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La artrosis es la enfermedad articular más frecuente. En nuestro país constituye la causa más importante de discapacidad entre las personas mayores. La prevalencia de la artrosis asintomática en la población española es de alrededor del 43%, siendo mayor en mujeres (52%) que en hombres (29%) (1). La prevalencia de artrosis sintomática de rodilla en la población adulta española es de aproximadamente 10% (6% en hombres y 14% en mujeres) y la de manos es de 6% (2% en hombres y 10% en mujeres) (2), aunque las cifras pueden cambiar mucho según los criterios diagnósticos utilizados (3).

La artrosis de rodilla es la mayor causa de dolor y de disfunción en pacientes por encima de los 65 años (1) y tiene un importante impacto socioeconómico (4). Supone el 10% de las visitas al médico de atención primaria (5). La discapacidad atribuible a la artrosis de rodilla es equivalente a la causada por las enfermedades cardíacas y mayor que la provocada por cualquier otra patología en ancianos.

La terapéutica de la artrosis es un proceso complejo que se encuentra en continua revisión. Los objetivos del manejo integral de esta enfermedad incluyen medidas no medicamentosas, correctamente empleadas, y tratamiento farmacológico. Este último es el campo terapéutico donde existen más

interrogantes. Hasta hace relativamente poco, el tratamiento de la artrosis se basaba en la administración de analgésicos y antiinflamatorios no esteroideos (AINE), que mejoran de forma rápida los síntomas dolorosos, pero no son capaces de modificar la evolución de la enfermedad, ya que los síntomas reaparecen tras la supresión del tratamiento (6). Además, no están exentos de problemas de seguridad (gastrointestinales, cardiovasculares, hepáticos y renales) y pueden presentar problemas de interacciones con otros medicamentos.

En los últimos años se ha demostrado que algunos compuestos pueden producir efectos beneficiosos sobre el cartílago articular. Son los fármacos de acción sintomática lenta o SYSADOA (acrónimo del inglés Symptomatic Slow Acting Drugs for Osteoarthritis) que presentan una eficacia global parecida a los AINE, pero su efecto tarda más en alcanzarse y persiste durante algunos meses después de la supresión del tratamiento. En este grupo se incluyen fármacos como el ácido hialurónico por vía intraarticular y el condroitín sulfato y el sulfato de glucosamina por vía oral (6). Todos ellos forman parte de la matriz del cartílago, y presentan la ventaja de una mayor seguridad que los AINE.

Además, varios estudios recientes indican que estos compuestos pueden frenar o retrasar

Francisco Abad Santos, Dolores Ochoa y Antonio G. García.Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario de La Princesa. Instituto Teófilo Hernando y Dpto. Farmacología y Terapéutica.Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid. Avenida Arzobispo, 4. 28029 - Madrid c.e.: agg@uam.es

Actualización de la eficacia de condroitín sulfato y sulfato de glucosamina en el tratamiento de la artrosisFrancisco Abad Santos, Dolores Ochoa y Antonio G. García

La artrosis es una artropatía degenerativa, inflamatoria y crónica, que se produce al alterarse las propiedades mecánicas del cartílago y del hueso subcondral y que, a su vez, es expresión de un grupo heterogéneo de patologías de etiología multifactorial, con manifestaciones biológicas, morfológicas y clínicas similares. Puede afectar a una o más articulaciones y está fuertemente ligada a la edad (pico máximo entre los 50 y los 60 años) y con predilección por las rodillas, ciertas articulaciones de las manos (interfalángicas distales o proximales), caderas y pequeñas articulaciones de la columna. Aún así, puede ocurrir en cualquier articulación y puede afectar una o más articulaciones (poliartrosis) (1).

FARMACOTERAPIA

El 10% de las visitas al médico de atención primaria son por causa de la artrosis

farmacoterapia

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el curso de la enfermedad artrósica, por lo que han sido denominados genéricamente como agentes condroprotectores o en la literatura anglosajona como S/DMOAD (Structure Disease Modifying Osteoarthritis Drugs) (6). En esta revisión vamos a centrar nuestra atención en los datos existentes para el condroitín sulfato y el sulfato de glucosamina, actualizando una revisión publicada hace unos años (7).

CONDROITÍN SULFATO

Mecanismo de acción

El condroitín sulfato forma parte del grupo de los glicosaminoglicanos, que son importantes constituyentes estructurales de la matriz extracelular del cartílago, que se organizan en agregados de alto peso molecular (proteoglicanos) cuya principal forma se llama agregan (7). El cartílago articular es un tejido muy especializado con una matriz extracelular particularmente grande con más del 98% del volumen de matriz y menos del 2% de células (condrocitos). Los proteoglicanos contribuyen a aportar al cartílago sus propiedades mecánicas y elásticas. Gracias a su capacidad para retener agua, los proteoglicanos permiten que el cartílago articular se estire cuando se encuentra sometido a fuerzas mecánicas, proporcionándole la capacidad para soportar grandes cargas. Estas características dependen de la integridad de la red de colágeno y la retención dentro de ésta de

una elevada concentración de agrecan rico en condroitín sulfato (8).

La justificación para utilizar condroitín sulfato para el tratamiento de la artrosis se basa en datos experimentales obtenidos en modelos in vitro e in vivo (animales y pacientes artrósicos), los cuales han demostrado que los glicosaminoglicanos sulfatados exógenos poseen un efecto sobre el metabolismo de los condrocitos y sugieren una influencia positiva sobre el curso de las enfermedades degenerativas articulares inducidas experimentalmente.

La patogénesis de la artrosis todavía presenta controversias, pero se caracteriza por áreas focales de pérdida del cartílago articular, con diferentes grados de formación de osteofitos, cambios del hueso subcondral y sinovitis (9). Una fase clave en el proceso degenerativo es la pérdida de proteoglicanos del cartílago y la exposición de su red de colágeno a un mal funcionamiento mecánico. Parece que la reducción de los proteoglicanos en la matriz se debe a una elevada actividad de las metaloproteinasas neutras (colagenasa, gelatinasa y estromelisina) debido a la deficiencia de inhibidores específicos.

La eficacia terapéutica del condroitín sulfato en pacientes con artrosis puede ser debida a su actividad antiinflamatoria y a la estimulación de la síntesis de proteoglicanos, así como a la disminución de la actividad catabólica de los condrocitos, inhibiendo algunas enzimas proteolíticas (como metaloproteasas, colagenasa

Tabla 1 | Mecanismos que pueden estar implicados en el efecto terapéutico del condroitín sulfato para detener la progresión de la artrosis (11-12)

Estructura Efecto

Cartílago

Estimula:↑ Síntesis de proteoglicanos• ↑ Síntesis de ácido hialurónico• ↑ Síntesis de colágeno tipo II•

Inhibe:↓ Enzimas destructoras del cartílago: MMP‑3, MMP‑9, MMP‑13, MMP‑14, •

colagenasa, elastasa, fosfolipasa A2, NAG, catepsina B, agrecanasa 1 y 2↓ Mediadores de la inflamación: TNF‑α, IL‑1β, COX‑2, PGE• 2, NFκB↓ Radicales libres• ↓ Apoptosis• ↓ Óxido nítrico (NO)• ↓ Interleuquina‑1 (IL‑1)•

Membrana sinovial Aumento de la síntesis de ácido hialurónico endógeno

Hueso subcondral Efecto positivo sobre el desequilibrio óseo en el hueso subcondral osteoartrósico humano

MMP: metaloproteasa; NAG: N‑acetilglucosaminidasa; TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa; IL-1β: interleuquina‑1beta; COX-2: ciclooxigenasa‑2; PGE2: prostaglandina E2; NFκB: factor nuclear kappa B.

La eficacia terapéutica del condroi-tín sulfato en la artrosis se relaciona con su efecto antiinfla-matorio, inhibición de enzimas proteolíticas y mediadores de la infla-mación

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y elastasa) y mediadores de la inflamación (TNF-α, IL-1β, COX-2, PGE2, NFκB), así como la formación de otras sustancias que dañan el cartílago (8-12) (Tabla 1).

Además, recientemente se ha observado que el condroitín sulfato actúa a nivel de otros compartimentos de la articulación, aparte del cartílago, como el hueso subcondral o la membrana sinovial, actuando así sobre el desequilibrio óseo que se produce en la artrosis y reduciendo la hinchazón y el derrame articular característicos del proceso inflamatorio de la membrana sinovial que padecen un importante número de pacientes artrósicos (13-14).

El condroitín sulfato también es capaz de reducir la síntesis de óxido nítrico (NO) a nivel articular, un mediador implicado en la degradación del cartílago (15). Recientemente, en un estudio in vitro se ha demostrado que el condroitín sulfato inhibe la translocación del NFκB, un factor de translocación nuclear muy relacionado con el inicio de la cascada inflamatoria (16).

En definitiva, el beneficio terapéutico del condroitín sulfato se produce al menos por cuatro mecanismos que pueden contribuir a retrasar la progresión de la artrosis: la inhibición de la síntesis de mediadores inflamatorios (prostaglandinas y NO) mediada por interleuquina-1, la inhibición de la síntesis de enzimas catabólicas como las metaloproteasas de la matriz, la estimulación de la síntesis de componentes de la matriz extracelular como hialuronato y proteoglicanos, y la reducción de la apoptosis de los condrocitos articulares (11).

Efecto sobre los síntomas de la artrosis

Existe un gran número de ensayos clínicos, realizados durante las dos últimas décadas en pacientes con artrosis, fundamentalmente de rodilla y cadera, que demuestran que el tratamiento con condroitín sulfato produce una mejoría de los síntomas, como el dolor y la impotencia funcional, mejorando el movimiento de las articulaciones afectadas, con un efecto que perdura dos o tres meses tras la suspensión del tratamiento (17-21). Los resultados de los ensayos clínicos y los meta-análisis coinciden en concluir que el condroitín sulfato es más eficaz que el placebo en reducir el dolor espontáneo, aumentar la capacidad funcional, disminuir la ingesta de medicación de rescate y en la valoración global del paciente y el investigador

(19-21). Dado que se trata de un SYSADOA, el inicio de acción del condroitín sulfato es lento, entre dos y tres semanas, aunque alcanza la misma eficacia que los AINE y además presenta un efecto remanente por el cual su eficacia se mantiene hasta dos o tres meses después de la supresión del tratamiento (19-20). Por el contrario, en los pacientes tratados con AINE la sintomatología reaparece inmediatamente después de interrumpir el tratamiento (17, 22).

Además, el condroitín sulfato es mucho mejor tolerado que los AINE y reduce la utilización de analgésicos y/o AINE para el tratamiento del dolor (17-19). La excelente seguridad demostrada en toda la investigación clínica realizada con condroitín sulfato es de especial interés en un tratamiento crónico como es el de la artrosis (17-19).

En un estudio (22) se han evaluado las características de la respuesta a condroitín sulfato durante y después de su administración, tomando como referencia el efecto de 150 mg de diclofenaco sódico. Para este fin, se analizaron varios ensayos clínicos aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo que incluían pacientes con artrosis de rodilla. El efecto de condroitín sulfato sobre el estatus funcional (índice Lequesne), el dolor espontáneo y el dolor a la carga fue evaluado utilizando el modelo Emáx. Los resultados de este estudio sugieren que la respuesta más favorable predecida en pacientes con artrosis de rodilla que han recibido 800 mg/día de condroitín sulfato durante 90 días es ligeramente superior a la predecida para diclofenaco, aunque el condroitín sulfato tarda el doble en conseguir el efecto más favorable. No obstante, el efecto remanente de condroitín sulfato persiste el doble que el de diclofenaco.

Merece la pena comentar con detalle el estudio GAIT (acrónimo del título en inglés “Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention Trial”) porque se trata de un ensayo clínico multicéntrico, aleatorio y doble ciego, realizado por el National Institute of Health (NIH) de Estados Unidos en 1583 pacientes con artrosis de rodilla (23). Se comparó el efecto de 5 tratamientos (500 mg de glucosamina 3 veces al día; 400 mg de condroitín sulfato 3 veces al día; 200 mg de celecoxib al día; 500 mg de glucosamina + 400 mg de condroitín sulfato 3 veces al día; placebo) sobre la reducción del dolor durante 6 meses. Los resultados mostraron que la glucosamina (64.0%), el condroitín sulfato (65.4%) o la combinación de ambos (66.6%), no produjeron una reducción significativa del dolor respecto a placebo (60%) en toda la población del estudio. Esta falta de respuesta podría ser debida a que la mayoría de

Los resul-tados de los ensayos clínicos y los meta-análisis coinciden en concluir que el condroitín sulfato es más eficaz que el placebo en re-ducir el dolor espontáneo, aumentar la capacidad funcional, disminuir la ingesta de medicación de rescate y en la valoración global del paciente y el investigador

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los pacientes presentaba dolor leve (por tanto, con poca capacidad de discernir mejoría en el dolor) y a una respuesta del placebo muy superior (60%) a la esperada (35%). No obstante, al analizar el grupo de pacientes con dolor moderado a grave, se encontró que la administración conjunta de condroitín sulfato + glucosamina, disminuía significativamente el dolor respecto a placebo (79.2% vs. 54.3 %, p=0.002) en pacientes afectos de artrosis de rodilla; esta respuesta fue un 10% superior a la del control positivo (celecoxib) (23). Es importante resaltar que en este grupo de pacientes también se obtuvieron resultados estadísticamente significativos por lo que se refiere al Índice OMERACT-OARSI (75.0% vs. 48.6%, p=0.001), a la puntuación WOMAC Capacidad funcional (614.2±352.5 vs. 769.1±434.9, p=0.008) y a distintos índices que medían el dolor, tales como: 50% de reducción en la puntuación WOMAC Dolor (52.8% vs. 32.9%, p=0.02), la puntuación WOMAC Dolor (164.5±100.0 vs. 218.6±132.9, p=0.009) y la puntuación HAQ (Health Assessment Questionnaire) Dolor (37.3±24.7 vs. 48.7±27.2, p=0.03). Además, se observó una disminución significativa de la hinchazón, acompañada o no de derrame articular (sinovitis), especialmente en los pacientes con dolor leve, en el grupo tratado con condroitín sulfato, comparado con placebo (p= 0.01) (24).

En una revisión reciente se analizaron 5 meta-análisis de ensayos clínicos aleatorizados que evaluaban el efecto del condroitín sulfato con respecto a placebo (20). En uno de estos meta-análisis que incluía 20 ensayos clínicos se demostraba beneficio sobre el dolor articular, a pesar de la gran heterogeneidad entre los estudios, y se corroboraba el bajo riesgo de toxicidad del condroitín sulfato (25). En resumen, estos meta-análisis llegan a la conclusión de que este fármaco es eficaz para el tratamiento sintomático de la artrosis con un perfil de seguridad excelente (20, 25-26).

En el año 2010 se ha publicado un meta-análisis bayesiano (27) que incluía 3 ensayos clínicos que comparaban condroitín sulfato con placebo, donde se encuentra un beneficio del tratamiento pero de pequeña magnitud y los investigadores consideran que no es clínicamente relevante. Este meta-análisis ha sido ampliamente criticado por el tipo de metodología utilizada (selección de los ensayos clínicos, grado de heterogeneidad de los pacientes incluidos, formulaciones galénicas utilizadas, pautas de tratamiento y análisis estadístico utilizado) por lo que sus conclusiones no pueden considerarse totalmente válidas (28-31). De hecho, el efecto observado para condroitín sulfato es de la misma

magnitud o incluso ligeramente superior que el que se observa para paracetamol o AINE.

Además, y de especial relevancia, cabe destacar que, tras la publicación de este meta-análisis, ha sido recientemente publicada online una notificación a cargo de uno de los editores del British Medical Journal el pasado 10 de enero, con el título: “Report from BMJ post publication review meeting” (32), en la que se cuestionan algunas de las afirmaciones del artículo e incluso se cita un posible conflicto de interés por parte del editor estadístico de la revista. De esta forma, a pesar de defender la forma de proceder de su revista, dejan entrever que sus conclusiones pueden ser equívocas.

El mismo mensaje se puede leer en el comentario sobre dicho metaanálisis publicado en el ACP Journal Club, edición mensual del Annals of Internal Medicine (33), en el que se concluye que, dado la controversia generada, es erróneo aceptar las conclusiones del trabajo de manera contundente.

Efecto modificador del curso de la enfer-medad

En el apartado anterior, se ha demostrado claramente que el condroitín sulfato mejora los síntomas de la artrosis y ahora vamos a analizar si además es capaz de mejorar la evolución de esta enfermedad. El principal criterio de evaluación para los fármacos modificadores de la enfermedad es la evaluación prospectiva de los cambios radiológicos a través del análisis de la mínima anchura del espacio articular (34). Actualmente, la radiografía sigue siendo el método más sencillo para identificar los cambios anatómicos de la articulación que confirman la existencia y el avance de la artrosis. En ella se observa un estrechamiento del espacio articular correspondiente a una pérdida de cartílago, esclerosis subcondral y formación de osteofitos, la respuesta ósea de la articulación al aumento de la carga mecánica resultante de la degeneración y pérdida de cartílago. La facilidad con la que pueden detectarse estas características mediante radiografía (el punto más estrecho del espacio articular tibiofemoral puede medirse en milímetros con una regla o calibrador) y su fácil interpretación han hecho que sea considerado el método principal para visualizar las articulaciones artrósicas. Actualmente también están ganando terreno otras técnicas de imagen como la Resonancia Magnética Nuclear (RMN) o la ecografía.

En cinco me-taanálisis se concluye que el condroitín sulfato es eficaz para el tratamiento de la artrosis con un exce-lente perfil de seguridad.En otro metaanálisis hecho con solo 3 ensa-yos clínicos se conclu-ye que el beneficio es dudoso; estas conclusiones han sido re-chazadas por numerosos autores

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Hasta el año 2009 se habían publicado 4 ensayos clínicos aleatorizados que evaluaban el efecto del condroitín sulfato sobre la progresión radiológica de la artrosis de rodilla (ver tabla 2) (35-38) y que han sido incluidos en dos meta-análisis (39-40). Dos de estos estudios incluyeron un pequeño número de pacientes con un seguimiento de solo 1 año, por lo que no encontraron diferencias significativas (35-36). Sin embargo, en los otros dos los resultados son muy clarificadores (37-38). Comentaremos con detenimiento el último de ellos porque es el más relevante (34).

El estudio STOPP (del acrónimo inglés Study on Osteoarthritis Progression Prevention) se realizó para establecer si el condroitín sulfato podría mejorar los síntomas y retrasar la degradación de la estructura articular durante 2 años de seguimiento en pacientes con artrosis de rodilla (38). Se trata de un ensayo clínico internacional, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en Francia, Bélgica, Suiza, Austria y Estados Unidos. Se incluyeron 622 pacientes, de 45 a 80 años, con artrosis de rodilla primaria, con dolor de al menos 30 mm en una escala analógico-visual de 100 mm durante más de 3 meses, y con una anchura de espacio articular de al menos 1 mm. Se asignaron aleatoriamente a tratamiento con 800 mg de condroitín sulfato (309 pacientes) o placebo (313 pacientes) una vez al día durante 2 años. Los dos grupos de tratamiento fueron

comparables al inicio del estudio (tabla 3). El cumplimiento con el tratamiento fue bueno ya que el 91% tomaron más del 90% de las dosis a los dos años. Como tratamiento de rescate para el dolor podían tomar 500 mg de paracetamol hasta una dosis máxima de 4 g al día. Se realizaron radiografías de la rodilla al inicio y a los 12, 18 y 24 meses de tratamiento; mediante un análisis de imagen digitalizada, un radiólogo que no conocía el tratamiento administrado, midió la mínima anchura del espacio articular del compartimento medial de la articulación tibiofemoral. La variable principal fue la pérdida en la mínima anchura del espacio articular a los 2 años.

En el análisis por intención de tratar se demostró una reducción significativa en la pérdida de la anchura del espacio articular (-0.07 ± 0.03 mm con condroitín sulfato comparado con -0.31 ± 0.04 mm en el grupo placebo) (ver figura 1). Al igual que en el otro estudio de 2 años de duración (37), el tratamiento con condroitín sulfato se asoció a una estabilización del espacio articular, mientras que en el grupo de pacientes tratados con placebo se observó un estrechamiento progresivo del mismo (37-38).

El porcentaje de pacientes con progresión radiográfica (>0.25 mm de disminución de la anchura del espacio articular) se redujo un tercio con condroitín sulfato (28% progresaron en el grupo de condroitín sulfato frente a 41%

En un meta-análisis con 4 estudios se demues-tra que el condroitín sulfato frena la velocidad de estre-chamiento del espacio articular en la artrosis de rodilla, mientras que placebo no posee este efecto

Figura 1 | Efecto del condroitín sulfato con respecto a placebo en la progresión de la artrosis de rodilla, medido como disminución de la anchura mínima del espacio articular de la articulación tibiofemoral medial, en un ensayos clínico aleatorizado doble ciego que incluía 622 pacientes (análisis por intención de tratar, p < 0.01). Adaptado de Kahan et al, 2009 (34).

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en el grupo placebo) (38). El NNT (número de pacientes que necesitamos tratar para que un paciente no progrese radiológicamente) fue de 8, con un intervalo de confianza de 5-17. Esto quiere decir que 1 de cada 8 pacientes que tratamos con condroitín sulfato no progresará radiológicamente y hubiera progresado si no hubiera recibido el tratamiento, lo que supone un beneficio bastante alto. Si consideramos los pacientes en los que disminuye la anchura del espacio articular >0,50 mm, el beneficio es similar porque disminuye del 27% de los pacientes que recibieron placebo a solo el 13% de los tratados con condroitín sulfato (38).

Además, el dolor mejoró de forma más rápida en el grupo tratado con condroitín sulfato que en el grupo placebo, apreciándose diferencias en la puntuación del dolor en los primeros 9 meses, pero no posteriormente porque los pacientes podían tomar otra medicación para el dolor. Tampoco se encontraron diferencias entre los dos grupos de tratamiento en la escala WOMAC al final del estudio (38). En el otro estudio de 2 años de duración, los pacientes tratados con condroitín sulfato presentaban una mejoría en la escala WOMAC pero no se alcanzó la significación estadística (37). La velocidad de progresión de la artrosis no se relacionaba con la gravedad del dolor al inicio del estudio, y el dolor no se relacionaba con la gravedad de las lesiones radiológicas. No se encontraron diferencias en cuanto a seguridad, lo que indica que el condroitín sulfato a largo plazo no produce efectos adversos relevantes (37-38).

Los dos años de seguimiento solo fueron completados por 423 pacientes (217 placebo y

206 condroitín sulfato), pero en el análisis por protocolo los resultados fueron similares, aunque el NNT en este grupo fue más pequeño (5, intervalo de confianza de 4-11), porque es lógico que los pacientes que se toman correctamente la medicación durante 2 años obtengan mayor beneficio. El efecto del tratamiento fue mayor en los pacientes con un índice de masa corporal más alto, en los que sus rodillas sufren más por el mayor peso corporal (38).

En el otro estudio que incluía 300 pacientes y también fueron tratados durante 2 años (37) también se encontró que el condroitín sulfato producía un beneficio similar en la progresión de la artrosis, pero se comprobó que los pacientes con una anchura del espacio articular inferior a 1 mm presentaban una articulación tan deteriorada que apenas se beneficiaban del tratamiento. Por este motivo, este tipo de pacientes no fueron incluidos en el estudio más reciente (38). En un meta-análisis que evalúa el efecto sintomático también se concluye que los beneficios serían muy pequeños en los pacientes con artrosis avanzada (25), por lo que se debería recomendar el tratamiento precoz, antes de que se alcancen lesiones irreversibles.

En algunos de los centros participantes en el estudio GAIT (24) también se evaluó el efecto sobre la progresión de la artrosis (41), pero no ha sido incluido en los meta-análisis comentados anteriormente (39-40). Se trata de un ensayo clínico aleatorizado, doble-ciego y controlado con placebo realizado en Estados Unidos en que el que se comparó el efecto de celecoxib (200 mg/día), glucosamina (500 mg tres veces al día), condroitín sulfato (400 mg 3 veces al día) o la

Tabla 2. Ensayos clínicos aleatorizados en los que se ha evaluado el efecto del condroitín sulfato sobre la progresión de la artrosis de rodilla.

Estudio (referencia) Dosis de CS Años de seguimiento

Nº sujetosCS / placebo

Diferencia media de disminución de anchura de espacio articular (mm/año, IC95%) #

Uebelhart 1998 (31) 400 mg 2 veces al día 1 23 / 23 0.50 (‑0.36 , 1.36)

Uebelhart 2004 (32)800 mg/día 2 periodos de 3 meses

1 60 / 60 0.28 (‑0.16 , 0.72)

Michel 2005 (33) 800 mg/día 2 150 / 150 0.06 (0.00, 0.12)*

Kahan 2009 (34) 800 mg/día 2 309 / 313 0.07 (0.03, 0.11)*

Meta-análisis (36) 1 542 / 546 0.07 (0.03 , 0.10)*

CS = condroitín sulfato. IC95% = intervalo de confianza del 95%. # análisis por intensión de tratar, excepto Uebelhart et al 1998 (31). * p<0.05

Tras dos años de tratamiento, el condroitín sulfato redu-ce significa-tivamente la pérdida de la anchura del espacio articular, con respecto a placebo

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combinación de glucosamina y condroitín sulfato en 572 pacientes con artrosis de rodilla que presentaban una anchura mínima del espacio articular de al menos 2 mm (41). La variable principal fue el cambio medio en la anchura del espacio articular de la articulación tibiofemoral medial a los 2 años, que se pudo evaluar en 357 pacientes. Ninguno de los tratamientos produjo una reducción estadísticamente significativa con respecto a placebo, aunque había una tendencia a mejorar el resultado en los pacientes con una

lesión menos grave. El problema de este estudio es que no tenía poder suficiente para evaluar un efecto clínicamente relevante porque el tamaño muestral era pequeño (solo 71 pacientes en el grupo de condroitín sulfato), existía mucha variabilidad en la medición del espacio articular y la pérdida de anchura del espacio articular fue inferior a la esperada en el grupo placebo. Por este motivo no se pueden extraer conclusiones definitivas y se necesitan más estudios que evalúen la eficacia de estos fármacos.

Tabla 3. Resultados de un ensayo clínico aleatorizado de condroitín sulfato comparado con placebo durante 2 años de tratamiento. Análisis por intención de tratar (34).

VariablePlacebo

(n = 313)

Condroitín sulfato

(n = 309)Significación estadística

Edad (años) 61.8 ± 0.5 62.9 ± 0.5 ns

Mujeres (%) 209 (67%) 216 (70%) ns

Índice de masa corporal (kg/m2)

hombres-

mujeres-

28.3 ± 0.4

29.3 ± 0.4

28.3 ± 0.4

28.6 ± 0.4

ns

ns

Duración de la artrosis de rodilla (años) 6.4 ± 0.4 6.4 ± 0.4 ns

Mínima anchura del especio articular (mm) 3.81 ± 0.07 3.73 ± 0.08 ns

Dolor, escala visual analógica (EVA) de 100 mm 57.3 ± 1.0 57.2 ± 0.9 ns

Escala WOMAC (mm)

Total-

Dolor-

Función-

Rigidez-

41.6 ± 1.2

40.5 ± 1.2

39.0 ± 1.2

43.5 ± 1.5

40.5 ± 1.2

40.0 ± 1.2

39.2 ± 1.3

42.3 ± 1.5

ns

ns

ns

ns

Abandono del estudio antes de 2 años

por efectos adversos-

por falta de eficacia-

96 (30.7%)

17 (5.4%)

20 (6.4%)

103 (33.3%)

16 (5.2%)

26 (8.4%)

ns

ns

ns

Disminución de la mínima anchura del espacio articular (mm) a los 2 años 0.31 ± 0.04 0.07 ± 0.03 p < 0.01

Pacientes con progresión radiográfica (%) medido cono reducción de mínima anchura del espacio articular >0.25 mm

41% 28% p < 0.0005

Disminución del dolor >40% en EVA a los 6 meses (%) 45% 53% p < 0.04

Disminución del dolor a los 2 años en EVA (mm) 22 ± 3 22 ± 3 ns

Consumo acumulativo de paracetamol a los 2 años (g)169 ± 17

(mediana 43)

165 ± 18

(mediana 32)ns

Los resultados son media ± error estándar de la media, salvo cuando se indica

En la artro-sis se produ-ce un estre-chamiento progresivo del espacio articular

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En un meta-análisis de los cuatro ensayos clínicos en artrosis de rodilla (tabla 2), se demuestra un beneficio de disminuir la reducción de la anchura del especio articular de 0.07 mm (intervalo de confianza del 95% de 0.03 a 0.1 mm) por cada año de tratamiento (40). Esta reducción del estrechamiento del espacio articular puede parecer pequeña, pero como se trata de una enfermedad crónica progresiva puede ser muy relevante a largo plazo, especialmente si tenemos en cuenta que el condroitín sulfato consigue la estabilización al menos en los dos primeros años (37-38). Así, si partimos de un anchura inicial de 2 mm, el tratamiento con condroitín sulfato puede evitar que a los 10-14 años se haya reducido a la mitad. Por otro, lado, este es un resultado medio en todos los pacientes tratados, pero si consideramos el número de pacientes en los que se observa una reducción relevante de la anchura del espacio articular (>0,25 mm), el condroitín sulfato evita este deterioro en el 13% de los pacientes tratados durante dos años (38); es decir, uno de cada 8 pacientes tratados no va a presentar este deterioro que lo hubiera presentado si no hubiese sido tratado con condroitín sulfato. No obstante, sería recomendable realizar estudios con un seguimiento más prolongado donde se pueda comprobar que el tratamiento con condroitín sulfato disminuye la necesidad de artroplastia, la incapacidad a largo plazo y la utilización de recursos sanitarios.

En otro metanálisis reciente (42) se incluyeron solo los tres de ensayos clínicos de 2 años de tratamiento (37-38, 41), que hacían un total de 1.179 pacientes. En dos de ellos se alcanzó el objetivo de reducir significativamente el estrechamiento del espacio articular de la rodilla en al menos 0,25 mm, pero en el tercero no. Sin embargo, en el promedio de los tres estudios se alcanzó una clara significación estadística en las diferencias entre placebo y condroitín sulfato, que disminuía la tasa de reducción de la anchura del mínimo espacio articular en 0,13 mm (intervalo de confianza de 0,06 a 0,19). Estos resultados llevaron a los autores a establecer la siguiente conclusión: “a la dosis diaria de 800 mg, el condroitín sulfato posee un efecto, pequeño pero significativo, consistente en el enlentecimiento de la velocidad de estrechamiento del espacio articular en un periodo de 2 años, en pacientes con artrosis sintomática de rodilla diagnosticada radiológicamente. Dado su perfil de seguridad, parece razonable tratar con este fármaco a estos pacientes, ya que puede contribuir a preservar la estructura de la articulación” (42).

En el meta-análisis bayesiano comentado anteriormente (27) se encontró un beneficio a favor de condroitín sulfato de 0,1 mm que estaba en el límite de la significación estadística, y los autores consideraban que no era clínicamente relevante. No obstante, ya se ha comentado la dudosa validez de esta publicación (28-33).

Los ensa-yos clínicos sugieren que, partiendo de una anchu-ra inicial de 2mm del espacio articular de la rodilla, el tratamiento con condroi-tín sulfato podría evitar que dicho espacio se redujera a la mitad a los 10-14 años

Figura 2 | Efecto del condroitín sulfato con respecto a placebo sobre la pérdida de volumen de cartílago global (respecto a la basal) medida por imagen de resonancia magnética en 69 pacientes con artrosis de rodilla. Adaptado de Wildi et al, 2011 (41).

p= 0.015 p= 0.004

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También se han realizado dos estudios en pacientes con artrosis de las manos, que incluían un total de 284 pacientes (43-44). La valoración de la eficacia de condroitín sulfato como modificador de la enfermedad se realizó mediante un sistema de puntuación numérica, según la evolución anatómica de la artrosis de los dedos medida mediante radiografías posteroanteriores de las articulaciones interfalángicas (distales y proximales) y metacarpofalángicas. En el primer ensayo clínico se incluyeron 119 pacientes que se aleatorizaron a recibir tratamiento con condroitín sulfato 400 mg 3 veces al día o placebo durante 3 años (43); se encontró que el tratamiento con condroitín sulfato disminuía significativamente el número de pacientes que desarrollaban nuevas lesiones erosivas en las articulaciones de los dedos, lo que indica que retrasa la progresión de la enfermedad (43). El segundo estudio incluía dos ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo, con un total de 165 pacientes que completaron 3 años de tratamiento en los siguientes grupos: 85 con placebo, 34 con condroitín sulfato 400 mg 3 veces al día y 46 con condroitín polisulfato 50 mg por vía intramuscular dos veces a la semana durante 8 semanas cada 4 meses (44). Los resultados radiológicos obtenidos al final de estos estudios concluyeron que en los pacientes tratados con condroitín la artrosis fue menos progresiva y, además, menos pacientes del grupo de condroitín sulfato desarrollaron artrosis erosiva. Aunque hacen falta más estudios por el pequeño número de pacientes evaluado, parece claro que el condroitín sulfato retrasa la progresión de la artrosis de las manos.

Finalmente se acaba de publicar un ensayo clínico doble-ciego, en el que se ha utilizado la imagen por Resonancia Magnética para evaluar los efectos del condroitín sulfato 800 mg/día, en comparación con placebo, sobre la estructura articular en 69 pacientes con artrosis de rodilla (45). Con esta tecnología se han podido cuantificar por primera vez el espesor y el volumen del cartílago, así como los cambios estructurales que acontecen en el hueso subcondral, el menisco y la sinovial. En este estudio se demuestra que con 6 meses de tratamiento el condroitín sulfato disminuye significativamente la pérdida de volumen global del cartílago, en relación al grupo placebo (figura 2). Ello se acompaña de una disminución de la afectación del hueso subcondral (45). Para concluir, estos resultados afianzan la idea de que el condroitín sulfato posee efectos condroprotectores que modifican el curso de la enfermedad artrósica.

SULFATO DE GLUCOSAMINA

Mecanismo de acción

El sulfato de glucosamina es un principio activo de origen biológico presente en el organismo humano y sintetizado a partir de la quitina que se extrae de las conchas y/o caparazones de crustáceos. La glucosamina es un amino-monosacárido natural y es el sustrato para la biosíntesis de los proteoglicanos del cartílago. Se ha demostrado la actividad del sulfato de glucosamina sobre la síntesis de proteoglicanos en los cartílagos articulares (46). Asimismo, posee una actividad antiinflamatoria independiente de la ciclooxigenasa; de ahí la buena tolerabilidad gastrointestinal y general de la glucosamina. Además ha demostrado inhibir algunos enzimas destructores del cartílago tales como colagenasa, agrecanasa, fosfolipasa A2 y enzimas lisosomales, y la formación de otras sustancias que dañan los tejidos, como radicales superóxido de los macrófagos.

Los efectos sobre la síntesis de óxido nítrico (ON), favorecedor de la degradación del cartílago, no están totalmente claros; existen grupos que han encontrado que disminuye la síntesis de ON (47) y otros no han encontrado efecto alguno (48).

Todo ello explica su actividad beneficiosa en los procesos de artrosis y, en particular, sobre los síntomas de la enfermedad.

A nivel estrictamente especulativo, se ha sugerido que la eficacia de condroitín sulfato pueda deberse a su conversión en sulfato de glucosamina, dado que la estructura química de ambas moléculas es parecida. No obstante, es importante clarificar que de la molécula de condroitín sulfato (integrada por un 55% de condroitín sulfato 4, un 40% de condroitín sulfato 6 y un 5% de condroitín sulfato 4,6), teóricamente sólo el condroitín sulfato 6 puede transformarse en sulfato de glucosamina y se desconoce en que proporción. No obstante, aunque fuera el total de su proporción, lo cual resulta improbable, ésta equivaldría a una dosis 5 veces inferior a la terapéutica de glucosamina (1500 mg) por lo que el argumento de que la eficacia de condroitín sulfato se deba a su conversión en glucosamina carece de fundamento científico.

En un reciente estudio con imagen por resonancia magnética se demuestra que tras seis meses de tratamiento con condroi-tín sulfato disminuye la pérdida de cartílago y el deterioro del hueso subcondral

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Efecto sobre los síntomas de la artrosis

Dado que se trata de un SYSADOA, el inicio de acción del sulfato de glucosamina es lento, entre 2 ó 3 semanas, aunque eventualmente alcanza la misma eficacia que los AINE y además presenta un efecto remanente por el cual su eficacia se mantiene hasta 2 meses después de la supresión del tratamiento.

En un meta-análisis publicado el año 2000 se incluyeron 6 ensayos clínicos con un total de 911 pacientes con artrosis de rodilla (18). La glucosamina produjo un efecto moderado pero significativo sobre los síntomas. En otro meta-análisis del año 2003 que incluía 7 estudios y 1020 pacientes, el tratamiento con sulfato de glucosamina mejoró significativamente todos los parámetros, incluyendo el dolor, la movilidad, el índice de Lequesne y la escala WOMAC (19).

Como se ha comentado anteriormente, en el estudio GAIT (23) no se encontró una diferencia significativa entre glucosamina y placebo, pero se demostró que la combinación de condroitín sulfato más glucosamina en pacientes afectos de artrosis de rodilla con dolor moderado o intenso, consigue una mejoría estadísticamente significativa del dolor inicial comparativamente con el grupo placebo.

Por el contrario, en un ensayo clínico doble-ciego, realizado en España, se compararon 3 grupos de tratamiento (sulfato de glucosamina 1.500 mg una vez al día, paracetamol 3 g/día o placebo) durante 6 meses, en 318 pacientes con artrosis de rodilla (49). El sulfato de glucosamina resultó ser más efectivo que el placebo en el control de los síntomas. No se encontraron diferencias significativas con respecto a paracetamol, aunque el 39.6% respondían a sulfato de glucosamina frente al 33,3% a paracetamol y el 21,2% a placebo.

En una revisión sistemática de la colaboración Cochrane se incluyeron 20 ensayos clínicos aleatorizados con 2570 pacientes (50). En conjunto, se encontró que la glucosamina superaba al placebo con una mejoría del 28% (cambio con respecto al valor inicial) en el dolor y del 21% en la función mediante el índice de Lequesne. Sin embargo, los resultados no eran uniformes y no se alcanzó la significación estadística para el dolor, la función y rigidez según la escala WOMAC. Parte de esta variabilidad se puede explicar por el tipo de formulación utilizada, ya que solo el sulfato de glucosamina preparado por laboratorios Rotta (10 estudios) mostró ser superior al placebo para el dolor y la

función con el índice de Lequesne pero no en los estudios que evaluaron otras formulaciones. En los cuatro estudios en los cuales se comparó la preparación Rotta de glucosamina con un AINE, la glucosamina fue superior en dos y equivalente en dos. La glucosamina fue tan segura como el placebo en cuanto al número de sujetos que presentaron reacciones adversas.

En el meta-análisis bayesiano publicado en 2010 (27) se incluyeron 6 ensayos clínicos que comparaban la glucosamina con placebo. Aunque también se encontró una diferencia estadísticamente significativa a favor de la glucosamina, los investigadores consideran que no es clínicamente relevante a pesar de que resulta superior al que se ha observado con los AINE (28). No obstante, la inclusión de estudios con diferentes formulaciones de glucosamina y otros problemas metodológicos limitan la validez de estas conclusiones (28-33).

Efecto modificador del curso de la enfer-medad

Por lo que respecta a las evidencias con sulfato de glucosamina para retrasar la progresión de la artrosis, en dos ensayos clínicos comparativos con placebo en artrosis de rodilla, en 212 y 202 pacientes, respectivamente (con duración de tres años cada uno), se observó un estrechamiento significativo del espacio articular en el grupo placebo, mientras que no hubo pérdida de la anchura en los pacientes tratados con sulfato de glucosamina (51-52). En un meta-análisis que incluía estos estudios se confirmó el beneficio del sulfato de glucosamina para retrasar el estrechamiento del espacio articular, con una diferencia de 0.27 mm a los 3 años con respecto a placebo (19). Otro meta-análisis más reciente de estos mismos estudios llega a la conclusión de que no se aprecia ningún beneficio significativo del sulfato de glucosamina sobre la progresión de la artrosis a 1 año de tratamiento pero sí a los 3 años (35). La revisión de la colaboración Cochrane también incluye estos dos ensayos, que usaron la preparación Rotta, y también llega a la conclusión de que la glucosamina puede reducir la progresión radiológica de la artrosis de rodilla durante un período de tres años (50).

Desde el punto de vista clínico es especialmente relevante un estudio de seguimiento a largo plazo (53) de los pacientes que había participado en los dos ensayos clínicos de 3 años de tratamiento (51-52). Después de un seguimiento medio de 8 años, el sulfato de glucosamina produjo una reducción

Tras un seguimiento de 8 años se constató que el sulfato de glucosamina (durante 1 a 3 años) redu-jo un 57% la necesidad de artroplastia de rodilla

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del 57% de la necesidad de artroplastia de rodilla: el 14,5% de los pacientes que recibieron placebo precisaron una sustitución de la rodilla frente al 6,3% de los que recibieron sulfato de glucosamina al menos 12 meses y un máximo de 3 años.

El meta-análisis bayesiano (27) también encuentra una reducción de la progresión del estrechamiento articular de 0,2 mm. Aunque los autores opinen que no es clínicamente relevante, esta conclusión resulta difícil de sostener si consideramos que puede traducirse en una reducción de la necesidad de reemplazo de la rodilla como se ha visto en otros estudios (29, 53).

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

Los ensayos clínicos existentes indican que el condroitín sulfato y el sulfato de glucosamina son eficaces en la disminución o desaparición de los signos y síntomas asociados a la artrosis, como dolor, impotencia funcional y movilidad articular (54-55). Además, en los estudios radiológicos se ha demostrado que retrasan la progresión de la artrosis de rodilla, aunque sería recomendable realizar más estudios a largo plazo para evaluar si esto se traduce en beneficios clínicamente relevantes como una reducción de la necesidad de artroplastia.

Ambos fármacos presentan un perfil de seguridad mejor que los AINE, con la misma eficacia en la reducción de los síntomas y con la consiguiente reducción del consumo de gastroprotectores (54-55). Además, el hecho de no ser metabolizado por enzimas del citocromo P450 hace que no presenten interacciones con otros medicamentos a este nivel, lo que resulta de especial relevancia en pacientes polimedicados.

Por otra parte, cabe destacar que el efecto terapéutico del condroitín sulfato y sulfato de glucosamina persiste después de interrumpir el tratamiento durante 3 meses. Esta prolongación del efecto tiene importantes repercusiones, tanto en la calidad de vida de los pacientes como en la reducción del gasto que ocasiona la enfermedad. Por lo tanto, el condroitín sulfato y el sulfato de glucosamina puede mejorar la calidad de vida del paciente, y pueden aportar ventajas farmacoeconómicas al reducir el consumo de terapias adicionales, la incidenca de reacciones adversas y la necesidad de artroplastia de rodilla.

La repercusión económica del condroitín sulfato en España se ha analizado en el estudio VECTRA (Valoración Económica y sanitaria de Controitín sulfato en el Tratamiento de la Artrosis) (56). Su objetivo era calcular el coste medio de un paciente con artrosis tratado durante 6 meses con condroitín sulfato o con AINE y el posible impacto presupuestario para el Sistema Nacional de Salud (SNS) de estos dos tratamientos (56). Se encontró que el coste semestral por paciente tratado con condroitín sulfato fue de 141 euros y de 182 euros en el caso de los AINE. Ello significa que si durante los 3 próximos años el 15% de los pacientes tratados actualmente con AINE se trataran con condroitín sulfato, el SNS ahorraría al menos 38.7 millones de euros durante ese trienio. Además, por cada 10.000 pacientes tratados con condroitín sulfato en lugar de AINE, se evitarían 2.666 efectos adversos gastrointestinales, de los que 90 serían graves. En este estudio se aportaron también algunos datos adicionales de interés por ejemplo, el hecho de que los pacientes tratados con AINE consuman un 70% más de gastroprotectores y necesiten 2,2 consultas médicas extra por paciente, en comparación con el grupo tratado con condroitín sulfato. Estos datos se correlacionan bien con otros dos hechos adicionales: el 56,7% de los pacientes tratados con condroitín sulfato inició la terapia como sustitución al tratamiento con un AINE, y en el 54,4% de los casos, la sustitución del AINE se debió a efectos adversos, la mayoría de tipo gastrointestinal (56).

Cabe resaltar finalmente que las guías terapéuticas para el tratamiento de la artrosis, avaladas por sociedades científicas nacionales (SER, Sociedad Española de Reumatología) e internacionales (EULAR, European League Againts Rheumatism; OARSI, Osteoarthritis Research Society Internacional) conceden un grado de evidencia científica 1A y un grado de recomendación A para el condroitín sulfato y el sulfato de glucosamina en el tratamiento de la artrosis (57-60).

En definitiva, el condroitín sulfato y el sulfato de glucosamina son fármacos muy seguros que han demostrado su eficacia para el tratamiento sintomático de la artrosis. Además, los estudios hasta ahora publicados indican que retrasan la progresión de esta enfermedad, aunque son necesarios más estudios que demuestren cual es el beneficio clínico de este efecto a largo plazo.

El condroitín sulfato y el sulfato de glucosamina pueden apor-tar ventajas farmacoeco-nómicas al reducir el consumo de terapias adicionales, la incidencia de reacciones adversas y la necesidad de artroplastia de rodilla

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ActuAlidAd en FArmAcologíA y terApéuticAjunio 2011 | volumen 9 nº2 | - 108 -