ADME Distribucion Metabolismo y Excrecion

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DISTRIBUCIN

ADME 2 DISTRIBUCIN, METABOLISMO Y EXCRECINProfesor: QF. Jos Manuel Delgado Prez Mail: josmnl@gmail.com

Transferencia del frmaco desde la sangre a los tejidos extravasculares, o sea, la llegada y disposicin de un frmaco en los diferentes tejidos del organismo.CARACTERSTICASEs un proceso instantneo Solo el frmaco libre es capaz de salir de la circulacin sangunea, para actuar, ser metabolizado y excretado. El frmaco llegar al mismo tiempo a todos los sitios a los que pueda acceder ( tejido diana, rganos responsables del metabolismo y excrecin, otros tejidos.)

Existe un equilibrio dinmico entre el frmaco libre y el frmaco asociado a protenas o tejidos.

DISTRIBUCINFACTORES QUE INFLUYEN EN LA DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS Flujo sanguneo de los tejidos Unin a protenas plasmticas (albmina (F.cidos), o alfa 1 glicoprotena cida (F:bsicos) Afinidad tisular Va de administracin Caractersticas del frmaco pH del medio Concentracin del frmaco en la sangre Barreras (placentaria, hematoenceflica) Patolgicos FarmacolgicosDrogas cidas Albmina Drogas BsicasAlfa1 glicoprotena cida

DISTRIBUCINAspirina Furosemida Penicilina Fenitona Tolbutamida Warfarina Clordiazepxido Diazepam Lidocana Quinina Amitriptilina

SOLO EL FRMACO LIBRE ESTAR DISPUESTO PARA ACTUAR Y PODR SER METABOLIZADO Y EXCRETADO

ConsecuenciasFraccin libre farmacolgica. Interacciones. actividad

Debido a esto, la distribucin no siempre ser un proceso uniforme

Si desaparece el frmaco libre, el que est unido a la protena se desdobla para mantener la constante de disociacin (ley de accin de masas).

COMPARTIMENTOS DEL ORGANISMOLas diferencias de flujo sanguneo generan diferencias de posibilidad de acceso de una droga a determinado tejido. Tomando en cuenta las diferencias en flujo sanguneo y parmetros farmacocinticos podemos asumir que el organismo estar dividido en compartimentos.

En los modelos monocompartimentales se asume que el organismo se comporta como un solo compartimento homogneo.

COMPARTIMENTOS DEL ORGANISMOSe encuentra constituido por tejidos altamente irrigados: Plasma, Pulmones, Corazn, Glndulas Endocrinas, Hgado, SNC, Rin. Est constituido por tejidos menos irrigados: Recibirn ms tardamente el frmaco desde la dependiendo de su afinidad por el mismo. Piel Tejido Adiposo Msculo Mdula sea Depsitos tisulares

METABOLISMOTransformacin qumica de sustancias (habitualmente mediada por enzimas) que ocurre en el organismo BIOTRANSFORMACIN Transformar los compuestos en metabolitos ms polares e hidrosolubles facilitando su eliminacin. rgano principal: HGADO

Compartimento Central:

Compartimento (s) Perifrico:

sangre

Se considerarn el mnimo de compartimentos posibles que permitan explicar adecuadamente la farmacocintica propia de cada principio activo.

Tambin puede ocurrir el metabolismo en otros niveles (plasma, estmago, intestino, pulmn, cerebro, etc)

METABOLISMOCitocromo P450 ( CYP O CIP)Superfamilia de hemoprotena Asociadas a las membranas citoplasmtica, mitocondrial y del retculo endoplsmico Juegan un papel fundamental en la sntesis de compuestos endgenos como hormonas, colesterol y vitamina D3.Extensin de especificidad de sustrato: Capaces metabolizar una gran cantidad de molculas diferentes. de

CITOCROMO P450Reacciones de Fase I Introducen grupos reactivos como -OH (hidroxilo) -COOH (carboxilo) -NH2 (amino) Tipos de reacciones de Fase I: - OXIDACION - HIDROLISIS - REDUCCION

Multiplicidad heptica: Varias enzimas son capaces de metabolizar el mismo sustrato. Polifuncionaliad: reacciones. Un sustrato puede sufrir diferentes

CITOCROMO P450Reacciones de fase IITransfieren grupos polares endgenos a los grupos reactivos formados tras la Fase I Suelen producir metabolitos inactivos

EJEMPLO DE TOXICIDAD

Tipos de reacciones de Fase II:Glucuronidacin Sulfatacin Acetilacin O-Metilacin, S-Metilacin Conjugacin con glutation (GSH) Conjugacin con aminocidosParacetamol

MUY TOXICO NECROSIS HEPATICA

Como resultado del metabolismo se producen compuestos con mayor o menor grado de actividad y/o toxicidad.

INHIBIDORES E INDUCTORES ENZIMTICOSINHIBIDORES: Cimetidina, Zumo de pomelo. Prolongan la accin de los frmacos o inhiben la accin de PROFRMACOS que requieran activacin enzimtica ( Ej: Enalapril) COMPETITIVA O NO COMPETITIVA INDUCTORES: Barbitricos, carbamazepina, coles de Bruselas, tabaco. Acortan la accin de los frmacos o aumentan los efectos de aquellos biotransformados a agentes activos.Fenobarbital induce CYP 2C9 La Warfarina es metabolizada por CYP 2C9 Habr que aumentar la dosis del anticoagulante Los estrgenos son metabolizados por CYP 2C9 Puede no haber anticonceptiva proteccin

EXCRECINEliminacin de un compuesto, metabolito o frmaco no biotransformado del organismo mediante un proceso usualmente irreversible. VAS DE EXCRECIN Renal, Biliar, Leche, Saliva, Sudor, Piel, Pulmones.

EXCRECIN RENAL

EXCRECIN RENALFiltracin glomerularA travs de poros intercelulares pasan todas las molculas excepto las de gran tamao o unidas a protenas Depende de la integridad de la membrana y de la presin de filtracin Elimina alrededor del 20% de la cantidad total de frmaco

EXCRECIN RENALReabsorcin tubular pasivaDifusin pasiva: a favor de gradiente de concentracin depende de la liposolubilidad del frmaco y del grado de Ionizacin. LOS COMPUESTOS POLARES NO RE REABSORRBENAlcalinizar la orina para eliminar cidos dbiles: fenobarbital, aspirina, sulfamidas (ADMINISTRCIN DE BICARBONATO) Acidificar la orina para eliminar bases dbiles: anfetaminas, antidepresivos tricclicos, atenolol, cocana. (ADMINISTRACIN DE CIDO ASCRBICO)

Secrecin tubular activa

En contra de un gradiente de concentracin Puede eliminar el 80% del frmaco Sistema de transporte activo para aniones y cationes orgnicos Competencia entre molculas por el transportador

EXCRECIN BILIAR E INTESTINALExcrecin biliarntimamente relacionada con el metabolismo.

EXCRECIN BILIAR E INTESTINALRecirculacin enterohepticaFrmacos eliminados a la luz intestinal en forma activa o conjugados Absorcin pasiva en el intestino a favor de gradiente de concentracin Accin de la flora intestinal Retrasa la cada de concentraciones plasmticas y prolonga la duracin del efecto Ejemplos: digoxina, morfina, cloranfenicol

Tipos de frmacos:Compuestos de alto peso molecular (conjugados) Compuestos con grupos polares Compuestos no ionizables: digoxina, digitoxina, hormonas

Excrecin intestinalPor difusin pasiva de sangre a luz intestinal

Acelerar la eliminacin con carbn activo

RECIRCULACIN ENTEROHEPTICAFrmaco eliminado va biliar

ELIMINACIN DE FRMACOS POR OTRAS VASExcrecin pulmonarFrmacos voltiles

El frmaco retorna la circulacin va vena porta

Difusin pasiva y algunos transporte activo Depende de liposolubilidad y unin a protenas El pH de la leche es cido lo que provoca que aumente la concentracin frmacos bsicos por secuestro.Accin de flora intestinal, absorcin por difusin pasiva

Excrecin a la leche materna

Excrecin salival

Difusin pasiva: = [frmaco libre] en plasma til para monitorizar niveles de frmaco libre Transporte activo: litio

Baja excrecin por piel y cabello pero til en el anlisis de txicos y drogas de abuso.

MUCHAS GRACIAS