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Actualización en terapéutica

Nuevos enfoques en el

Tratamiento de la Osteoporosis

Dra. Diana Wiluzanski

Doctora en Medicina. Densitometrista ClínicaDirectora de CENTROSEO. Montevideo, Uruguay

Resumen: Los resultados exitosos de los tratamientos en pacientes con riesgo de padecer osteoporosis, dependen de la valoración precisa de los síntomas precoces de la enfermedad. Los profesionales de la salud deben estar informados sobre sus signos y síntomas y conocer como evaluarlos. Si bien el objetivo del tratamiento debe ser eli-minar el riesgo de fractura, solo se dispone de medicación que lo disminuye hasta en un 70% en columna lumbar.

El presente artículo tiene como propósito brindar herra-mientas al médico que se desempeña en atención prima-ria, para que individualice el plan de tratamiento en los pacientes que necesiten recibir terapia medicamentosa. Se actualiza la información sobre los fármacos existentes y se realiza una reseña de los que están en estudio.

Palabras clave: tratamiento, osteoporosis, riesgo de fractura, nuevos fármacos.

Abstract: Successful treatment in patients with risk of osteoporosis depends on an accurate assessment of early disease symptoms. Physicians should be informed about the signs, symptoms and know how to evaluate them. The goal of treatment should be eliminate the risk of fracture, but we have only medication that decreases up to 70% risk in the lumbar spine.

This article is intended to provide tools to the doctor who works in primary care, to individualize treatment for patients who need to receive a pharmacological therapy. Is also carried out an update on the existing drugs and a review of those currently being investigated.

Keywords: treatment, osteoporosis, fracture risk, new drugs.

E-mail: diwilu@gmail.com

Introducción

La reducción del riesgo de fractura (Fx) comienza con el esfuerzo de optimizar la salud ósea temprano en la vida. Incluye conocer y mejorar el potencial genético para adquirir el pico máximo de masa ósea durante la adolescencia y la adultez temprana, y minimizar las pérdidas que ocurrirán más tarde.

La formación de una adecuada densidad ósea desde la gestación se logra entre los 20 y 30 años. (Ver Figura 1). Hacia los 40 años, la Densidad Mineral Osea (DMO) comienza a disminuir de manera gradual en ambos sexos. La pérdida mayor ocurre en la mujer a partir de los 50 años o en la menopausia. Las herramientas clínicas como la densitometría ósea, la valoración de los factores de riesgo y/o el algoritmo FRAX (test de valoración de fracturas desarrollado por la Organización Mundial de la Salud) deben ser usados para identificar pacientes con alto riesgo de fractura, que serán quienes se beneficiarán con el tratamiento farmacológico.

Los lineamientos de estilo de vida, ingesta adecuada

de calcio, niveles aceptables de vitamina D (Vit D) y

actividad física, son recomendables a la población en

general. Deben indicarse siempre en la prevención

de fracturas paralelamente a la eventual intervención

farmacológica, especialmente en quienes presenten

alto riesgo de sufrirlas. Antes de iniciar el tratamiento,

todos los pacientes deben ser evaluados para descartar

causas secundarias de osteoporosis (OP).

El tratamiento farmacológico de la OP tiene por ob-

jetivo primario reducir la incidencia de las fracturas

osteoporóticas, y si ya sufrió la primera, que está sea

la última (2).

Tratamiento

La mayoría de los fármacos utilizadas para el trata-

miento de la OP actúan disminuyendo la resorción ósea. Esta categoría incluye el uso de bisfosfonatos,

moduladores selectivos de receptores estrógenicos

(SERMs), calcitonina y denosumab.

nt in patients with risk of

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La reducción sobre la actividad total de los osteoclastos con estos agentes resulta en una disminución secundaria de la formación ósea, de ese modo se limita la ganancia de masa ósea.

Contamos también con agentes anabólicos como la hormona paratiroidea y derivados, los cuales se ad-ministran diariamente.

Actuales proyectos de desarrollo incluyen otras vías de administración de la PTH, así como el desarrollo de PTHrP y análogos.

Opciones de tratamiento

Las diferencias en eficacia, seguridad, forma de ad-ministración y costo, nos obligan a individualizar cada paciente y elegir el fármaco más adecuado a fin de evitar o reducir el riesgo de aparición de nuevas fracturas por fragilidad. Poseemos amplia base de da-tos sobre los beneficios de los medicamentos para el manejo de la OP que han mostrado beneficios clínicos en los diferentes ensayos y que fueron aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) para la OP postmenopáusica.

Todos demostraron disminuir el riesgo de Fx vertebral, y algunos también reducirían el riesgo de Fx de cadera y el riesgo de Fx no vertebrales. La excepción son los estrógenos, aprobados para la prevención, pero no para el tratamiento de la OP postmenopáusica.

Clasificación

Los medicamentos para tratamiento de OP se clasifican en: antirresortivos o anticatabólicos y • osteoanabólicos u osteoformadores• .

Recientes avances en el entendimiento de la regula-ción molecular y los mediadores de la regulación ósea

Figura 1

Densidad mineral ósea a largo de la vida

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

BMD

(g/c

m3 )

Densidad mineral ósea máxima

Rango de riesgo de fractura

Pérdida de hueso

Edad (años)

Ganancia de hueso

Patrones variables de pérdida de hueso en la mujer tras el inicio de la menopausia hacia los 50 años.La rápida pérdida de densidad mineral del hueso (DMH) en algunas mujeres llamadas perdedoras rápidas contrasta con la pérdida de las perdedoras lentas.Las mujeres que desarrollan una DMH máxima baja tienen menos masa ósea que las que desarrollan una DMH normal, pero su pérdida de DMH puede ser tanto de tipo rápido como lento.

(Copyright John J.B.Anderson and Sanford C. Garner)

Drogas aprobadas por la FDA para el tratamiento y/o prevención de OP Postmenopáusica (3)

Clase Nombre Indicaciones

Prevención Tratamiento

Bisfosfonato

Alendronato X X

Risedronato X X

Ibandronato V/O X X

Ibandronato I/V X

Zoledronato X X

Hormonal

Estrógenos X

Calcitonina de salmón X

Teriparatide X

Modulador Selectivo del Receptor Estrogénico (SERM) Raloxifeno X X

Biológico Denosumab X

Tabla 1

identificaron potenciales “blancos” para intervenciones

terapéuticas (Ver Tabla 1) (3).

Agentes Antirresortivos

El inicio de la postmenopausia se acompaña general-

mente de un aumento en el índice del remodelado óseo

en el cual la resorción excede a la formación. Si éste

desbalance continúa por mucho tiempo se pierde masa

ósea y como resultado el hueso se hace osteoporótico

aumentando el riesgo de fractura. Todos los agentes

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antirresortivos trabajan restaurando la remodelación ósea y mejorando el balance resorción-formación. Con un remodelado lento el hueso tiene poca destrucción y se mineraliza mejor, se obtienen huesos más fuertes y se reduce el índice de fracturas.

Bisfosfonatos

Los bisfosfonatos son los agentes antirresortivos que comprenden los fármacos más usados para controlar la OP. Se dispone de cinco, de ellos tres son de administra-ción oral: Alendronato, Risendronato e Ibandronato y dos son de uso I/V: Ibandronato y Zoledronato.

En el mercado farmacéutico hay varios alendronatos genéricos, lo que los hace fácilmente accesibles a bajo costo. La toma semanal es la que más se prescribe. Los otros dos bifosfonatos por V/O. Risendronato e Ibandronato, ofrecen la conveniencia de tener una dosis mensual (4) (5) (6).

Otros agentes antirresortivos: Raloxifeno, Calcitonina nasal y Denosumab

El Raloxifeno es un Modulador Selectivo del Receptor Estrogénico (SERM). Tiene una ventaja particular, reduce el riesgo de cáncer de mama invasivo, por lo que es de elección en pacientes con riesgo de fractura y cáncer de mama (7).

La Calcitonina se administra diariamente por vía intranasal, está aprobada para el uso en mujeres que se encuentran por lo menos 5 años después de la me-nopausia. Es el agente que ofrece menor seguridad en disminuir el riesgo de Fx, pero es la opción apropiada para indicar en pacientes que presentan dificultades por interacciones medicamentosas (8).

El Denosumab fue aprobado por la FDA para el trata-miento de la OP postmenopaúsica en mujeres con alto riesgo de fractura. Es un anticuerpo monoclonal huma-no que se une específicamente al ligando del RANK (RANKL). El RANKL es una proteína crucial para la osteoclastogénesis. Denosumab se une al RANKL bloqueando su acción, inhibiendo la formación y la supervivencia del osteoclasto, produciendo una reduc-ción rápida y prolongada de la resorción ósea. Reduce rápidamente los marcadores de resorción y luego de un mes ya aumenta la DMO. Se administra en 1 sola inyección de 60 mg S/C c/6 meses. Sus efectos se revierten al discontinuar el tratamiento.

El estudio clínico de prevención Future Revasculari-zation Evaluation in patients with Diabetes Mellitus: Optimal Management of Multivessel Disease (FREE-DOM) demostró que Denosumab disminuye la resor-ción ósea en más de un 90%, disminuyendo el riesgo de Fx vertebral en un 70%, cerca de un 40% en cadera y de un 20% de las fracturas no vertebrales en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis. Es el más potente

fármaco antirresortivo desarrollado hasta la fecha (9). En hombres con cáncer de próstata que reciben supre-sión hormonal existe elevado riesgo de Fx, Denosumab reduce significativamente el riesgo, principalmente a nivel vertebral.

Agentes osteoanabólicos

Teriparatida

En pacientes que se encuentran con un alto riesgo de fractura debe considerarse el tratamiento con un agente osteoanabólico como la Teriparatida. Se administra por vía S/C diariamente. Actúa incrementando el remodelado con aumento de la osteoformación sobre la resorción. Hay buenas evidencias que con el tra-tamiento de Teriparatida se forma hueso en zonas en que se había perdido. Aumenta el espesor trabecular y disminuyen los espacios intertrabeculares, se aprecia también ensanchamiento de la cortical y un modesto agrandamiento del hueso. A mayor tamaño del hueso mayor fuerza ósea.

La FDA basándose en datos de estudios clínicos, aprobó una duración máxima de 2 años la continuación del tratamiento con teriparatida. Después de ese tiempo los pacientes previamente tratados con este agente deben cambiar a una terapia con un antirresortivo para poder mantener los beneficios adquiridos (10).

Ranelato de Estroncio

Mencionaremos al Ranelato de estroncio que se utiliza en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica. No está aprobado por la FDA. Es un agente de acción anabólico y secundariamente antirresortivo. Se admi-nistra por V/O, 1 dosis por día. Se ha comprobado que su administración continuada reduce en un 41% el número de Fx vertebrales en mujeres con osteoporosis tras un periodo de observación de 3 años. El 10 de ene-ro de 2014, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) publicó el resultado de los estudios realizados por el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia Europeo (PRAC), en donde concluyó que el balance beneficio-riesgo del uso de ranelato de estroncio, es desfavorable, debido a que su uso tiene como efecto secundario elevación del riesgo cardiovascular (infarto agudo de miocardio y tromboembolismo pulmonar entre otros) (11).

En Marzo de 2014, la AEMPS, en su boletín mensual, comunica que el uso de este fármaco queda restrin-gido para el tratamiento de la OP severa en mujeres posmenopáusicas, hombres adultos con alto riesgo de Fx en los que el tratamiento con otros medicamentos aprobados no es posible (por ejemplo por contraindica-ciones o intolerancia). Mantiene las contraindicaciones mencionadas en el boletín anterior como son: antece-dentes de cardiopatía isquémica, enfermedad arterial

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periférica, patología cerebro-vascular o hipertensión arterial no controlada (25,26).

Nuevos caminos en la terapia de la Osteoporosis

Continuas investigaciones para descubrir y desarrollar una amplia variedad de nuevas opciones de fármacos para el tratamiento de la OP y por lo tanto de preven-ción de las Fx relacionadas, revelaron nuevos senderos tanto para inhibir la resorción ósea como para au-mentar la formación. Un grupo de potenciales nuevos tratamientos están en fase II o III de estudios clínicos. Presentaremos acontinuación algunos de los agentes más promisorios.

Moduladores Selectivos de Receptores Estrogénicos (SERMs)

Estudios clínicos evaluaron nuevos SERMs que man-tienen la DMO tanto de la vértebra y de la cadera y reducen el riesgo de Fx vertebral. Estos nuevos agentes parecerían tener efectos estrogénicos potentes sobre el hueso y no estarían asociados a un aumento del espe-sor de la línea endometrial y otros efectos negativos sobre el útero. Se destaca entre ellos el Bazedoxifeno, estudios en fase III demostraron que tiene una acción en reducir el riesgo de incidencia de nuevas fracturas vertebrales similar al raloxifeno (12). Están en desarrollo otros dos: Lasofoxifene y Arzoxifene (13-14).

Inhibidor de la Catepsina K (Cat K)

La Cat K es una proteasa, enzima que producen los osteoclastos y que degrada la matriz proteica ósea. El gran valor de este antirresortivo es que podría dismi-nuir la resorción sin disminuir la formación ósea, y su actividad antirresortiva sería rápidamente reversible. El Odanacatib es un inhibidor de la Cat K que mejora la DMO bloqueando la resorción de las proteínas. Limita-ría la resorción y permitiría la formación. Posiblemente

el Odanacatib promovería la formación, aunque aún no se ha hallado aumento en los marcadores de formación. Estudios clínicos mostraron un significativo aumento en la DMO en columna lumbar y cadera comparado con placebo (15-16). Hasta no tener datos de los estudios clínicos en fase III no podemos asegurar que tenga un poder antirresortivo con capacidad de disminuir el riesgo de Fx no vertebrales mayor que los tratamientos existentes.

Anticuerpo Antiesclerostina

La esclerostina es una molécula producida por el osteocito maduro, no se encuentra en ninguna otra célula. Se produce en respuesta a la disminución de la carga. Inhibe la formación del osteoblasto, reduciendo la cantidad de nuevo hueso disminuyendo la fuerza ósea y aumentando el riesgo de fractura (17). Estudios experimentales demuestran que los anticuerpos an-tiesclerostina aumentan tanto la masa como la fuerza ósea en roedores como en primates. Los anticuerpos antiesclerostina parecerían ser los más potentes agen-tes osteoformadores hasta ahora desarrollados, con un potencial para restaurar rápidamente la masa ósea y la arquitectura normal. Los que se encuentran en estudio son: Romosozumab (18) y Blosozumab (19), una publicación reciente describe los resultados de fase I en voluntarios sanos. Comparado con placebo en 3 meses de tratamiento, con anticuerpo antiesclerostina aumentó la DMO en más de un 5% en columna lumbar y en un 3% en cadera total. Este cambio es mayor del que se ha visto con tratamientos antirresortivos de un año y mayor que los resultados vistos con teriparatida. Terminados los estudios clínicos que están en fase II, podremos determinar la dosis óptima y la duración del tratamiento.

Duración de los tratamientos

Todavía no conocemos el período óptimo durante el cual los pacientes deben tomar el medicamento para

Duración de los tratamientos

Bisfosfonatos (oral, i/v)

Alto riesgo de fractura: 5-7 años- Múltipes fracturas vertebrales antes de iniciar el Tx con bifosfonatos. - Persistente baja DMO en el cuello de fémur con un T < -2.5D.E. después de 5 años de Tx.- Tx con dosis altas de glucocorticoides.

Moderado riesgo de fracturas: 3-5 años- Aumento del riesgo de acuerdo al FRAX, pero ≤ 2 Fx vertebrales del Tx. - No Fx incidente, adecuada respuesta al Tx con aumento de la DMO.

Denosumab

¿Continuar el Tx por 3-5 años?

Teriparatida

18-24 meses seguido de un Tx antiresortivo.

Cuadro 1

GSKPROLIA

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CELSIUSVIOSTEROL

maximizar su efectividad y minimizar los riesgos posi-bles. Se necesitan más investigaciones sobre el riesgo de Fx de huesos en los pacientes después de interrumpir el tratamiento.

Sobre el uso de bisfosfonatos es que tenemos más datos sobre la evaluación de la persistencia del beneficio de reducción de riesgo de Fx luego de la cesación de la terapia, así como si volver a tomarlos podría resultar beneficioso. Cada uno de ellos tendría un efecto espe-cífico por un período de uso y otro de interrupción. En cualquier caso todos los pacientes en tratamiento por una enfermedad crónica, al suspenderlo por indicación médica por un cierto tiempo, deberán considerar la necesidad de continuarlo. Para decidirlo se tendrán en cuenta los deseos del paciente y los continuos avances del conocimiento (20). (Ver Cuadro 1)

Compartir la toma de decisiones

La terapia solo los podrá beneficiar si se toma la me-dicación en forma correcta y por tiempo prolongado. Para mejorar el cumplimiento y la adherencia al tratamiento es necesaria una buena relación médico paciente, en la que ambos compartan conocimientos y la decisión de la elección del fármaco. El médico debe estar seguro que el paciente entendió la naturaleza de su enfermedad y las potenciales consecuencias clíni-

cas en caso de no cumplirla: riesgo de Fx, pérdida de la independencia y aumento de la mortalidad en casos de Fx vertebral y/o de cadera. Pese a que los efectos secundarios de la terapia son muy pocos, deben ser considerados, existiendo también muchos mitos sobre ellos. Después de iniciado el tratamiento es necesario instituir un plan de seguimiento (21).

Falla del tratamiento

Puede ocurrir una Fx durante el tratamiento en pa-cientes que cumplan y se adhieran correctamente. Es una situación no deseada, sin embargo como hasta el momento ninguna medicación previene todas las fracturas, no se puede descartar el sufrir una. La po-sibilidad que suceda una Fx durante el tratamiento es alta, por lo que si ocurre no se considera necesa-riamente una falla en la respuesta. Recientemente la International Osteoporosis Foundation (IOF) definió falla de la respuesta al tratamiento cuando ocurren 2 Fx o más (22).

Conclusiones

En la práctica clínica, para una adecuada individua-lización del tratamiento de la osteoporosis, el mé-dico necesita actualizarse de manera continua dada

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la creciente diversidad farmacológica y las nuevas posibilidades terapéuticas basadas en distintos me-canismos de acción, como resultado de una investi-gación permanente.

Los fármacos presentan efectividad variable para prevenir diferentes fracturas, ventajas y desventajas, distintos efectos adversos, efectos residuales al suspen-derlos y también diferentes costos, perfiles de seguridad y eficacia por lo general favorable.

Una mejor comprensión fisiopatológica molecular, celular y paracrina permitirán el desarrollo de nuevos fármacos antiosteoporóticos, más eficaces, con me-

nos efectos secundarios y con mejor cumplimiento y

adherencia terapéutica.

La diversidad farmacológica para el tratamiento de la

OP y la prevención de la Fx puede dificultar la toma de

decisiones a la hora de seleccionar el plan terapéutico

más adecuado.

Se recomienda ponderar los factores antes menciona-

dos, considerando también la duración, así como la

información y compromiso del paciente (23,24).

Recibido: 24 abril 2014

Aprobado: 18 mayo 2014

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