DIFERENCIACIONES DE LA MEMBRANA PLASMÁTICA . ADHESIÓN CELULAR RECONOCIMIENTO CELULAR .

SEÑALES QUÍMICAS

Hilda Yolanda Morante Oliva

RECONOCIMIENTO CELULAR

En los organismos multicelulares, las células se organizan en tejidos, gracias a su capacidad para establecer contactos estrechos e interactuar en forma especifica con otras células.

Las células adyacentes se mantienen unidas mediante puntos de contacto: Uniones celulares.

Estas uniones son mediadas por proteínas de transmembrana específicas que permite a las células reconocerse mutuamente.

Las células también interaccionan con los ligandos de su matriz extracelular (MEC) a través de proteínas de transmembrana que son receptores de moléculas de la matriz.

La arquitectura tisular se mantiene por la adhesión célula - célula y célula-MEC por medio de proteínas de transmembrana conocidas como moléculas de adhesión celular.

RECONOCIMIENTO CELULAR

MOLÉCULAS DE ADHESIÓN CELULAR(CAM)

Son glicoproteínas que se encuentran en la superficie de

la mayoría de las células.

Median la adhesión célula a célula o la adhesión de la

célula con la matriz extracelular.

Los receptores de ligandos de la MEC fluctúan entre

estados de alta y baja afinidad con sus respectivos

ligandos, los cuales son cuales son específicos para

cada molécula de adhesión.

MOLÉCULAS DE ADHESIÓN CELULAR(CAM

Las moléculas de adhesión al interaccionar

con su ligando específico de la MEC,

producen un cambio conformacional en el

dominio extracelular y su interacción

provoca cambios intracelulares.

Esto puede ocurrir como una respuesta

fisiológica o una respuesta patológica.

MOLÉCULAS DE ADHESIÓN CELULAR (CAM)

Las CAM participan en: - La adhesión: célula-célula del mismo

tipo. - La adhesión: célula con ligandos

específicos ubicados en otras células. - Interacción: célula con ligandos de la

MEC.

UNIONES ADHERENTES

1.UNIONES ADHERENTES INTERCELULARES

Interacciones homofilas - Directas: Interacciones heterofilas - Indirectas: CAM de células de un mismo tipo interaccionan a través de una molécula

intermediaria.

2.UNIONES ADHERENTES CÉLULA – MEC: CAM interaccionan con ligandos de la matriz extracelular.

INTERACCIONES CELULA-CELULA

UNIONES HOMOFILICAS

UNIONES HETEROFILICAS

UNIONES INDIRECTAS

En las uniones adherentes intercelulares: Las CAM median la adhesión del

citoesqueleto (filamentos de actina o filamentos

intermedios) de células adyacentes.

En las interacciones célula-matriz: Las CAM median la adhesión del citoesqueleto

con componentes de la MEC.

Las CAM Están involucradas en procesos biológicos

de vital importancia: embriogénesis, reparación

tisular, diferenciación, crecimiento, comunicación

y la movilización celular.

MOLÉCULAS DE ADHESIÓN CELULAR (CAM)

En la adhesión celular participan 4 familias de

CAM:

- Cadherinas - Super Familia de las Inmunoglobulinas

(IgSF)

- Selectinas

- Integrinas

MOLÉCULAS DE ADHESIÓN CELULAR (CAM)

Las CAM de la familia de las cadherinas participan en la adhesión intercelular formando uniones permanentes.

Las CAM pertenecientes a las familias de las selectinas, IgSFs y de las integrinas, participan principalmente en interacciones celulares transitorias.

MOLÉCULAS DE ADHESIÓN CELULAR(CAM)

CADHERINAS: ESTRUCTURA

Glucoproteínas de transmembrana dependientes de Ca2+extracelular, median uniones intercelulares homófilas.

El extremo extracelular consta de 5 dominios de repetición, 4  tienen sitios para unión al Ca2+.

El dominio intracelular se une al citoesqueleto (filamentos de actina o a filamentos intermedios.)

MOLÉCULAS DE ADHESIÓN CELULAR

CADHERINAS

- catenina α: asociada con vinculina - catenina β: unión con –COOH cadherinas - p120 catenina: complejo formador Estabilidad y asociación con el citoesqueleto (actina y Filamentos intermedios)).

El dominio citoplasmático se asocia con el citoesqueleto a través de proteínas de unión intracelular (cateninas).

El dominio extracelular interacciona con su similar de la célula adyacente.

MOLÉCULAS DE ADHESIÓN CELULAR

Las cadherinas conectan los citoesqueletos de dos células adyacentes. El anclaje puede ser a microfilamentos de actina (uniones adherentes) o a filamentos intermedios (desmosomas).

CADHERINAS

Representación esquemática de células de un mismo tipo cuyo dominio extracelular de las cadherinas interaccionan en el espacio extracelular

Se conocen aprox. 12 glucoproteínas de la familia de las Cadherinas en diferentes tipos celulares.

Cadherina E : En células del tejido epitelial. Cadherina N : En células nerviosas. Cadherina P : En células placentarias y

epidérmicas.

Cadherina E, se concentra en las bandas de adhesión en tej. Epiteliales.

Cadherinas E, N, P. conectan los filamentos de actina de las células adyacentes, manteniéndolas unidas.

CADHERINAS

MOLÉCULAS DE ADHESIÓN CELULAR

El encéfalo expresa el mayor número de distintas cadherinas, posiblemente debido a la necesidad de formar contactos intercelulares muy específicos.

La metástasis de las células tumorales, se correlaciona con la pérdida de cadherinas de la superficie celular.

SELECTINASFamilia de glucoproteínas de transmembrana que median uniones intercelulares heterófilas.

Tienen un dominio de lectina que reconoce a oligosacáridos especificos de glicolípidos o de glicoproteínas de células de otros tejidos y su interacción es dependiente de Ca2+.

Están presentes en leucocitos (interaccionan con su receptor presente en los endotelios de los capilares), plaquetas y en células placentarias.

MOLÉCULAS DE ADHESIÓN CELULAR

SELECTINAS

• Tipos de selectinas Selectina Distribución

celular Selectina L Linfocitos y granulocitos Selectina E Células epiteliales Selectina P Células placentarias y endoteliales.

Selectina-L : Se expresa constitutivamente en la membrana de granulocitos, monocitos y la mayoría de los linfocitos .

Selectina-P: Se expresa constitutivamente, pero es almacenada en gránulos intracitoplásmicos de plaquetas y células endoteliales; al activarse estas células, la selectina P es translocada a la membrana plasmática, permitiendo la interacción con sus ligandos.

Selectina E: No se expresa de novo en células endoteliales; la inducción de su expresión es generalmente consecuencia del efecto de lipopolisacáridos bacterianos o de citocinas tales como interleucina‑1 o factor de necrosis tumoral-alfa.

SELECTINASS

El dominio lectina de los 3 tipos de selectinas, reconoce a diversos

oligosacáridos, los cuales están usualmente conjugados con proteínas

transmembranales. Dominio tipo lectina Dominio tipo EGP

Dominio tipo proteína reguladora del complemento

SELECTINAS. ESTRUCTURA

SELECTINAS

El dominio lectina reconoce:

- grupos carboxilo del ácido siálico, - grupos hidroxilo de galactosa, - grupos hidroxilo de fucosa y del N-acetilglucosamina.

.

MOLÉCULAS DE ADHESIÓN CELULAR(CAM)

Las selectinas participan en la interacciones celulares transitorias

El dominio lectina de la P- selectina se une a oligosacáridos específicos

de la superficie celular del leucocito.

Gal = galactosa, GlcNAc = N-acetilglucosamina, Fuc = fucosa, y

NANA (ácido N-acetilneuroamínico)= ácido siálico.

(ICAM): Proteínas de transmembrana que median

uniones intercelulares heterófilas.

Se expresan  en células  endoteliales y se unen a integrinas  en la superficie de los leucocitos.

Están involucradas en la adhesión firme de los leucocitos al endotelio de los capilares sanguíneos en procesos inflamatorios.

SUPERFAMILIA DE INMUNOGLOBULINAS DE ADHERENCIA CELULAR (IgSF)

MOLÉCULAS DE ADHESIÓN CELULAR(CAM)

ICAM-1: Se expresa en células endoteliales, células epiteliales, fibroblastos y en células hematopoyéticas (macrófagos y linfocitos).

Promueve la adhesión celular en las reacciones inmunes é inflamatorias: media la interacción entre linfocitos T y B.

VCAM : Se expresan en células endoteliales, macrófagos y células inmunitarias.

VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1). Median la adhesión de linfocitos, monocitos y eosinófilos al endotelio activado.

SUPERFAMILIA DE LAS NMUNOGLOBULINAS (IGSF) DE ADHERENCIA CELULAR

N-CAM: Presentes en células gliales y neuronas cuya interacción es de tipo homófila.Se expresan en células neurales desde el desarrollo embrionario. Desempeñan función importante en la diferenciación de las células gliales y nerviosas.

Median la adhesión intercelular independiente de Ca2+ extracelular.

SUPERFAMILIA DE LAS INMUNOGLOBULINAS (IGSF) DE ADHERENCIA CELULAR

SUPERFAMILIA DE LAS NMUNOGLOBULINAS DE ADHERENCIA CELULAR

glicosilfosfatidilinositol

NH2 NH2 NH2 NH2

COOH

Existen ~ 20 isoformas de N-CAM. Todas tienen un gran dominio extracelular. Dominio intracelular es de tamaño  variable.

Representación esquemática de adherencia de células neurales

INTEGRINAS

La mayoría interaccionan con ligandos de la MEC.

Se unen a su ligando de la MEC con baja afinidad. La unión simultánea y aunque débil, le permite a la célula explorar su entorno.

Algunas participan en interacciones intercelulares (interacción heterofílica).

Integran la información del medio extracelular con la actividad de la célula.

Actúan como transductoras de señales. Pueden activar cascadas de señalización intracelular.

En reconocimiento a la importancia de esta familia de proteínas que son necesarias para la actividad de las células y tejidos, se les denominó integrinas.

INTEGRINAS

Está constituida por subunidades proteicas y , unidas por enlaces no covalentes (heterodímero)

La subunidad presenta dominios para Ca 2+ y

la se une a su ligando de la MEC.

El dominio citoplasmático

de ambas sub unidades, se une al citoesqueleto.

INTEGRINAS: ESTRUCTURA

Citosol

Membrana plasmática

Cadena aCadena b

Dominios ricos en cisteína

Interacción de una integrina con su ligando de la MEC

El esquema muestra como el dominio extracelular de la integrina interacciona con la fibronectina mientras que su dominio intracelular se une al citoesqueleto de actina a través de proteínas intracelulares como talina, vinculina, α-actinina.

INTEGRINAS

Interacción de las integrinas con la MEC

Integrinas: Clasificación

Las combinaciones entre sus subunidades dan origen a mas de 20 heterodímeros diferentes que se pueden dividir en:

Integrinas 1 Integrinas leucocitarias 2 Integrinas 3

INTEGRINAS: CLASIFICACIÓN

Integrinas Beta-1 : La mayoría median interacciones con ligandos de la MEC.

Integrinas Beta-2 ó Leu-CAM: Son abundantes en los neutrófilos y se expresan en la superficie leucocitaria después de la activación celular.

Integrinas Beta-3 ó Citoadhesinas: Se encuentran en plaquetas. Median tanto adhesiones homofilas así

como con ligandos de la MEC.

Integrinas y su especificidad de unión por el ligando

Integrinas: Funciones

1. Las integrinas actúan como transductores de señales transferibles desde “ el citoplasma hacia el exterior y viceversa a través de la membrana plasmática.

Señales hacia el interior de la célula: La interacción de una integrina con su ligando

puede inducir varias respuestas dentro de una célula: cambios de pH citoplasmático, concentración de Ca2+, fosforilación de proteínas y expresión de genes.

Integrinas: Funciones

Señales de “adentro hacia afuera” : Cambios en el citoplasma pueden emitir señales

hacia el exterior de la célula.

Ejm. Cuando ocurre una lesión en un vaso sanguíneo, las integrinas αIIbβ3 situadas en la superficie de las plaquetas sufren un cambio conformacional, se activan y aumentan su afinidad por el fibrinógeno que provoca la agregación de las plaquetas y el taponamiento de la herida.

La deficiencia de αIIbβ3 produce la Tomboastenia de Glanzmann.

Integrinas: Funciones

2. Las integrinas en la morfogénesis

Durante el desarrollo embrionario, las integrinas son esenciales para la correcta migración de las células hacia su posición definitiva.

En las células embrionarias, las integrinas garantizan la cohesión de las células que van a formar parte de una misma estructura.

Integrinas: Funciones

3. Las integrinas intervienen activamente en el crecimiento de los axones:

Integrinas especificas ubicadas en las terminales axónicas, interactúan con diversos factores de atracción axonal localizados en la matriz extracelular y merced a un mecanismo alternante de acople y desacople, la terminal axónica se extiende hasta alcanzar su posición definitiva.

Resumen: Esquema de las interacciones de las moléculas de adhesión celular

Inflamación: Respuesta de los organismos vertebrados a la infección.

Los leucocitos del torrente sanguíneo, frente a una inflamación atraviesan el endotelio y las membranas basales que revisten a los capilares y penetran al tejido afectado.

Tres tipos de moléculas de adherencia celular participan en este proceso: * Selectinas * Integrinas * IgSF

Adherencia celular en la inflamación

Adherencia celular en la inflamación

PASOS:

1. El tejido afectado libera sustancias pre inflamatorias

(citoquinas, factor de necrosis tumoral,etc).

2. Las células endoteliales que revisten los capilares

expresan sus selectinas P que reconocen a grupos de carbohidratos específicos de

integrinas de los leucocitos circulantes.

3. La interacción selectinas- ligando es precoz pero

débil produciéndose el rodamiento de los leucocitos

sobre el endotelio: adhesión laxa.

4. El rodamiento del leucocito sobre el endotelio provoca:

- el leucocito exprese integrinas β2 - el endotelio exprese moléculas de la IgSF

(ICAM)

5. La interacción de las integrinas β2 leucocitarias con

las ICAM-1 é ICAM-2, permite la adhesión firme del

leucocito al endotelio y detiene su desplazamiento,

produciéndose la extravasación y migración hacia

el foco inflamatorio.

Adherencia celular en la inflamación

Adherencia celular en respuesta a señales de inflamación.

PAF: Factor de activación de las selectinas P

DEFICIENCIA DE ADHESIÓN LEUCOCITARIA TIPO I

Enfermedad autosómica recesiva.

Las personas con esta enfermedad no producen la cadena β2 que forma parte de las integrinas de leucocitos. En consecuencia , los leucocitos de estas personas no pueden adherirse a la capa endotelial de los capilares para salir del torrente sanguíneo é ir hacia el foco infeccioso.

Estos pacientes sufren frecuentes infecciones bacterianas.

PATOLOGÍAS POR DEFICIENCIA DE ADHESIÓN LEUCOCITARIA

DEFICIENCIA EN LA ADHESIÓN LEUCOCITARIA TIPO II

Se debe a un defecto en la adhesión mediado por las selectinas.

Existe un defecto en el metabolismo de la fucosa, que es uno de los carbohidratos ligando para las selectinas.

La deficiencia produce déficit neurológico é infecciones respiratorias recurrentes.

PATOLOGÍAS POR DEFICIENCIA DE ADHESIÓN LEUCOCITARIA

Cuando se lesiona un vaso sanguíneo, se expone el colágeno sub endotelial que es reconocido por la

integrina plaquetaria α2 β1..

Las plaquetas activan vías de señalización intracelular y se incrementa la concentración de Ca2+ intracelular que permite que las plaquetas activen su integrina αIIbβ3..

αIIbβ3 activada se une a la secuencia RGD del fibrinógeno y del factor Von willebrand produciéndose la agregación plaquetaria.

Paralelamente se activa la cascada de

la coagulación.

Integrinas y agregación plaquetaria

UNIONES CELULARES: CLASIFICACIÓN

1. UNIONES DE OCLUSION

2. UNIONES ADHERENTES:

2.1 UNIONES ADHERENTES INTERCELULARES

- Bandas de adhesión - Desmosomas 2.2 UNIONES ADHERENTES CELULA-MEC

- Contactos focales - Hemidesmosomas

3. UNIONES DE COMUNICACIÓN - Uniones nexus ó gap

- Plasmodesmos

UNIONES CELULARES

UNIONES DE CLUSIÓN

Llamadas también uniones estrechas, estanca ó uniones herméticas , sellan los espacios intercelulares de la región apical de células epiteliales adyacentes.

Están formadas por dos proteínas integrales, ocludina y claudina, que mantienen en contacto dos células adyacentes, sellando el espacio intercelular.

Uniones oclusivasSe ubican inmediatamente por debajo de la superficie apical y constituyen la zonula occludens. Son impermeables al paso de macromoléculas.

Se encuentran en el extremo apical las células epiteliales.

En el endotelio de los capilares cerebrales (barrera hematoencefálica), impiden el pase de moléculas del torrente sanguíneo al tejido cerebral, protegiéndolo de la penetración de solutos no deseables.

UNIONES CELULARES

Separan fluidos de diferente composición.

Impiden la difusión pasiva de

nutrientes desde la cara

basal hacia la luz

intestinal.

Impiden la migración recíproca de las proteínas transportadoras de un

dominio a otro, asegurando

su distribución.

UNIONES CELULARESUniones de oclusión en el epitelio intestinal

2. UNIONES ADHERENTES

Están presentes en todos los tejidos animales y son

dependientes de calcio extracelular.

Abundantes en tejidos sometidos a tensión mecánica:

músculo cardiaco, epidermis etc.

- UNIONES ADHERENTES INTERCELULARES

- UNIONES ADHERENTES CELULA-MEC

UNIONES CELULARES

UNIONES CELULARES

UNIONES ADHERENTES INTERCELULARES: Participan Cadherinas

UNIONES ADHERENTES CELULA-MATRIZ: Participan Integrinas

2. Uniones adherentes:

UNIONES CELULARES

a) Bandas de adhesión

Presentes en células epiteliales y se ubican inmediatamente por debajo de las uniones de oclusión.

Participan CAM de la familia de las cadherinas.

Conectan los filamentos de actina

situados en el citoplasma apical de células adyacentes.

Forman una banda continua llamada zonula adherens que rodea a cada célula epitelial.

UNIONES ADHERENTES INTERCELULARES

Bandas de adhesión

El dominio citoplasmático de las

cadherinas se une a los filamentos

de actina a través de proteínas de unión intracelular (α,β,γ cateninas.

Dominio extracelular de las cadherinas, interactúa con su similar de la célula adyacente.

UNIONES CELULARES

UNIONES ADHERENTES INTERCELULARES

b) Desmosomas Son lugares de anclaje de

filamentos intermedios de células adyacentes.

Consisten en 2 placas simétricas electrodensas que se localizan en la cara interna de la membrana citoplásmatica de células adyacentes en la que se insertan haces de filamentos intermedios.

Participan en la unión cadherinas desmosomales: desmogleinas

desmocolinas.

UNIONES CELULARES UNIONES ADHERENTES INTERCELULARES

El dominio citoplasmático de

las cadherinas desmosomales,

se une a los filamentos

intermedios a través de

proteínas llamadasplacoglobinas,

mientras que el dominio

extracelular Interactúa con su similar

de la célula adyacente.

UNIONES ADHERENTES INTERCELULARESDesmosomas

UNIONES CELULARES

UNIONES ADHERENTES INTERCELULARES

Uniones de oclusión Bandas de adhesión Desmosomas

COMPLEJO DE UNIÓN

UNIONES ADHERENTES CÉLULA – MEC: Mediada por integrinas.

a) Contactos focales: Regiones especializadas de la membrana plasmática en las cuales las integrinas se agregan para conectar filamentos de actina del dominio basal de una célula con proteínas adhesivas de la MEC.

UNIONES CELULARES

b) Hemidesmosomas Unión que ancla

la célula a la lamina basal.

Las integrinas conectan filamentos intermedios del dominio basal de una célula, a la lámina basal.

UNIONES ADHERENTES CÉLULA – MEC

UNIONES CELULARES

Representación esquemática de un Contacto focal

y de un Hemidesmosoma

3. UNIONES DE COMUNICACIÓN

Uniones Nexus ó de abertura ó Gap Están presentes en células animales. Median la

comunicación entre citoplasmas de células adyacentes.

Permiten el paso de moléculas pequeñas (aa, fosfatos, nucleótidos, vitaminas hidrosolubles, iones.)

Acoplan a las células adyacentes tanto eléctrica como metabólicamente.

UNIONES CELULARES

UNIONES DE COMUNICACIÓN

Uniones Nexus

Permiten el paso de moléculas de hasta 2 nm de diámetro.

Moléculas con PM < de 1200 pasan libremente, aquellas de 2000 o más, no pasan y el pase de moléculas de tamaño intermedio es variable y limitado.

UNIONES CELULARES

Uniones nexus

Las proteínas que organizan estas uniones

son llamadas conexones.

Los conexones de las

células adyacentes están

alineados formando un

canal acuoso continuo

que conecta ambos

citoplasmas. Conexón: 6 sub

unidades proteicas (conexinas).

UNIONES DE COMUNICACIÓN

UNIONES CELULARES

Uniones nexus

Los canales alternan su configuración entre abierto y cerrado.

Si una célula sufre algún daño, inmediatamente se cierran estos canales, aislando a la célula dañada, previniendo así la propagación de la anomalía funcional .

Incremento de iones Ca2+, descenso del pH intracelular producen el cierre de los canales.

UNIONES CELULARES

UNIONES DE COMUNICACIÓN

Resumen : Uniones celulares

Adhesiones focales: Unen los filamentos de actina a la MEC. (Integrinas)

Hemidesmosomas: Unen los filamentos intermedios del dominio basal de la célula a la lámina basal. (Integrinas)

Uniones de comunicación: Permiten el intercambio de iones y pequeñas moléculas entre células adyacentes (Conexinas).

- Desmosomas: Unen los filamentos intermedios de una célula a los de la adyacente (Cadherinas desmosomales).

Uniones adherentes: - Bandas de adhesión.-Unen los haces de actina de una célula a los de la adyacente (Cadherinas).

Uniones oclusivas: Sella la unión entre dos células vecinas. (ocludina y claudina).

Representación esquemática de las uniones celulares

Plasmodesmos

Presentes en células vegetales

Constituyen finos canales de 20 a 40 nm de diámetro que conectan citoplasmas de células adyacentes.

Permiten que la membrana plasmática de células adyacentes guarden continuidad.

UNIONES CELULARES

UNIONES DE COMUNICACIÓN

Presentan una estructura membranosa cilíndrica, llamada desmotúbulo, que se extiende en toda la longitud del plasmodesmo y conecta el retículo endoplásmico de las dos células adyacentes.

Plasmodesmos: Estructura