HPN: Hemoglobinuria paroxística nocturna. ALBERTO MONTAVA DEL ARCO.
Administración de anticoagulación, hierro, eritropoyetina y transfusión en la hemoglobinuria...
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Administracio ´n de anticoagulacio ´ n, hierro, eritropoyetina y transfusio ´n en la hemoglobinuria paroxı´stica nocturna Anticoagulation, iron, erythropoietin and transfusion in nocturnal paroxysmal hemoglobinuria Sr. Editor: Hemos leı ´do con intere ´s un trabajo en MEDICINA CLI ´ NICA sobre el tratamiento actual de la hemoglobinuria paroxı ´stica nocturna (HPN) 1 , enfermedad clonal adquirida que se manifiesta por anemia ferrope ´ nica hemolı ´tica intravascular mediada por el complemento, insuficiencia medular y enfermedad tromboem- bo ´ lica 2 . El tratamiento se habı ´a basado en la transfusio ´n de hematı ´es, la administracio ´n de andro ´ genos o glucocorticoides y de anticoagulantes 1 . Compartimos con la Conferencia de Consenso previamente publicada en esta revista 2 que el soporte transfusional debe ser individualizado y juicioso, pero no solo porque las transfusiones sanguı ´neas aloge ´ nicas (TSA) puedan ser el desencadenante de un brote hemolı ´tico, sino porque esta ´n asociadas a gran nu ´ mero de efectos adversos, unos bien conocidos como errores administrativos, inmunolo ´ gicos, meta- bo ´ licos, o hemodina ´ micos 3 , y otros poco valorados como el incremento del riesgo de infeccio ´n asociada a cuidados, la recidiva tumoral, o la trombosis arterial o venosa 4 . Consideramos necesario que dicho soporte transfusional este ´ basado en la evidencia o guı ´as nacionales 3,5 , con aplicacio ´n de criterios restrictivos 3-5 , y que se implementen las medidas necesarias o alternativas para la evitacio ´n y consecuente reduccio ´n de sus efectos adversos 3–6 . Entre esas medidas alternativas destacarı ´a- mos, junto a la aplicacio ´n de criterios restrictivos, el tratamiento de la anemia con hierro, tanto por vı ´a oral como intravenosa, y/o con agentes estimulantes de eritropoyesis (AEE) 3,4,6 . Sin embargo, Lo ´ pez Rubio et al. 1 no aclaran los criterios transfusio- nales o dinteles de hemoglobina utilizados, ni el tiempo de seguimiento antes y despue ´s del tratamiento, ni si las hepatitis C o trombosis descritas estarı ´an asociadas o no con las TSA 1 , ni las posibles alternativas utilizadas. Durante muchos an ˜os los pacientes afectados de HPN han recibido TSA «lavada» por temor a desencadenar ma ´s crisis hemolı ´ticas, pero en la actualidad la evidencia acumulada parece estar desterrando esos temores prete ´ ritos 2 . La Conferencia de Consenso afirma que se han de utilizar filtros leucocitarios 2 . En Espan ˜a, en la actualidad –salvo la Comunidad de Murcia- todos los concentrados de hematı ´es son leucodeplecionados por filtracio ´n prealmacenamiento (http://www.msc.es/profesionales/saludPublica/medicinaTrans- fusional/indicadores/indicadores.htm). La indicacio ´n de sangre «lavada» quedarı ´a reservada a pacientes con antecedentes de reacciones ale ´ rgicas graves transfusionales o de ´ ficit de IgA sensibilizados. Sin embargo, en el artı ´culo de Lo ´ pez Rubio et al. no se especifica el tipo de TSA administradas 1 . En la Conferencia de Consenso 2 se recomienda el tratamiento con sales ferrosas, mientras que la ferroterapia intravenosa se ha de reservar en segunda lı ´nea para evitar incrementos ra ´ pidos de eritropoyesis que puedan aumentar la hemo ´ lisis. En una reciente revisio ´n de Luzzato et al. 7 se critica la idea, mantenida durante mucho tiempo, de que el hierro este ´ contraindicado en el tratamiento de la anemia ferrope ´ nica de la HPN. Esta idea se vendrı ´a arrastrando desde el trabajo original de Stru ¨ bing publicado en 1988 7 . Coincidiendo con los resultados descritos por Luzzato et al. 7 , hemos objetivado incrementos superiores de 30 g/l tras un correcto tratamiento con hierro sin que se siguiese de un aumento en la incidencia de hemo ´ lisis o trombosis. En la Conferencia de Consenso se indica u ´ nicamente a ´cido fo ´lico: dosis diarias de 5 mg 2 . Hay que recordar el riesgo de administrar solo a ´ cido fo ´ lico sin control o monitorizacio ´n de los niveles de B 12 , ya que puede producir patologı ´a neurolo ´ gica, alguna irreversible como «mielopatı ´a transversa» 8 . Tambie ´n se revisa la administracio ´n de AEE 2 . Se deberı ´a aclarar en que ´ circunstancias, si solo en pacientes afectados de insuficiencia renal (aunque las dosis referenciadas son muy superiores), sin obviar sus riesgos trombo ´ ticos o las recomendaciones de su uso con los suplementos adecuados de hierro, en cualquiera de sus formas 4,6 . La respuesta hematolo ´ gica a la terapia con AEE, en pacientes oncolo ´ gicos en tratamiento quimiotera ´ pico con anemia y pacientes quiru ´ rgicos, se ve influenciada por la disponibilidad de hierro 4,6 . Hay estudios que sugieren un posible mecanismo para explicar el incremento de riesgo de trombosis venosa profunda (TVP) asociado con AEE: la eritropoyesis restrictiva por el de ´ ficit funcional de hierro inducido por el tratamiento con AEE puede producir una elevacio ´n de la cifra de plaquetas, agravando ası ´ el riesgo de TVP en estos pacientes ya predispuestos 4,6 . La utilizacio ´n de terapia anticoagulante oral con antivitamina K es una pra ´ ctica habitual en estos pacientes, e incluso se plantea su administracio ´n profila ´ ctica en aquellos con factores de riesgo 2,8,9 . El tratamiento con eculizumab reduce este riesgo e incluso podrı ´a permitir la retirada del tratamiento anticoagulante 2,8,9 . Sin embargo, en el trabajo de Lo ´ pez et al. no se aclara si uno de los pacientes fue tratado profila ´ cticamente, o si se retiro ´ algu ´n tratamiento posteculizumab 1 . La disponibilidad de eculizumab para el tratamiento de la hemo ´ lisis intravascular y la trombosis en la HPN aporta una alternativa eficaz, segura, pero extraordinariamente cara. El acceso a este tratamiento depende, entre otros criterios, del nu ´ mero de TSA administradas. En este contexto, cobra especial importancia el establecimiento de unos criterios restrictivos de indicacio ´n de la TSA 3–6 , ası ´ como la descripcio ´n de los criterios seguidos para la TSA y las complicaciones asociadas. Hay que recordar que el tratamiento de la anemia debe ser etiolo ´ gico, aportar los hematı ´nicos deficitarios, y que la TSA so ´ lo es una medida transitoria. La TSA no esta ´ carente de costes y riesgos 3–6 , por lo que debe administrarse de forma juiciosa, acorde a las recomendaciones nacionales y despue ´s de haber agotado otras alternativas ma ´s seguras. Igualmente, consideramos que podrı ´a ser muy interesante, en aras de optimizar el rendimiento de la TSA, reducir su exposicio ´n y sus efectos delete ´ reos, la administracio ´n de «sangre fresca» (menos de 15 dı ´as de antigu ¨ edad) en los pacientes afectados de HPN 10 . Son necesarios estudios aleatorizados para confirmar la eficacia y seguridad de la administracio ´n de hierro y poder ası ´ excluir o recomendar su uso en la HPN. Bibliografı ´a 1. Lo ´ pez Rubio M, Morado M, Gaya A, Alonso Rosa D, Ojeda E, Mun ˜oz JA, et al. Tratamiento de la hemoglobinuria paroxı ´stica nocturna con eculizumab: experiencia en Espan ˜a. Med Clin (Barc). 2011;137:8–13. 2. Urbano-Ispizua A, Gaya A, Colado E, Lo ´ pez M, Arrizabalaga B, Vicente V, et al. Diagnosis and treatment of nocturnal paroxysmal hemoglobinuria. Med Clin (Barc). 2011;136:121–7. 3. Pereira A. Sangre artificial y otras medidas destinadas a reducir el uso de sangre homo ´ loga. Med Clin (Barc). 2002;119:30–5. 4. Garcı ´a Erce JA, Izuel Rami M, Cuenca Espie ´ rrez J, Rabanaque Herna ´ ndez MJ. Allogeneic blood transfusion, nosocomial infection and venous thrombosis: protective role of intravenous iron. Med Clin (Barc). 2009 Apr 14 [Epub ahead of print]. 5. Ortiz P, Mingo A, Lozano M, Vesga MA, Grifols JR, Castrillo A, et al.; Sociedad Espan ˜ola de Transfusio ´n Sanguı ´nea. [Guide for transfusion of blood compo- nents]. Med Clin (Barc). 2005;125:389–96. 6. Alberca I, Asuero MS, Bo ´ veda JL, Carpio N, Contreras E, Ferna ´ ndez-Monde ´ jar E, et al. [The «Seville» Consensus Document on Alternatives to Allogenic Blood Transfusion. Sociedades espan ˜olas de Anestesiologı ´a (SEDAR), Medicina Intensiva (SEMICYUC), Hematologı ´a y Hemoterapia (AEHH), Transfusio ´n san- guı ´nea (SETS), Trombosis y Hemostasia (SETH)]. Med Clin (Barc). 2006;127 Suppl 1:3–20. 7. Remacha AF, Rojas R, Canals C. [Cordonal posterior syndrome after folic and iron supplementation for autologue blood collection]. Med Clin (Barc). 2006;126: 318–9. Cartas al Editor / Med Clin (Barc). 2012;139(1):42–45 43
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Cartas al Editor / Med Clin (Barc). 2012;139(1):42–45 43
Administracion de anticoagulacion, hierro, eritropoyetinay transfusion en la hemoglobinuria paroxıstica nocturna
Anticoagulation, iron, erythropoietin and transfusion
in nocturnal paroxysmal hemoglobinuria
Sr. Editor:
Hemos leıdo con interes un trabajo en MEDICINA CLINICA sobre eltratamiento actual de la hemoglobinuria paroxıstica nocturna(HPN)1, enfermedad clonal adquirida que se manifiesta poranemia ferropenica hemolıtica intravascular mediada por elcomplemento, insuficiencia medular y enfermedad tromboem-bolica2. El tratamiento se habıa basado en la transfusion dehematıes, la administracion de androgenos o glucocorticoides yde anticoagulantes1. Compartimos con la Conferencia deConsenso previamente publicada en esta revista2 que el soporte
transfusional debe ser individualizado y juicioso, pero no soloporque las transfusiones sanguıneas alogenicas (TSA) puedan serel desencadenante de un brote hemolıtico, sino porque estanasociadas a gran numero de efectos adversos, unos bienconocidos como errores administrativos, inmunologicos, meta-bolicos, o hemodinamicos3, y otros poco valorados como elincremento del riesgo de infeccion asociada a cuidados, larecidiva tumoral, o la trombosis arterial o venosa4. Consideramosnecesario que dicho soporte transfusional este basado en laevidencia o guıas nacionales3,5, con aplicacion de criteriosrestrictivos3-5, y que se implementen las medidas necesarias oalternativas para la evitacion y consecuente reduccion de susefectos adversos3–6. Entre esas medidas alternativas destacarıa-mos, junto a la aplicacion de criterios restrictivos, el tratamientode la anemia con hierro, tanto por vıa oral como intravenosa, y/ocon agentes estimulantes de eritropoyesis (AEE)3,4,6. Sinembargo, Lopez Rubio et al.1 no aclaran los criterios transfusio-nales o dinteles de hemoglobina utilizados, ni el tiempo deseguimiento antes y despues del tratamiento, ni si las hepatitis Co trombosis descritas estarıan asociadas o no con las TSA1, ni lasposibles alternativas utilizadas. Durante muchos anos lospacientes afectados de HPN han recibido TSA «lavada» por temora desencadenar mas crisis hemolıticas, pero en la actualidad laevidencia acumulada parece estar desterrando esos temorespreteritos2. La Conferencia de Consenso afirma que se han deutilizar filtros leucocitarios2. En Espana, en la actualidad –salvola Comunidad de Murcia- todos los concentrados de hematıesson leucodeplecionados por filtracion prealmacenamiento(http://www.msc.es/profesionales/saludPublica/medicinaTrans-fusional/indicadores/indicadores.htm). La indicacion de sangre«lavada» quedarıa reservada a pacientes con antecedentes dereacciones alergicas graves transfusionales o deficit de IgAsensibilizados. Sin embargo, en el artıculo de Lopez Rubio et al.no se especifica el tipo de TSA administradas1.
En la Conferencia de Consenso2 se recomienda el tratamientocon sales ferrosas, mientras que la ferroterapia intravenosa se hade reservar en segunda lınea para evitar incrementos rapidos deeritropoyesis que puedan aumentar la hemolisis. En unareciente revision de Luzzato et al.7 se critica la idea, mantenidadurante mucho tiempo, de que el hierro este contraindicado en eltratamiento de la anemia ferropenica de la HPN. Esta idea sevendrıa arrastrando desde el trabajo original de Strubing publicadoen 19887. Coincidiendo con los resultados descritos por Luzzatoet al.7, hemos objetivado incrementos superiores de 30 g/l tras uncorrecto tratamiento con hierro sin que se siguiese de un aumentoen la incidencia de hemolisis o trombosis.
En la Conferencia de Consenso se indica unicamente acido folico:
dosis diarias de 5 mg2. Hay que recordar el riesgo de administrarsolo acido folico sin control o monitorizacion de los niveles de
B12, ya que puede producir patologıa neurologica, algunairreversible como «mielopatıa transversa»8. Tambien se revisa laadministracion de AEE2. Se deberıa aclarar en que circunstancias, sisolo en pacientes afectados de insuficiencia renal (aunque lasdosis referenciadas son muy superiores), sin obviar sus riesgostromboticos o las recomendaciones de su uso con los suplementosadecuados de hierro, en cualquiera de sus formas4,6. La respuestahematologica a la terapia con AEE, en pacientes oncologicos entratamiento quimioterapico con anemia y pacientes quirurgicos, seve influenciada por la disponibilidad de hierro4,6. Hay estudios quesugieren un posible mecanismo para explicar el incremento deriesgo de trombosis venosa profunda (TVP) asociado con AEE: laeritropoyesis restrictiva por el deficit funcional de hierro inducidopor el tratamiento con AEE puede producir una elevacion de la cifrade plaquetas, agravando ası el riesgo de TVP en estos pacientes yapredispuestos4,6.
La utilizacion de terapia anticoagulante oral con antivitamina Kes una practica habitual en estos pacientes, e incluso se plantea suadministracion profilactica en aquellos con factores de riesgo2,8,9.El tratamiento con eculizumab reduce este riesgo e incluso podrıapermitir la retirada del tratamiento anticoagulante2,8,9. Sinembargo, en el trabajo de Lopez et al. no se aclara si uno de lospacientes fue tratado profilacticamente, o si se retiro alguntratamiento posteculizumab1.
La disponibilidad de eculizumab para el tratamiento de lahemolisis intravascular y la trombosis en la HPN aporta unaalternativa eficaz, segura, pero extraordinariamente cara. El accesoa este tratamiento depende, entre otros criterios, del numero deTSA administradas. En este contexto, cobra especial importancia elestablecimiento de unos criterios restrictivos de indicacion de laTSA3–6, ası como la descripcion de los criterios seguidos para la TSAy las complicaciones asociadas. Hay que recordar que eltratamiento de la anemia debe ser etiologico, aportar loshematınicos deficitarios, y que la TSA solo es una medida transitoria.La TSA no esta carente de costes y riesgos3–6, por lo que debeadministrarse de forma juiciosa, acorde a las recomendacionesnacionales y despues de haber agotado otras alternativas masseguras. Igualmente, consideramos que podrıa ser muy interesante,en aras de optimizar el rendimiento de la TSA, reducir su exposicion ysus efectos deletereos, la administracion de «sangre fresca» (menosde 15 dıas de antiguedad) en los pacientes afectados de HPN10. Sonnecesarios estudios aleatorizados para confirmar la eficacia yseguridad de la administracion de hierro y poder ası excluir orecomendar su uso en la HPN.
Bibliografıa
1. Lopez Rubio M, Morado M, Gaya A, Alonso Rosa D, Ojeda E, Munoz JA, et al.Tratamiento de la hemoglobinuria paroxıstica nocturna con eculizumab:experiencia en Espana. Med Clin (Barc). 2011;137:8–13.
2. Urbano-Ispizua A, Gaya A, Colado E, Lopez M, Arrizabalaga B, Vicente V, et al.Diagnosis and treatment of nocturnal paroxysmal hemoglobinuria. Med Clin(Barc). 2011;136:121–7.
3. Pereira A. Sangre artificial y otras medidas destinadas a reducir el uso de sangrehomologa. Med Clin (Barc). 2002;119:30–5.
4. Garcıa Erce JA, Izuel Rami M, Cuenca Espierrez J, Rabanaque Hernandez MJ.Allogeneic blood transfusion, nosocomial infection and venous thrombosis:protective role of intravenous iron. Med Clin (Barc). 2009 Apr 14 [Epub ahead ofprint].
5. Ortiz P, Mingo A, Lozano M, Vesga MA, Grifols JR, Castrillo A, et al.; SociedadEspanola de Transfusion Sanguınea. [Guide for transfusion of blood compo-nents]. Med Clin (Barc). 2005;125:389–96.
6. Alberca I, Asuero MS, Boveda JL, Carpio N, Contreras E, Fernandez-Mondejar E,et al. [The «Seville» Consensus Document on Alternatives to Allogenic BloodTransfusion. Sociedades espanolas de Anestesiologıa (SEDAR), MedicinaIntensiva (SEMICYUC), Hematologıa y Hemoterapia (AEHH), Transfusion san-guınea (SETS), Trombosis y Hemostasia (SETH)]. Med Clin (Barc). 2006;127Suppl 1:3–20.
7. Remacha AF, Rojas R, Canals C. [Cordonal posterior syndrome after folic and ironsupplementation for autologue blood collection]. Med Clin (Barc). 2006;126:318–9.
Cartas al Editor / Med Clin (Barc). 2012;139(1):42–4544
8. Luzzatto L, Gianfaldoni G, Notaro R. Management of paroxysmal nocturnalhaemoglobinuria: a personal view. Br J Haematol. 2011;153:709–20.
9. Brodsky RA. How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood.2009;113:6522–7.
10. Koch CG, Li L, Sessler DI, Figueroa P, Hoeltge GA, Mihaljevic T, et al. Duration of red-cell storage and complications after cardiac surgery. N Engl J Med. 2008;358:1229–39.
Jose Antonio Garcıa-Ercea,*, Juan Rodrıguez-Garcıab
y Rafael Fernandez-Santosc
aServicio de Hematologıa y Hemoterapia, Hospital San Jorge, Huesca,
EspanabUnidad de Medicina Preventiva, Hospital San Jorge, Huesca, EspanacUnidad de Medicina Preventiva, Hospital Obispo Polanco, Teruel,
Espana
* Autor para correspondencia.Correo electronico: [email protected] (J.A. Garcıa-Erce).
doi: 10.1016/j.medcli.2011.10.018
Nuevas alternativas al trasplante hepatico: trasplantede hepatocitos
New alternatives to liver transplantation: transplantation
of hepatocytes
Sr. Editor:
El trasplante de hepatocitos aislados (TH) representa unaopcion atractiva en el tratamiento de los errores congenitos delmetabolismo, ası como una medida de soporte temporal hasta laregeneracion del propio hıgado o el trasplante ortotopico (TOH), enel fallo hepatico agudo1,2.
En ambos casos el objetivo del TH es la correccion definitiva deldeficit metabolico y la recuperacion completa del fallo hepatico sinrecurrir al TOH. En las 3 ultimas decadas se han publicado multitudde trabajos sobre la viabilidad y eficacia del TH, en modelos in vitro
e in vivo; que han justificado el inicio de ensayos clınicos1,2 de graninteres y complejidad, como el referido por Pareja et al. en Medicina
Clınica3.El fundamento cientıfico mas importante es la capacidad de
proliferacion de los hepatocitos trasplantados ante un estımulode regeneracion1–3. Es bien conocido que en condiciones basales lagran mayorıa de los hepatocitos se encuentran en un estado«quiescente» o fase G0 del ciclo celular4,5. Tras un estımulo deregeneracion, el 95% de los hepatocitos pasan en pocos minutos a lafase G1, completando las fases S y M del ciclo celular en 48 horas(dependiendo de las especies). Posteriormente-24-48 horas- seproduce la proliferacion de las celulas no parenquimatosas -celulasde Kupffer, celulas NK, endoteliales y estrelladas-, recuperando elvolumen inicial con una variacion del 10%. En roedores se haconfirmado que un hepatocito puede sufrir hasta 80 duplicacionesconsecutivas4,5. Dicho fenomeno, conocido como regeneracion«epimorfica» o hiperplasia compensatoria, es exclusivo del hıgado,se da en todas las especies y no depende de las celulas madrehepaticas4–6.
A pesar del extraordinario interes biologico y terapeuticosuscitado por la regeneracion hepatica, esta continua siendo un«misterio», especialmente en lo que se refiere al inicio de dichoproceso �fase de «cebado»- previo a la fase de proliferacion. La otraincognita se refiere al cese de la proliferacion celular cuando sealcanza el volumen hepatico necesario4,5.
La regeneracion del hıgado es un proceso complejo, secuencial,regulado geneticamente y dependiente de los efectos autocrinos,paracrinos y endocrinos de las citocinas -factor de necrosis tumorala, interleucina 6,- y los factores de crecimiento - factor decrecimiento hepatico, factor de crecimiento transformante b,
factor de crecimiento epidermico ligado a la heparina, factor decrecimiento de endotelio vascular, etc.- sintetizados por las celulasno parenquimatosas previamente mencionadas y que representanel 20% de la masa hepatica.
En el magnıfico artıculo de Pareja et al. se refiere la experienciainicial en nuestro paıs del TH en 3 casos pediatricos de errorescongenitos del metabolismo y 2 adultos con hepatopatıa cronicadescompensada como puente al trasplante3. Tanto en los pacientesde la serie mencionada como en la mayorıa de los casos recogidos enla literatura medica1–3, se describe una mejorıa transitoria tras el TH,aunque la mayor parte de los casos precisan del TOH, quizaexpresando una «regeneracion insuficiente» de los hepatocitostrasplantados. Las causas pueden ser multiples: tecnicas, inmuno-logicas, metabolicas, etc.1–3,6–8. Recientemente otros centros haniniciado ensayos con celulas progenitoras de la medula osea -CD133+, CD34 +-, de los que se han referido 11 ensayos6. Creemosque la experiencia referida es un gran estımulo para intentardesvelar el «misterio» de la regeneracion hepatica y sus posiblesaplicaciones en la practica clınica.
Bibliografıa
1. Dhawan A, Puppi J, Hughes RD, Mitry RR. Human hepatocyte transplantation:current experience and future challenges. Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2010;7:288–98.
2. Fisher RA, Strom SC. Human hepatocyte transplantation: worldwide results.Transplantation 2006. 2006;82:441–9.
3. Pareja E, Cortes M, Bonora A, Mir J. Nuevas alternativas al trasplante hepatico:trasplante de hepatocitos. Med Clin (Barc). 2011;137:513–8.
4. Karp SJ. Clinical implications of advances in the basic science of liver repair andregeneration. Am J Transplant. 2009;9:1973–80.
5. Riehle K, Dan YY, Campbell JS, Fausto N. New concepts in liver regeneration.J Gastroenterol Hepatol. 2011;26 Suppl 1:203–12.
6. Sancho-Bru P, Najimi M, Caruso M, Pauwelyn K, Cautz T, Forbes S, et al. Stem andprogenitor cells for liver repopulation: can we standardise the process formbench to bedside? Gut. 2009;58:594–603.
7. Gustafson EK, Elgue G, Hughes RD, Mitry RR, Sanchez J, Haglund U, et al. Theinstant blood-mediated inflammatory reaction characterized in hepatocytetransplantation. Transplantation. 2011;91:632–8.
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Javier A. Cienfuegos*, Fernando Rotellar, Victor Valentıy Fernando Pardo
Departamento de Cirugıa General y Digestiva, Clınica Universidad
de Navarra, Pamplona, Navarra, Espana
* Autor para correspondencia.Correo electronico: [email protected] (J.A. Cienfuegos).
doi: 10.1016/j.medcli.2011.11.014
