdesfavorabledelcariotip

complex (CC) ha estat escassament descrit, mentre que la rellevància pronòstica del

cariotipmonosòmic (CM)nohaestat suficientmentavaluada. Enaquestestudi elnostre

propòsithaestatavaluarelvalorpronòsticdelcariotipcomplex idelcariotipmonosòmic

enmalaltsadultsambLALtractatsambprotocolsadaptatsalriscdelgrupPETHEMA.ElCC

vaserdefinitseguintelscriterisdeMoormanielCMseguintelscriterisdeBreemsperla

LAM.

Vamrevisarelscariotipsde881pacientsadultsambLALtractatsambprotocolsPETHEMA

entre els anys 1993 i 2012, dels quals finalment només van ser avaluables 631 (es van

retirarelscasosquenopresentavencreixementoquepresentavencariotipnormalsamb

menysde15metafasesanalitzades)ivamanalitzarlafreqüènciatantdelCCcomdelCMi

elseuimpactepronòsticambl’anàlisidelataxaderemissionscompletes,lasevaduradai

la supervivència global. Trenta-tres pacients (9,2% dels 364 pacients avaluables) tenien

cariotipcomplexi68(12,8%dels535pacientsavaluables)cariotipmonosòmic.Noesvan

identificardiferènciesenlataxadeRC,enlasevaduradanienlaSGenfunciódesitenien

CC o CM en l’estudi de la sèrie global. Tampoc es van trobar diferències en l’anàlisi del

subgrupsd’altrisc,enfunciól’origenBoTdelaLAL,enelsubgrupambt(9;22)(haguessin

estat tractatsamb imatinibono,noméspera l’anàlisidelCM),nien funciódesihavien

rebutquimioteràpiasolaoambposteriorconsolidacióambTPH.

Per tant, segons el nostre estudi, el CC i el CM no tenen impacte en el pronòstic dels

pacients adults amb LAL. La limitació principal d’aquest estudi és el seu caràcter

retrospectiu, laheterogeneïtatdelspacients (de riscestàndard id’alt risc), ielsdiferents

protocolsemprats.

TESIDOCTORAL

52

TESIDOCTORAL

53

TESIDOCTORAL

54

TESIDOCTORAL

55

TESIDOCTORAL

56

TESIDOCTORAL

57

TESIDOCTORAL

58

TESIDOCTORAL

59

TESIDOCTORAL

60

TESIDOCTORAL

61

ARTICLE2

Freqüència i significat pronòstic dels reordenaments t(v;11q23)/KMT2A en pacients

adultsambleucèmiaagudalimfoblàsticatractatsambprotocolsadaptatsalrisc.

ElcariotipésfactorpredictiuunbenconegutdelpronòsticdelspacientsambLALderecent

diagnòstic.Elsreordenamentsde laregió11q23 inclouenelgenKMT2A(anticMLL) isón

causa demal pronòstic. En el present estudi vam analitzar el pronòstic de la presència

d’aquestatranslocacióenpacientsadultstractatsambprotocolsPETHEMA.Vamidentificar

46pacientsi38d’ellsvanassolirunaRCdesprésdelainducció,queesvamantenirdesprés

de la consolidacióen25 casos.Dotzed’aquets25 casosvan rebreun trasplantamentde

progenitors al·logènic i els altres 13 van continuar amb tractament quimioteràpic amb

intensificacióimanteniment.

LaprobabilitatdemantenirlaRCals5anysvaserdel37%(IC95%,19%-55%)id’estarviu

(SG)del20%(IC95%,5%-35%).Enelprimercasvamveureunatendènciaamillordurada

de la RC en aquells casos que es consolidaven amb un trasplantament al·logènic en

comparacióaaquellsquefeienquimioteràpiademanteniment.LaSGtambévasermillor,

peròsensesignificatestadístic,enaquellsmalaltsquevanassolirunaMMR<0,1%després

delainducció.

La nostra sèrie confirma el mal pronòstic dels pacients amb reordenaments del KMT2A

descrit en sèriesprèvies. Cal buscar tractamentsespecíficsper a aquest tipusdemalalts

quepuguinoptimitzar el pronòstic.D’altrebanda, suggereixque l’estudi de laMMRpot

tenirvalorpronòstic,fetquenoestàprouinvestigatenaquestsubtipusdeLAL.

TESIDOCTORAL

62

TESIDOCTORAL

63

TESIDOCTORAL

64

TESIDOCTORAL

65

TESIDOCTORAL

66

TESIDOCTORAL

67

TESIDOCTORAL

68

TESIDOCTORAL

69

TESIDOCTORAL

70

TESIDOCTORAL

71

SUPPLEMENTAL FIGURES

Kaplan-Meier plots of the outcome measures of the patients from the series.

A: Complete remission (CR) duration comparison between high-risk B-cell precursor

ALL according to the presence of MLL-rearrangements. B: Overall survival (OS)

comparison between high-risk B-cell precursor ALL according to the presence of

MLL-rearrangements

A

TESIDOCTORAL

72

TESIDOCTORAL

73

ANNEXE

ARTICLE3

Freqüència i significat pronòstic de les alteracions citogenètiques addicionals al

cromosomaPhiladelphiainpacientsadultsambleucèmiaagudalimfoblàstica.

Aproximadamentel30%delspacientsadultsambLALpresentenel cromosomaPhenel

seucariotip.Totiqueésbenconegutelseumalpronòstic,optimitzatdesdelaintroducció

dels ITK, l’impactequetenen lesalteracionscitogenètiquesafegides (ACA)alcromosoma

Phenlarespostaaltractamentisupervivènciad’aquestamalaltshaestatpocavaluat.

Hem analitzat la freqüència, el tipus i l’impacte pronòstic de les ACA en pacients adults

tractats amb el protocol LAL-Ph-08 del grup PETHEMA, que inclou la combinació de

quimioteràpiaintensivaiimatinib,seguitdetrasplantamentdeprogenitorshematopoètics.

Vam revisar el cariotips de tots els pacient inclosos, 74 dels quals eren avaluables i 52

tenienACA.Dinoupacientsdels52tenienalmenysunamonosomiaassociadaalat(9;22),

quecomplirialadefiniciódeCM.

L’anàlisidelataxadeRC,lasevadurada,laSLEilasupervivènciaglobalvansersimilarsper

als pacients amb la t(9;22) com a única alteració en comparació amb aquells que

presentaven ACA. En canvi, els que presentaven un CM [t(9;22) + monosomia)] van

presentar una durada de la RC i una supervivència lliure d’event més curtes si es

comparavenamblarestadepacients.

En l’anàlisi multivariant la única variable que va presentar impacte pronòstic va ser la

presènciadelCM.

EnlaLALambcromosomaPhiladelphialesACAsónfreqüentsinotenenrepercussióenel

pronòstic, tret del grup de pacients ambmonosomies afegides que, en el nostre estudi,

presentenunaduradaméscurtadelaRCidelaSLE.

TESIDOCTORAL

74

TESIDOCTORAL

75

TESIDOCTORAL

76

TESIDOCTORAL

77

TESIDOCTORAL

78

TESIDOCTORAL

79

TESIDOCTORAL

80

TESIDOCTORAL

81

TESIDOCTORAL

82

TESIDOCTORAL

83

TESIDOCTORAL

84

TESIDOCTORAL

85

DISCUSSIÓ

TESIDOCTORAL

86

TESIDOCTORAL

87

DISCUSSIÓ

LaLALésunamalaltiamoltheterogèniaqueafectaapacientsaqualsevoledatiquetéun

pronòsticinfaustencasdenorealitzar-secapmenadetractament.L’estudidelcariotipha

permèsestratificarperriscalspacientsiajustareltractamental’agressivitatdecadacas.

Tot i l’avenç en el coneixement de la fisiopatologia, l’optimització de la metodologia

d’avaluaciódelarespostaaltractamenti la introducciódenoustractamentscomsónels

anticossosmonoclonalsolesCAR-Tcells,lacitogenèticaalmomentdeldiagnòsticsegueix

sentunsdelsprincipalsfactorsquedeterminaelpronòsticdelsmalalts.

Tenint en compte aquestes observacions, el propòsit dels treballs de la present Tesi

Doctoral va ser l’estudi pronòstic de diferents alteracions citogenètiques: el cariotip

complex, el cariotip monosòmic, els reordenaments que afecten al gen KMT2A i les

alteracions citogenètiques afegides al cromosoma Ph en pacients amb LAL de nou

diagnòstic i en subtipus específics de LAL. D’aquestes alteracions, algunes tenen un

pronòstic ben establert com els reordenaments del gen KMT2A, d’altres es disposa

d’alguna informació relativaal pronòstic, comsón lesACAal cromosomaPhenpacients

ambLAL-Phpositiva,ifinalment,d’altresalteracionsqueactualmentestrobensotaestudi

ambresultatspreliminarscoméselcasdelCM.

Enelprimertreballvamestudiar2alteracionscitogenètiquesdiferents:elCCielCM.Enel

casdelCC,s’handescritdiferentsestudisambunimpactenegatiuperalasupervivència.

En el nostre estudi, però, no es va evidenciar cap impacte negatiu en el pronòstic dels

malalts, tant en la sèrie global com en l’estudi de subgrups de pacients. Les diferències

trobadesenrelacióa l’estudid’enMoormanetal26podrientrobar-seenquetot iqueel

nombredepacientsambCKerasimilar(33enelnostretreballvs.41enMoormanetal26),

en el present estudi els tractaments van ser heterogenis, el que pot haver influït en el

pronòstic.Lanostrasèrie,totiserprougran(881pacientsavaluables)eramenorquelade

Moorman et al26 (1366), qüestió que també es podria considerar limitant per a l’estudi.

L’edat d’inclusió, diferent per als dos treballs implicava diferències en el tractament. El

treball de Moorman et al26 descrivia la citogenètica de dos protocols amb inclusió de

pacientsentre15 i55anys i entre15 i65anys.Enel treballd’aquestaTesiDoctoral les

TESIDOCTORAL

88

edatsoscil·lavenentrede15i82anys,donatqueesvaninclourepacientsde11protocols

diferentsdetractament,incloentpacientsambLALPh+delaeraprèviaalsITK(LAL-AR-93i

LAL-Ph-00) i de la era posterior (LAL-OPh-07 i LAL-Ph-08) amb franca diferència en el

pronòsticiincloïatambépacientsdinsdeprotocolsperamalaltsd’edatavançadacomsón

el LAL-OLD-07 i el LAL-OPh-07 on el pronòstic, per disminució de la intensitat del

tractament,sempreésmésdesfavorablequeensèriesdepacientsjovescandidatsaTPH.

Unestudi recentprocedentdeCanadà (Khoraletal71)encanvi,haconfirmatelsnostres

resultatsenunasèriede237malalts,onnovaobjectivarcapimpactepronòsticdelCK.En

el nostre estudi no vam trobar cap grup de pacients on el CK tingués importància en el

pronòstic(grupgeneral,grupsamb≥3,≥4o≥5alteracions,subgrupd’altrisc,subgrupque

va rebre TPH o només quimioteràpia, subgrup de línia B o línia T). Per tant, tot i la

heterogeneïtatdelgrupdepacients, l’anàlisidesubgrupsamb intentd’homogeneitzar la

mostratampocvaobjectivarqueelCKtinguésinfluènciaenelpronòsticdelspacients.

En relació al CM, el seu impacte pronòstic en la LAL a penes s’ha estudiat. Emprant els

criterisi ladefinicióqueserveixenenlaLAM,vamanalitzarelpronòsticenlasèrieglobal

dels881pacientsiesvaanalitzarpersubgrups(grupgeneral,grupdepacientsambLAL-Ph

negativa, pacients amb LALd’alt risc Phnegativa, pacientsquehan rebut TPH i pacients

que només havien rebut quimioteràpia) sense identificar cap grup on el CM tingués

impacte en el pronòstic. Prèviament al nostre estudi, Kenderian et al72 ja havien fet un

estudiamb112pacientsambLAL-Phnegativa,delsquals19tenienCM,senseidentificar-se

repercussióen lasupervivènciaglobalnien lasupervivència lliurede leucèmia.Elmateix

treballdeKhoraletal71descritabanstampocvadeterminarqueelCMtinguésinfluència

enelpronòsticdelseugrupdemalalts.Posteriorment,enelnostreestudidel’avaluacióde

la importància de les ACA al cromosoma Ph (Motlló et alapèndix) vam objectivar que el

subgrupdepacientsamblat(9;22) imonosomiesteniaunapitjorduradade laRC ide la

SLEencomparacióalarestadepacientssensemonosomies.

El segon treball no pretenia ser un anàlisi de l’impacte pronòstic d’una alteració ben

conegudaiambunimpacteenlasupervivènciaclaramentidentificatcoméseldelat(4;11)

/reordenamentdelKMT2A;peraixònomésvamferunestudidescriptiudelafreqüènciai

elpronòsticd’aquestgrupdemalaltsdonatquesovintsónalteracionsúniques,sensefer

TESIDOCTORAL

89

comparacionsambassociacionsamonosomies(CM)oambaltresACAqueimpliquessinun

CK donat que per definició són incompatibles. Sí que vam analitzar el tractament

(consolidacióambquimioteràpiavs.TPH)ilarespostaalmateixambladeterminaciódela

MMR.Laincidència(5,8%delasèrieglobali7,8%enlasèriePhnegativa)éssimilarales

descritesperaltresgrups.Novamtrobardiferènciapronòsticaentreelsgrupsdepacients

quehaguessinfetunTPHdeconsolidacióvs.aquellsquevanrebrenomésquimioteràpiao

aquellsquehavienassolitMMRnegativaencomparacióamblarestademalalts,totique

laescassamidadelamostraimpedeixtreureconclusionsabsolutamentfiables.Finalment,

tambévamanalitzar l’impactepronòsticdelspacientsambreordenamentsdeKMT2Aen

comparació a no tenir aquests reordenaments en pacients amb LAL d’alt risc sense

cromosomaPhinomésvàremtrobarunatendènciaapitjorSGenelgrupdepacientsamb

reordenament KMT2A. No vam analitzar si existien diferències pronòstiques entre els

malaltsambt(4;11)ielsquepresentavenlarestad’alteracionsqueafectenalcromosoma

11q23,donadal’escassamidadelamostra.Elmateixfetensvaimpediranalitzarl’impacte

delTPHprecoçenpacientsambMRDpositiva,ons’ha suggerit la sevautilitat (Parmaet

al32).

Finalment, i com a treball en apèndix, vam voler analitzar si la presència d’ACA al

cromosomaPh,perlacomplexitatgenèticaafegidaqueimplica,teniaalgunainfluènciaen

elpronòsticdelsnostrespacients.Enaquest casvamseleccionarunapoblaciómoltmés

homogèniaexcloentdel’anàlisiaquellspacientsqueesvantractarabansdel’aparicióde

l’imatiniboaltresITKielstractatsambprotocolssemi-intensiusperedatavançada,ambla

intenciód’esbiaixaralmínimels resultats.Per tant, vamseleccionarelspacients tractats

dins dels protocol LAL-Ph-08, que incloïa malalts entre 18 i 60 anys tractats

homogèniamentambquimioteràpia i imatinib.Enelnostreestudinovamidentificarque

lesACAimpliquessinunpitjorpronòsticencomparacióambelspacientsquepresentaven

la t(9;22) com a única alteració en el cariotip. No obstant, al seleccionar els casos que

tinguessin al menys una monosomia com a ACA (CM) vam identificar un subgrup de

pacientsambpitjorpronòsticaltenirunamenorduradadelaRCidelaSLE.Curiosament,

enelprimertreballd’aquestatesi,vàremanalitzarsilapresènciadeCMenLAL-Ph+(ambi

sense imatinib) tenia impacte pronòstic en comparació amb la LAL-Ph+ sense CM sense

identificar-sediferènciesestadísticamentsignificativesenlataxadeCR,enlasevadurada

TESIDOCTORAL

90

nienlaSG.Aixídoncs,laselecciódelgrupsdepacientstractatshomogèniamenthapermès

identificarunsubgrupdemésrisc.

EnelstrestreballsquecomposenlaTesiDoctorall’anàlisicitogenèticaesvaferlocalment

(tot i que els resultats es van revisar de forma centralitzada) fet que constitueix una

limitació. De fet, la qualitat de la informació sobre els cariotips remesos va limitar la

classificació dels pacients, i en un nombre de casos superior al esperat s’informava de

cariotipssensecreixement.Encaraqueenalgunsd’aquestscasosesdisposavad’estudiper

FISH, no es podia descartar la presència d’altres alteracions cromosòmiques. Aquest fet,

juntament amb la ja comentada heterogeneïtat dels tractaments emprats en els estudis

corresponents als dos primers treballs de la Tesi Doctoral, constitueixen les principals

limitacionsdelapresentTesiDoctoral.

Finalment,eldarrerpuntlimitantéselnombredepacientsinclososacadaestudi,totique

poder analitzarmés de 800malalts és important, pensar que només s’ha pogut obtenir

informació de malalts dels quals s’han enviat les dades corresponents als diversos

protocolsdelgrupPETHEMA.Desgraciadament,aquestamostranorepresentaeltotalde

malalts amb LAL tractats amb els esmentats protocols, el que constitueix una limitació

addicionaldelsestudisqueformenpartdelapresentTesiDoctoral.

TESIDOCTORAL

91

CONCLUSIONS

TESIDOCTORAL

92

TESIDOCTORAL

93

CONCLUSIONS

Primerarticle

1. Relatiu a l’objectiu 1, no vam trobar diferències en el pronòstic en funció del

nombre d’alteracions citogenètiques emprades en la definició de CC (3, 4 o 5) ni

impactepronòsticenlasupervivènciadelspacientsambCC,tantenlasèrieglobal

comenl’anàlisidesubgrups.

2. Relatiu a l’objectiu 2, un cop identificats els pacients amb CM (definit per la

presència d’almenys una monosomia amb una alteració estructural o dues

monosomies),tampocvamtrobardiferènciesenlasupervivènciad’aquestgrupde

pacientsrespectelaresta,tantenlasèrieglobalcomenl’anàlisidesubgrups.

Segonarticle

4. En relació al primer objectiu del segon treball, vam identificar els pacients adults

ambLALambt(v;11q23)/reordenamentsdelKMT2A,ambunafreqüènciasimilara

la descrita en altres sèries i el cromosoma més freqüentment implicat en el

reordenament11q23fouel4,enconcretlat(4;11).

5. Enrelacióalsegonobjectiu,elpronòsticd’aquestsmalaltséspobre.Enl’anàliside

subgrups el pronòstic va ser millor, encara que sense significança estadística en

aquellsmalaltsquevanrebreunTPHovanassolirunaMMRnegativa.

Annex.

1. Relatiual’objectiu1,lapresènciad’ACAalcromosomaPhésunfetfreqüent.

2. Enrelacióalsegonobjectiud’aquesttreball,novamtrobarcapimpactesignificatiu

enlasupervivènciadelasèrieglobal.

3. Finalment,enrelatiual’objectiu3,elspacientsambmonosomiesvanpresentaruna

durada de la RC i una SLE més curtes. En l’anàlisi multivariant només és va

identificarcomavariableindependentlapresènciadelat(9;22)associadaalmenys

aunamonosomia(criterideCM),queconfereixunpronòsticmésdolent.

TESIDOCTORAL

94

TESIDOCTORAL

95

BIBLIOGRAFIA

TESIDOCTORAL

96

TESIDOCTORAL

97

BIBLIOGRAFIA

1. HoffmanR,BenzEJ,ShattilSJ,FurieB,CohenHJ,SilbersteinLEetal.Hematology.

Basicprinciplesandpractice(4thEd.).Philadelphia,USA.Elsevier;2005.

2. Lang F, Wojcik B, Rieger MA. Stem cell hierarchy and clonal evolution in acute

lymphoblasticleukemia.StemCellInt.2015:137164.

3. Navin N, Krasnitz A, Rodgers L, Cook K, Meth J, Kendall J et al. Inferring tumor

progressionfromgenomicheterogeneity.GenomeResearch.2010;20:68-80.

4. Meacham CE and Morrison SJ. Tumour heterogeneity and cáncer cell plasticity.

Nature.2013;501:328-37.

5. Farreras V, Rozman C. Medicina interna, Sección XIV, Hematología (17th Ed.).

Barcelona,Spain.Elsevier;2012.

6. SanzMA,Carreras E.Manualprácticodehematología clínica (5th Ed.).Molinsde

Rei,Spain.Antares;2015

7. WoessnerS,FlorensaL.Lacitologíaópticadeeldiagnósticohematológico(5thEd.).

Madrid,Spain.FEHH;AcciónMédica;2006.

8. Gökbuget N, Bassan R, Dombret H, Boubeck M, Fielding AK, Foà R et al.

RecommendationsoftheeuropeanworkinggroupforadultALL(1stEd.).Bremen,

Germany.ELN;Uni-Med;2011.

9. Granada I. Citogenética de la leucemia linfoblástica aguda del adulto. Med Clin.

2007;127:23-8.

10. Harrison CJ, Foroni. Cytogenetics and molecular genetics of acute lymphoblastic

leukemia.RevClinExpHematol2002;6:91-113.

11. Paul S, Kantarjian H, Jabbour EJ. Adult acute lymphoblastic leukemia. Mayo Clin

Proc.2016;91:1645-66.

12. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, et al. WHO

Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissue (4th Ed). Lyon,

France.IARC;2008.

13. ArberDA,OraziA,HasserjianR,ThieleJ,BorowitzMJ,LeBeauMMetal.The2016

revisiontotheWorldHealthOrganizationclassificationofmyeloidneoplasmsand

acuteleukemia.Blood.2016:127;2391-405.

TESIDOCTORAL

98

14. DombretH,GabertJ,BoironJM,Rigal-HuguetF,BlaiseD,ThomasXetal.Outcome

oftreatmentinadultswithPhiladelphiachromosome-positiveacutelymphoblastic

leukemia--results of the prospective multicenter LALA-94 trial. Blood.

2002;100:2357-66.

15. Aldoss I, Stiller T, Cao TM, Palmer JM, Tomas SH, Forman SJ et al. Impact of

additional cytogenetic abnormalities in adults with Philadelphia chromosome-

positive acute lymphoblastic leukemia undergoing allogeneic hematopoietic cell

transplantation.BiolBloodMarrowTransplant.2015;21:1326-9.

16. Chalandon Y, Thomas X, Hayette S, Cayuela JM, Abbal C, Huguet F, et al.

Randomized study of reduced-intensity chemotherapy combinedwith imatinib in

adultswithPh-positiveacutelymphoblasticleukemia.Blood.2015;125:3711-9.

17. Fieding AK. Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic

leukemia in adults: a broader range of options, improved outcomes, and more

therapeuticdilemmas.AmSocClinOncolEducBook.2015.e352-9.

18. DaverN,ThomasD,RavandiF,CortesJ,GarrisR,JabbourE,etal.Finalreportofa

phaseIIstudyofimatinibmesylatewithhyper-CVADforthefront-linetreatmentof

adultpatientwithPhiladelphiachromosome-positiveacutelymphoblasticleukemia.

Haematologica.2015;100:653-61.

19. Paulsson K, High hyperdiploid childhood acute lymphoblastic leukemia:

Chromosomalgainsasthemaindriverevent.MolCellOncol.2016;3:e1064555.

20. Sutcliffe MJ, Shuster JJ, Sather HN, Camitta BM, Pullen J, Schultz KR et al. High

concordancefromindenpendentstudiesbytheChildren’sCancerGroup(CCG)and

Pediatric Oncology Group (POG) associating favorable prognosis with combined

trisomies 4, 10 and 17 in children with NCI Standar-Risk B-precursor acute

lymphoblastic leukemia: a Chidren’s Oncology Group (CCG) initiative. Leukemia.

2005;19:734-40.

21. VojcekA,PajorG,AlpárD,MáticsR,PótóL,SzuhaiSetal.Conservedhierarchical

gain of chromosome 4 is an independent prognostic factor in high hyperdiploid

pediatricacutelymphoblasticleukemia.LeukRes.2017;52:28-33.

22. WillemseMJ,SeriuT,HettingerK,d'AnielloE,HopWC,Panzer-GrümayerERetal.

Detectionofminimal residualdisease identifiesdifferences in treatmentresponse

betweenT-ALLandprecursorB-ALL.Blood.2002;99:4386-93

TESIDOCTORAL

99

23. Mrózek K, Harper DP, Aplan DA. Cytogenetics and molegular genetics of acute

lymphobasticleukemia.HematolOncolClinNorthAm.2009;13:991-1010.

24. Mittelman F. The Third International Workshop on Chromosomes in Leukemia.

CancerGenetCytogenet.1981;4:96-8.

25. Issa GC, Kantarjian HM, Yin CC, Qiao W, Ravandi F, Thomas D et al. Prognostic

impact of pretreatment cytogenetics in adult philadelphia chromosome-negative

acute lymphobastic leukemia in the era of minimal residual disease. Cancer.

2017;123:459-67

26. MoormanAV,HarrisonJC,BuckGA,RichardsSM,Secker-WalkerL,MartineauMet

al.Karyptype is an independent prognostic factor in adult lymphoblastic leukemia

(ALL):analysisof cytogeneticdata frompatients treatedon theMedicalResearch

Council (MRC) UKALLXII/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2993 trial.

Blood.2007;109:3189-97.

27. MoormanAV.Newandemergingprognosticandpredictivegeneticbiomarkers in

B-cellprecursoracutelymphoblasticleukemia.Haematologica.2016;101:407-16.

28. ChiarettiA,ZiniG,BassanR.Diagnosisandsubclassificationofacutelymphoblastic

leukemia.MediterrJHematolInfectDis.2014;6:e2014073.doi:10.4084.

29. HuYX,LuJ,HeHL,WangY,LiJQ,XiaoPFetal.Aprospectiveevalutaionofminimal

residual disease as risk stratification for CCLG-ALL-2008 treatment protocol in

pediatric B precursor acute lymphoblastic leukemia. Eur RevMed Pharmacol Sci.

2016;20:1680-90.

30. Moorman AV, Enshaei A, Schwab C, Wade R, Chilton L, Elliott A et al. A novel

integrated cytogenetic and genomic classification refines risk stratification in

pediatricacutelymphoblasticleukemia.Blood.2014;124:1434-44.

31. Irving JA,EnshaeiA,ParkerCA,SuttonR,KuiperRP,ErhomAetal. Integrationof

geneticandclínical risk factors improvesprognostication in relapsedchildhoodB-

cellprecursoracutelymphoblasticleukemia.Blood.2016;128:911-22.

32. Parma M, Viganò C, Fumagalli M, Colnaghi F, Colombo A, Rossi V et al. Good

outcome for very high risk adult B-cell acute lymphoblastic leukaemia carrying

geneticabnormalitiest(4;11)(q21;q23)ort(9;22)(q34;q11),ifpromptlysubmittedto

allogeneic transplantation,afterobtainingagoodmolecular remission.Mediterr J

HematolInfectDis.2015;7:e2015041.doi10.4048.

TESIDOCTORAL

100

33. Harrison CJ. Targeting signaling pathways in acute lymphoblastic leukemia: new

insights. American Society of Hematology, Education Program. Hematology.

2013:118-25.

34. Sancho JM,Ribera JM,OriolA,Hernandez-Rivas JM,RivasC,BethencourtCetal.

Central nervous system recurrence in adult patients with acute lymphoblastic

leukemia: frequency and prognosis in 467 patientswithout cranial irradiation for

prophylaxis.Cancer.2006;106:2540-6.

35. Vitale A, Guarini A, Ariola C, ManciniM,Mecucci C, Cuneo A et al. Blood 2006;

107:473-9. Adult T-cell acute lymphoblastic leukemia: biologic profile at

presentation and correlation with response to induction treatment in patients

enrolledintheGIMEMALAL0496protocol.Blood.2006Jan15;107(2):473-9.

36. ChenD,Zheng J,GerasimcikN,LagerstedtK,SjögrenH,Abrahamsson Jetal.The

expression pattern of the pre-B cell receptor components correlateswith cellular

stage and clinical outcome in acute lymphoblastic leukemia. PLoSOnes. 2016;11:

e0162638.doi:10.1371

37. Marks DI, Rowntree C.Managment of adults with T-cell lymphoblastic leukemia.

Blood.2017;129:1134-42.

38. Chiaretti S,Gianfelici V,O’Brien SM,MullighanCG.Advances in theGenetics and

Therapy of acute lymphoblastic leukemia. Am Soc Clin Oncol Educ Book.

2016;35:e314-22.

39. RiberaJM,OriolA,BethencourtC,ParodyR,Hernández-RivasJM,MorenoMJetal.

Comparison of intensive chemotherapy, allogeneic or autologous stem cell

transplantationaspost-remissiontreatmentforadultpatientswithhigh-riskacute

lymphoblastic leukemia. Results of the PETHEMA ALL-93 trial. Haematologica

2005;90:1346-56.

40. Davies SM, Borowitz MJ, Rosner GL, Ritz K, Devidas M, Winick N, et al.

Pharmacogenetics of minimal residual disease response in children with B-

precursor acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Oncology

Group.Blood.2008;111:2984-90.

41. IkomaMR1,BeltrameMP2,FerreiraSI3,SoutoEX4,MalvezziM2,YamamotoM5.

Proposal for the standardization of flow cytometry protocols to detect minimal

TESIDOCTORAL

101

residual disease in acute lymphoblastic leukemia.. Rev Bras Hematol Hemoter.

2015;37:406–413

42. Coustan-Smith E, Sancho J, HancockML, RazzoukBI, Ribeiro RC, RiveraGK, et al.

Use of peripheral blood instead of bone marrow to monitor residual disease in

childrenwithacutelymphoblasticleukemia.Blood.2002;100:2399-402.

43. Panzer-Grumayer ER, Schneider M, Panzer S, Fasching K, Gadner H.. Rapid

molecularresponseduringearlyinductionchemotherapypredictsagoodoutcome

inchilhoodacutelymphoblasticleukemia.Blood.2000;95:790-4.

44. Coustan-Smith E, Sancho J, Behm FG, HancockML, Razzouk BI, Ribeiro RC et al.

Prognostic importance of measuring early clearance of leukemic cells by flow

cytometryinchildhoodacutelymphoblasticleukemia.Blood.2002;99:1952-8.

45. Bruggemann M, Raff T, Flhor T, Gökbuget N, Nakao M, Droese J et al. Clinical

significance of minimal residual disease quantification in adult patients with

standard-riskacutelymphoblasticleukemia.Blood.2006;107:1116-23.

46. RaffT,GökbugetN,LüschenS,ReutzelR,RitgenM,IrmerS,etal.Molecularrelapse

inadultstandard-riskALLpatientsdetectedbyprospectiveMRDmonitoringduring

and after maintenance treatment: data from the GMALL 06/99 and 07/03 trial.

Blood.2007;109:910-5.

47. Ravandi F, Joergensen JL, O’Brien SM, Jabbour E, Thomas DA, Borthakur G et al.

Minimal residual disease assessed by multi-parameter flow cytometry is highly

prognostic in adult patients with acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol.

2016;172:392-400.

48. CurranE,StockW.HowI treatacute lymphoblastic leukemia inolderadolescents

andyoungadults.Blood.2015;125:3702-10.

49. ChesonBD,PfistnerB,JuweidME,GascoyneRD,SpechtL,HornintgSJetal.Revised

responsecriteriaformalignantlymphoma.JClinOncol.2007;25:579-86.

50. StockW,LugerSM,AdvaniAS,GeyerS,HarveyRC,MullighanCGetal.Favorable

outcomes for older adolescents andYoung adults (AYA)with acute lymphoblastic

leukemia(ALL):earlyresultsofU.S.IntergroupTrialC10403.Blood.2014;124:796.

51. Ribera JM, García O, Oriol A, Gil C,Montesinos P, Bernal T et al. Feasibility and

results of subtype-oriented protocols in older adults and fit elderly patientswith

TESIDOCTORAL

102

acute lymphoblastic leukemia: resultsof threeprospectiveparallel trials from the

PETHEMAgroup.LeukRes.2016;41:12-20.

52. MarksDI,MoormanAV,ChiltonL,PaiettaE,EnhsaieA,DeWaldGetal.Theclinical

characteristics, therapy and outcome of 85 adults with acute lymphoblastic

leukemia and t(4;11)(q21;q23)/MLL-AFF1 prospectively treated in the

UKALLXII/ECOG2993trial.Haematologica.2013;98:945-52

53. Wetzler M, Dodge RK, Mrózek K, Carroll AJ, Tantravahi R, Block AW et al.

Prospective karyotype analysis in adult acute lymphoblastic leukemia: the cancer

andleukemiaGroupBexperience.Blood.1999;93:3983-93.

54. BoueDR, LeBienTW.Expressionand structureofCD22 in acute leukemia.Blood.

1988;71:1480-6.

55. Kantarjian HM, DeAngelo DJ, StelljesM,Martinelli G, LiedtkeM, StoeckW et al.

InotuzumabOzogamicinversusstandardtherapyforacutelymphoblasticleukemia.

NEnglJMed.2016;375:740-53.

56. Jabbour E, O’Brien S, Thomas DA, Sasaki K, Garcia-Manero G, Ravandi F et al.

Inotuzumab Ozogamicin in cmbination with low-intensity chemotherapy (mini-

hyper-CVD) as frontline therapy for older patients (≥60 years) with acute

lymphoblasticleukemia(ALL).Blood.2014;124:794.

57. BargouR,LeoE,ZugmaierGetal.Tumorregressionincancerpatientsbyverylow

dosesofaTcell-engagingatibody.Science.2008;321:974-7.

58. Bassan R. Toward victory in adult ALL: blinatumomab joins in. Blood.

2012;120:5094-5.

59. RaponiS,DePropisMS,IntoppaS,MilaniML,VitaleA,EliaLetal.Flowcitometric

study of potential target antigens (CD19, CD20, CD22, CD33) for antibody-based

immunotherapy in acute lymphoblastic leukemia: analysis of 552 cases. Leuk

Lymphoma.2011;52:1098-107.

60. RiberaJM,FerrerA,RiberaJ,GenescàE.Profileofblinatumomabanditspotential

inthetreatmentofrelapsed/refractoryacutelymphoblasticleukemia.OncoTargets

Ther2015;8:1567-74.

61. MillerBC,MausMV.CD19-TargetedCARTcells:anewtoolinthefightagainstBcell

malignancies.OncolResTreat.2015;38:683-90.

TESIDOCTORAL

103

62. Makita S, Yoshimura K, Tobinal K. Clinical development of anti-CD19 chimeric

antigenreceptorT-celltherapyforB-cellnon-Hodgkinlymphoma.CancerSci.2017.

Doi10.111[Epubaheadofprint].

63. WilkinsO, KeelerAM, Flotte TR. CART-Cell therapy: progress andprospect.Hum

GeneTherMethods.2017;28:61-6.

64. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology – Antiemesis. v2.2017 (March 28,

2017)

65. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology – Prevention and treatment of

cancer-relatedinfections.v2.2017(Feb21,2017)

66. GeisserK,KollerE,HubmannE,NiederweiserD,HinterbergerW,GeisslerD,etal.

Granulocytecolony-stimulatingfactorasanadjuncttoinductionchemotherapyfor

adult acute lymphoblastic leukemia – a randomized phase-III study. Blood.

1997;90:590-6.

67. GMALL: German multicenter trial for treatment of newly diagnosed acute

lymphoblasticleukemiainadults(07/2003).NCT00198991.

68. HuguetF,LeguayT,RaffouxE,ThomasX,BeldjordK,DelabesseEetal.Pediatric-

inspired therapy in adults witth Philadelphia chromosome-negative acute

lymphoblasticleukemia:theGRALL-2003study.JClinOncol.2009;27:911-8.

69. BassanR,MasciulliA,IntermesoliT,SpinelliO,TosiM,PavoniCetal.Finalresultsof

NorthernItalyLeukemiaGroup(NILG)Trial10/07combiningpediatric-typetherapy

with minimal residual disease study and risk-oriented hematopoietic cell

transplantationinadultacutelymphoblasticleukemia(ALL).Blood.2016;128:176.

70. Ribera JM,OriolA,MorgadesM,MontesinosP, Sarrà J,González-Campos J et al.

Treatment of high-risk Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic

leukemia in adolescents and adults according to early cytologic response and

minimal residual disease after consolidation assessed by flow cytometry: final

resultsofthePETHEMAALL-AR-03trial.JClinOncol.2014;32:1595-604.

71. Khoral P, Atenafu EG, Craddock KJ, Schimmer A, Chang H. Prognostic effect of

complexkaryotype,monosomalkaryotype,andchromosome17abnormalitiesinB-

cellacutelymphoblasticleukemia.ClinLymphomaMyelomaLeuk.2017;17:215-9.

TESIDOCTORAL

104

72. Kenderian SS, Al-Kali A, Gangat N, Letendre L, Hogan WJ, Litzow MR, et al.

Monosomal karyotype in Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic

leukemia.BloodCancerJ.2013;3:e122.doi10.1038.

TESIDOCTORAL

105

APÈNDIX

TESIDOCTORAL

106

TESIDOCTORAL

107

APÈNDIX

El tercer estudi del present treball no forma part dels treballs acceptats dins de la Tesi

Doctoral per compendi d’articles donada que l’acceptació per part de la revista va ser

posterior.

Hem introduït l’article dins dels resultats amb títol d’annex per a unificar i facilitar la

comprensió,l’anàlisiil’avaluaciódelsresultatsdelapresentTesiDoctoral.

TESIDOCTORAL

108

ADVERTIMENT. Lʼaccés als continguts dʼaquesta tesi queda ... · MOTIVACIÓ PERSONAL El Christian...

Documents

Transcript of ADVERTIMENT. Lʼaccés als continguts dʼaquesta tesi queda ... · MOTIVACIÓ PERSONAL El Christian...