BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO (BCC) COMO TOCOLÍTICOS: PRINCIPIOS DE SU ACCIONES, LOS EFECTOS ADVERSOS Y COMBINACIONES TERAPÉUTICAS

El mecanismo de acción de los BCC en el miometrio de embarazadasLa actividad contráctil uterina está regulada por el aumento de la concentración intracelular de Ca2+ en las células del miometrio. Canales de Ca2+ dependientes de voltaje (VGCCs) median en el influjo de Ca2+ en respuesta a despolarización de la membrana y regular los procesos intracelulares tales como la contracción. Ca2+ se une a calmodulina y activa la cadena ligera de la miosina quinasa (MLCK) en las células miometriales y por lo tanto conduce a la fosforilación de la serina 19 en las cadenas ligeras de miosina e inicia posterior un ciclo de puente cruzado. Hay dos fuentes para el aumento activador del Ca2+: entrada a través de la membrana de la superficie a través de VGCCs y/o la liberación desde el retículo sarcoplásmico. En el útero, donde está la acción potencial se produce, la despolarización resultante y la consiguiente apertura de los VGCCs hacen de este la fuente importante de Ca2+ para la contracción. Cada contracción va acompañada de un transitorio de Ca2+ en el útero, y tanto los transitorios y las contracciones son abolidos si los VGCCs están bloqueados.Los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo L se han identificado en el miometrio uterino por estudios electrofisiológicos, farmacológicos y moleculares. Ellos son responsables de la mayoría de la corriente de calcio observado en el miometrio humano. Los canales de Ca 2+ son proteínas complejas compuesto por cinco subunidades distintas (α1, α2, β, δ y γ) codificadas por genes múltiples. Las dihidropiridinas (DHP), tales como la nifedipina se unen a la parte de unión DHP de los canales tipo L VG, que se encuentra en la subunidad α1. Los canales tienen varias isoformas resultantes de los sitios de corte y empalme alternativas de la subunidad α1. Se detectó la mayor expresión de una de las isoformas de VGCC (S3B) en miometrio de rata embarazada durante el parto. En cobayas, Collins et al. han demostrado importantes cambios en la expresión de la subunidad α1 de VGCCs tipo L en el embarazo y el parto. Un aumento de la capacidad de unión de DHP se ve a través de la última mitad de la gestación que apoya el papel de los VGCCs tipo L en el proceso del parto.Por consiguiente, el BCC despierta considerable interés tanto para fines terapéuticos y experimentales.La actividad y la sensibilidad de tipo L canales de Ca2+ a DHP BCC están influenciados por al menos tres factores.

1. Factor 1: canales de K+ activado por Ca2+ (BKCa).El útero contiene canales BKCa y su expresión y distribución han demostrado ser reguladores de la gestación. Los canales BKCa son un grupo diverso de canales de K+ que participan en el repolarización y la hiperpolarización de potenciales de acción. Se activan por elevados niveles de Ca2+ intracelular. La apertura de los canales BKCa se asocia con pequeñas hiperpolarizaciones, que conducen a la apertura reducida de canales de Ca2+ tipo L y una caída en la concentración de Ca2+, y por tanto a relajación. El papel de los canales BKCa en combinación con nifedipina fue investigado por Moynihan et al. , quienes llegaron a la conclusión de que los bloqueadores de los

canales BKCa antagonizan de manera significativa el efecto relajante de la nifedipina. Sin embargo, en otro estudio, con Paxilline y tetraetilamonio, se indica que los canales de BKCa y cualquier otra K + canal, en contraste con miometrio humano, son que no participan en el efecto relajante de la nifedipina en el miometrio de rata embarazada.

2. Factor 2: Receptores Beta-adrenérgicosEl sistema adrenérgico juega un papel importante en el control de la contractilidad uterina. Actualmente, agonistas β2-AR se encuentran todavía entre los tocolíticos de uso más frecuente, aunque su terapéutica importancia en PTB está constantemente cuestionado.Estimulantes β-AR son conocidos por producir relajación de las células del músculo liso mediante la activación de proteínas Gs, y su subunidad Gαs estimula la adenilciclasa. Esto eleva el nivel de adenosina monofosfato cíclico (AMPc), que activa la proteína quinasa A, esta forma inducir la fosforilación activada del Ca2 + canales. Este mecanismo es bien conocido en el músculo cardíaco [18] y puede ser similar a la de la miometrio embarazada. Uno de los primeros estudios de los efectos de las combinaciones de β2-agonistas y los BCC se informó por Lever et al. [19]. Los datos de la literatura muestran que tanto isradipina y nifedipina potenciar la acción relajante de terbutalina y salmeterol en la tráquea aislada. En conjunto, estos resultados sugieren un aumento del efecto relajante de β2-agonistas en combinación con los BCC en el embarazo miometrio. La eficacia de un agonista β2-AR y un CCB en el miometrio embarazada ha sido investigada tanto in vitro como in vivo. La sinergia se ha observado en el efecto relajante de útero- nifedipina y la terbutalina agonista β2-AR, aunque el grado de potenciación depende de la secuencia de administración de los dos compuestos. La terbutalina posiblemente activa los canales Cav1.2 y disminuye el efecto relajante máximo de nifedipina. El efecto resultante del aumento de AMPc nivel y la activación de los canales Cav1.2 causan una relajación del músculo liso más débil. En el opuesto caso, cuando la nifedipina se administra primero, los canales Cav1.2 se bloquean, por lo tanto, terbutalina no pueden activarlos.

3. Factor 3: La progesteronaOtro factor que regula el Ca2+ canal de tipo L es la relación de progesterona (P4)/estrógenos (E2). P4 es un componente clave en la compleja regulación de la función reproductora femenina normal. Desempeña un papel central en el mantenimiento del embarazo y en la iniciación del parto mediante la modulación la contractilidad del miometrio y la excitabilidad. P4 es compatible con el embarazo y el parto evita mediante la promoción quiescencia del miometrio. El nivel de P4 normalmente disminuye a término antes del desarrollo del trabajo de parto, y P4 también, por tanto, ha sido utilizado como profilaxis en la prevención de parto prematuro.Las combinaciones de P4 y agonistas β2-AR también se han investigado en el miometrio embarazada.El tratamiento con P4 previo, aumenta la expresión de la β2-AR durante el embarazo y altera los efectos de los β2-AR agonistas sobre el miometrio embarazado; P4 y sus derivados han sido considerados como medicamentos contra el parto prematuro (PTB).

Se ha demostrado que la expresión del ARNm de la α1C subunidad formadora de poros de canal de Ca2+ de tipo L está regulada por hormonas glucocorticoides, pero se puede producir cambios específicos de tejidos.Experimentos bioquímicos han detectado la presencia de dos formas de canales de C2+ de tipo L nativo de tejidos: una forma corta (α1C corta) y una forma larga (-α1C largo). Helguera et al. [22] estableció que un Mecanismo mediado-P4 favorece la expresión de la forma larga, en presencia de los cuales el canal muestra una menor actividad. Hemos observado anteriormente que pre-tratamiento in vivo con P4 (durante 7 días) disminuyó el máximo efecto inhibitorio de nifedipina y aumentó su CE50 (concentración eficaz media) in vitro, y también suprimió la capacidad de nifedipina para retrasar el parto en partos prematuros hormona inducida en ratas in vivo. Estos resultados se correlacionan con la hipótesis de que la P4 disminuye la actividad de los canales de Ca2+ de tipo L.Sin embargo, Baumbach et al. informó de que P4 aumentó el efecto relajante de la nifedipina sobre la miometrio humano in vitro. En ese estudio, P4 se añadió directamente al baño de tejido. Se sabe que la pronta acción de P4 en la contractilidad de los músculos lisos no es causada por los efectos genómicos a través de un mecanismo mediado por el receptor, sino por los efectos directos sobre la membrana plasmática. Las formas en que los tres factores influyen en los canales de Ca2 + tipo L mencionados anteriormente se presentan en la Tabla 1.