Actualització en HTA resistent. · vs. Ramipril HR (IC 95%) p Diàlisi, dobl.creat., mort 13.4%...

Actualització en HTA resistent.

Estratègies terapèutiques farmacològiques i no farmacològiques

Anna Oliveras

Unitat d’HTA i Risc Vascular.

S. Nefrologia. Hospital del Mar. Barcelona

Barcelona, 18 d’abril de 2012

I. Tractament farmacològic:

Combinacions. Necessitat d’utilitzar-les. Fàrmacs de 1ª línea: Tipus de combinacions i evidències que les suporten

Fàrmacs de 2ª línea: classes i el seu paper en el control de la HTA

II. Estratègies terapèutiques no farmacològiques

III. Conclusions

Pac

ien

ts q

ue

aco

nse

gue

ixe

n e

l co

ntr

ol d

e P

A

(%)

Nom estudi (% pacients que prenen ≥ 2 fàrmacs al final de l’ estudi)

Control de PA (<140/<90 mmHg)

Adaptat de Expert Rev Cardiovasc Therapy 2009.

ACCOMPLISH INVEST CONVINCE VALUE ASCOT ALLHAT LIFE 100% 83% 70% 69% 78% 90% 90%

Estratègies combinades

Benazeprilo + Aml

Benazeprilo + HCTZ

Verapamilo COER

Verapamilo SR

Losartan

Atenolol

Amlodipino

Valsartan

Clortalidona

Lisinopril

COMBINACIONS: TIPUS I EVIDÈNCIES

fa algunes dècades, els primers estudis que van demostrar la utilitat del tractament antihipertensiu en la prevenció de la malaltia CV es basaven en la combinació de reserpina + hidralazina + hidroclorotiazida

principal problema: la tolerabilitat

segle XXI: alguns d’aquests fàrmacs han estat superats per altres de ≥ eficàcia, però millor tolerats.

Reappraisal of the ESH-ESC guidelines. J Hypertens 2009;27:2121-2158.





III. Conclusions

Diürètics

tiazídics

β-blocadors

α- Blocadors

Antagonistes de

receptors AT II

Antagonistes

del Calci

IECAs

Combinacions entre diferents grups farmacològics

ADVANCE PROGRESS HYVET

INVEST HOT ACCOMPLISH ASCOT

ELSA VALUE FEVER

LIFE SCOPE RENAAL VALUE

ONTARGET

ASCOT

RENAAL

INCONVENIENTS d’ algunes combinacions d’

antihipertensius

Diürètics

tiazídics

Antagonistes de

receptors AT II

Antagonistes

del Calci

IECAs

ESH-ESC guidelines. J Hypertens 2007;25:1105-1187

Combinació Diürètic + -blocador: INCONVENIENTS

β-blocadors

Atenolol tiazida ( n 9.639 )

Amlodipino perindopril ( n 9.618 )

Anys

Diabetis de novo

30 %

Dahlöf B, et al. Lancet 2005;366:895-906.

ASCOT (hipertensos amb 3 FRCV):

Diürètics

tiazídics

Antagonistes de

receptors AT II

Antagonistes

del Calci

IECAs


Combinació IECA + ARA II: INCONVENIENTS

Mann JFE, et al. Lancet 2008;372:547-553.

ONTARGET (pacients ≥55a amb m. vascular ateroscleròtica o diabetis amb dany orgànic):

Ramipril Telmisartan Ramipril

+

Telmis.

Ram. + Telm.

vs. Ramipril

HR (IC 95%)

p

Diàlisi,

dobl.creat.,

mort

13.4%

13.4%

14.5%

1.09 (1.01-1.18)

0.037

Diàlisi,

dobl.creat.

2.03%

2.21%

2.49%

1.24 (1.01-1.51)

0.038

Diàlisi

aguda

0.15%

0.23%

0.33%

1.24 (1.01-1.51)

0.020

Dis

min

uci

ó d

el F

G e

stim

at

Període de temps

• n = 25.620

• tractament:

• Ramipril 10 mg/dia o

• Telmisartán 80 mg/dia o

• Ram. 10 + Telmis. 80

• seguiment: 56 mesos

AVANTATGES d’ algunes combinacions d’ antihipertensius

Diürètics

tiazídics

Antagonistes de

receptors AT II

Antagonistes

del Calci

IECAs


Combinació Diürètic TZ + ARA II: AVANTATGES

LIFE: pacients 55 - 80a + HTA + HVE (ECG)

90 % combinació

Variable principal combinada

Per protocol, el 2on. fàrmac a afegir era HCTZ

Diürètics

tiazídics

Antagonistes de

receptors AT II

Antagonistes

del Calci

IECAs


Combinació IECA + calci-antagonista: AVANTATGES

* Mort de causa cardiovascular, IAM no mortal, ictus no mortal, hospitalització per angina, procediments de revascularització coronària i reanimació després d’aturada cardíaca.

Incidència del 1er episodi de la variable principal (%) *

Mes

Benazepril + HCTZ ( n= 5.483 ) HR 0.80 IC 95% 0.72-0.90 p<0.001

Jamerson K, et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428.

Benazepril + amlodipino ( n= 5.512 )

20 %

ACCOMPLISH pacients d’ alt risc (>60% diabètics):

100 % combinació

Corbes d’ incidència acumulada

Ictus letal i no letal Total d’ episodis cardiovasculars i procediments

Mortalitat cardiovascular Mortalitat total

Años Años

Años Años

Atenolol ± tiazida ( n= 9.639 )

Amlodipino ± perindopril ( n= 9.618 )

Dahlöf B, et al. Lancet 2005;366:895-906.

11 %

16 %

24 %

23 %

ASCOT (hipertensos amb 3 FRCV):

78 % combinació

27%

50%

17%

32%

26%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Adaptat d’ Epstein BJ et al. Expert Opin Pharmacother 2010;11:2011-2026.

Malalts amb requeriment de ≥ 3 antihipertensius per a controlar la PA

COMBINACIONS TRIPLES

15-20% de malalts hipertensos, no aconsegueixen el control de la PA amb una combinació de 2 fàrmacs

quan calen 3 fàrmacs, la combinació més raonable sembla ser

• un blocador del sistema renina-angiotensina (BSRA), • un calci antagonista (CA) i • un diürètic (D) a dosis efectives

Reappraisal of the ESH-ESC guidelines. J Hypertens 2009;27:2121-2158.

58%

54%

45%

71%

0% 50% 100%

53%

53%

41%

70%

0% 20% 40% 60% 80%

Oparil S et al. Clinical Therapeutics 2010 Calhoun DA et al. Hypertension 2009

ARA-II + calci-antagonista + diürètic tiazídic





III. Conclusions

FÀRMACS DE 2ª LÍNEA

-blocadors 1-blocadors (doxazosina)

vasodilatadors directes (minoxidil, hidralazina)

agents simpaticolítics (clonidina, moxonidina, metildopa) inhibidors directes de la renina (aliskiren) antagonistes dels receptors d’endotelina (darusentan) blocadors dels receptors d’ aldosterona (BRA): espironolactona, eplerenona

-9

-5

-17

-10

-18

-10

-18

-11

placebo darusentan 50 darusentan 100 darusentan 300

PAS PAD

(mm Hg)

• n = 379 • pacients amb PAS > 140 mmHg (>130 si diabètics o insuf.renal) malgrat tractament amb 3 fàrmacs antihipertensius

Weber MA. et al. Lancet 2009;374:1423-1431.

DORADO


-blocadors 1-blocadors (doxazosina)

vasodilatadors directes (minoxidil, hidralazina)

agents simpaticolítics (clonidina, moxonidina, metildopa) inhibidors directes de la renina (aliskiren) antagonistes dels receptors d’endotelina (darusentan) blocadors dels receptors d’ aldosterona (BRA): espironolactona, eplerenona

-24

-28

-25

-21,9

-10

-13 -12

-9,5

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

PAS

PAD


Adaptat de Pimenta E. et al. Arq Bras Cardiol 2007; 88: 683-692.

Reims Dublin Birmingham ASCOT

Reducció de PA al afegir espironolactona en pacients amb HTA resistent

Red

ucc

ió d

e P

A (

mm

Hg)

ASPIRANT

PA sistòlica

PA diastòlica

Espironolactona (n=55)

Placebo (n=56)

Diferències entre grups

Václavik J. et al. Hypertension 2011;57:1069-1075.





III. Conclusions

TERÀPIES NO FARMACOLÒGIQUES

ablació del sistema nerviós simpàtic renal mitjançant radiofreqüència estimulació dels baroreceptors carotidis

Mesures higiènic-dietètiques:

consum sal pes

Noves perspectives terapèutiques:

Esquema dels efectes adversos cardiovasculars i metabòlics de l’ activació

simpàtica en la HTA.

Grassi – Exp Physiol – 2010

Fisher – Exp Physiol – 2010

Estratègies terapèutiques per a abordar l’ excés d’

activitat del SNS en la HTA.

Simpatolítics centrals

Simpatolítics centrals

Exercici aeròbic

Pèrdua de pes

Estimulació crònica de baroreflexes carotidis

Denervació renal

Òxid nítric / Espècies reactives d’oxigen

Estatines

Reducció de l’estrès

Estimulació cerebral profunda

6

Spacing of e.g. 5 mm.

• de 4 – 6 tractaments de 2-min. • generador de RF adequat: - automàtic - baixa potència - algoritmes de seguretat

First-in-Man (AU)

Series of Pilot

Studies

(EU, US & AU)

Symplicity HTN-2

Initial RCT (EU & AU)

SYMPLICITY HTN-3

US Pivotal Trial (US)

Global SYMPLICITY

Registry

(Approved Regions)

Expand HTN

Indication (Approved Regions)

Post-Market Registry (US)

SYMPLICITY HF

Symplicity HTN-1

Pilot Studies in

New Indications (Approved Regions)

Assajos en marxa

Programa d’assajos clínics Symplicity HTN

Symplicity HTN-1: denervació simpàtica renal per catèter

Adaptat de Krum H. et al. Hypertension 2011.

• n = 153 pacients amb HTA resistent • manteniment de la reducció de PAS als 24 mesos del procediment

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

PAS

PAD

1M 3M 6M 12M 18M 24M (n=138) (n=135) (n=86) (n=64) (n=36) (n=18)

Temps (mesos) després del procediment

Red

ucc

ió d

e P

A (

mm

Hg)

Symplicity HTN-1: denervación simpática renal por catéter

Krum H. et al. Hypertension 2011

Distribució de la PAS clínica basal, als 12 mesos i als 24 mesos

12 mesos (n=64)

24 mesos (n=18)

Basal (n=150)


Sobotka PA. comunicat a l’ACC – 2012.

• n = 153 pacients amb HTA resistent • manteniment de la reducció de PAS als 36 mesos del procediment


-23

-33 -33

-11

-14

-19

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

PAS

PAD

12M 24M 36M (n=59) (n=24)

Red

ucc

ió d

e P

A (

mm

Hg)


Sobotka PA. comunicat a l’ACC – 2012.

• n = 45 pacients inicialment no-responedors • d’aquests, després van respondre ( PAS ≥ 10 mmHg):


58% 64%

82%

100%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

120%

3 M 12 M 24 M 36 M

Responedors

Symplicity HTN-2: DSR amb grup control

• n = 52 pacients sotmesos a DSR + medicació antihipertensiva habitual • n = 54 pacients mantinguts amb la medicació antihipertensiva habitual

DSR (n=52)

Control (n=54)

p

Edat 58 ± 12 58 ± 12 0.97

Sexe (% dones) 35 50 0.12

DM-2 (%) 40 28 0.22

PAS 178 ± 18 178 ± 16 0.97

PAD 97 ± 16 96 ± 17 0.80

nº antihipertensius 5.2 ± 1.5 5.3 ± 1.8 0.75

Symplicity HTN-2 Investigators. Lancet 2010; 376: 1903-9.


Adaptat de Symplicity HTN-2 Investigators. Lancet 2010; 376: 1903-9.

-20

-7

-24

-8

-32

-12

-28

-12

0 0

-4 -2

1 0

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

PAS - DSR

PAS - control

Esler M. comunicat a l’ACC – 2012.

PAD – DSR PAD – control

Red

ucc

ió d

e P

A (

mm

Hg)


Esler M. comunicat a l’ACC – 2012.

En el grup sotmès a DSR (n=43):

6 mesos

12 mesos

nº o dosi d’ antihipertensius

20.9 %

27.9%

nº o dosi d’ antihipertensius

11.6%

18.6%

Brandt – JACC– 2012

Efecte de la DSR sobre la PA RD = 46 C = 18

PAS PAD

Brandt – JACC– 2012

Efecte de la DSR sobre la massa VE

de l’IMVE

Adaptat de Bisognano J. et al. Presentat en ACC, New Orleans, 2011. Ng MM. et al. Cardiology in Review, 2011;19:52-57.

Teràpia d’ Activació Baroreflexa (BAT). El sistema Rheos®

Sistema Nerviós Autònom Inhibició Activitat Simpàtica

Estimulació Activitat Parasimpàtica

Estimulació Baroreceptors Carotidis

COR VASOS RONYONS

FC vasodilatació rigidesa

diüresi secreció renina

Sistema Rheos de estimulació del sinus carotidi

Adaptat de Bisognano J. et al. Presentat en ACC, New Orleans, 2011. Ng MM. et al. Cardiology in Review, 2011;19:52-57.

Estimulació dels baroreceptors carotidis, activitat simpàtica i PA en pacients amb HTA resistent

Heusser K. et al. Hypertension 2010; 55:619-626.

Resultats del Rheos Pivotal Trial

• n = 265 pacients amb HTA resistent (PAS ≥ 160, PAD ≥ 80, MAPA-24h ≥ 135, mmHg malgrat tractament amb ≥ 3 fàrmacs)

-26

-35 -40

-30

-20

-10

0

Mes-6 ON Mes-12 ON

Des

cen

so d

e P

AS

(m

m H

g)

43%

54%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Mes-6 ON Mes-12 ON

% p

acie

nte

s co

n P

AS

ob

jeti

vo

Adaptat de Ng MM. et al. Cardiology in Review, 2011;19:52-57.





III. Conclusions

CONCLUSIONS

la majoria de pacients hipertensos (>70%) necessiten combinar al menys 2 fàrmacs per a controlar la PA d’altra banda, especialment en subjectes d’ alt risc vascular, al voltant d’ un 25% requeriran ≥ 3 fàrmacs per a assolir l’objectiu de PA les dades que tenim suggereixen que quan calen 3 fàrmacs la combinació òptima seria IECA/ARA II + CA + diürètic

disposem de fàrmacs de 2ª línea que poden contribuir a assolir el control de la PA

quan aquest no és possible i s’ha descartat l’ incompliment terapèutic, les causes 2àries. I la pseudorefractarietat, algunes eines no farmacològiques com la denervació simpàtica renal podrien jugar un paper rellevant.

Actualització en HTA resistent. · vs. Ramipril HR (IC 95%) p Diàlisi, dobl.creat., mort 13.4%...

Documents

Transcript of Actualització en HTA resistent. · vs. Ramipril HR (IC 95%) p Diàlisi, dobl.creat., mort 13.4%...