Ácidos Grasos Omega

5/19/2018 cidos Grasos Omega

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CIDOS GRASOS OMEGA-3 (EPA Y DHA) Y SUAPLICACIN EN DIVERSAS SITUACIONES CLNICAS

OMEGA-3 FATTY ACIDS (EPA AND DHA) AND ITSAPPLICATIONIN DIVERSE CLINICAL SITUATIONS

Rodrigo Valenzuela B. (1), Gladys Tapia O. (2), Marcela Gonzlez E. (1),Alfonso Valenzuela B. (3)

(1) Escuela de Nutricin y Diettica. Facultad de Medicina. Universidad de Chile.Santiago, Chile.(2) Programa de Farmacologa Molecular y Clnica. ICBM. Facultad de Medicina.

Universidad de Chile. Santiago, Chile.(3) Centro de Lpidos. Instituto de Nutricin y Tecnologa de los Alimentos (INTA).Universidad de Chile y Facultad de Medicina, Universidad de los Andes. Santiago,Chile.

Direccin para correspondencia

ABSTRACT

Omega-3 long-chain polyunsaturated fatty acids (-3 LCPUFA) eicosapentaenoicacid (EPA) and docosahexae-noic acid (DHA) are found in significant amounts infatty fish (tuna fish, mackerel and salmon) and especially in the oil obtained fromthese species, which is actually utilized as a nutritional supplement (nutraceutical).

After ingestion, both EPA and DHA are rapidly incorporated into cellular membranephospholipids where they can be released by lipooxygenases and cyclooxygenasesenzymes and transformed in powerful bioactive products wich have cytoprotectiveand especially anti-inflammatory activities. Clinical and epidemiological evidencehave firmly established that consumption ofEPA and DHA may contribute to the

prevention and / or treatment of a number of diseases, especially those whereinflammation plays a remarkable role in its development. EPA and DHA exhibit

potent anti-inflammatory properties, either via the generation of anti-inflammatory

products, such as the resol-vins, or by blocking inflammatory agents. In thepresent paper we review possible clinical applications of EPA and DHA inpathologies, such as cardiovascular and neurodegenerative diseases, cancer,inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis and ischemia reperfusioninjury. The evidence suggests that -3 LCPUFA may have promising applications inthe prevention and / or treatment of different clinical and nutritional pathologies.

Key words: -3 LCPUFA, eicosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid,inflammation, anti inflammatory properties.

RESUMEN
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Los cidos grasos poliinsaturados de cadena larga omega-3 (AGPICL -3) como elcido eicosapentaenoico (EPA) y docosahexaenoico (DHA) se encuentran encantidades importantes en los pescados grasos (atn, jurel y salmn) yespecialmente en el aceite obtenido de estas especies, el cual actualmente seutiliza como suplemento nutricional (nutracutico). Tanto el EPA como el DHA,luego de ser ingeridos, se incorporan rpidamente a los fosfolpidos de las

membranas celulares donde pueden ser liberados por enzimas lipooxigenasas yciclooxigenasas, originando productos con potentes propiedades citoprotectoras yespecialmente antiinflamatorias. La evidencia clnica y epidemiolgica de mltiplesestudios permite establecer que el consumo de EPA y DHA puede contribuir a laprevencin y/o tratamiento de una serie de patologas, especialmente aquellasdonde la inflamacin juega un papel preponderante en su desarrollo. El EPA y elDHA presentan propiedades antiinflamatorias, va la generacin ya sea de agentesanti-inflamatorios, como las resolvinas, o a travs del bloqueo de agentes pro-inflamatorios. En el presente artculo se presentan evidencias sobre las posiblesaplicaciones clnicas de los AGPICL -3 en patologas tales como las enfermedadescardiovasculares, neurodegenerativas, cncer, enfermedad inflamatoria intestinal,artritis reumatoidea e injuria por isquemia - reperfusin. La evidencia sugiere que

los AGPICL -3 pueden tener promisorias aplicaciones en el tratamiento y/o laprevencin de diferentes patologas clnicas o nutricionales.

Palabras clave: AGPICL -3, cido eicosapentaenoico, cido docosahexanoico,inflamacin, propiedades antiinflamatorias.

INTRODUCCIN

Los cidos grasos poliinsaturados de cadena larga (AGPICL) son componentes

dietarios que participan en mltiples procesos fisiolgicos, donde cumplen un rolestructural en los fosfolpidos de las membranas celulares y son sustratos para lasntesis de diversos mediadores fisiolgicos. Dentro de los AGPICL encontramos dosgrupos principales; los cidos grasos omega-3 (-3) y omega-6 (-6), los cualesson cidos grasos esenciales (AGE) para el ser humano debido a que carecemos dela maquinaria enzimtica necesaria para biosintetizarlos (1). La nomenclatura ""considera como carbono principal al tomo de carbono del grupo metilo terminal delcido graso (nomenclatura inversa a la IUPAC "International Union of Practical andApplied Chemistry") e identifica el primer doble enlace ms cercano a este grupo

qumico. El primer exponente de los cidos grasos omega-3 es el cido -linolnico(C18:3) el cual va desaturasas y elongasas se puede transformar en el cidoeicosapentaenoico (C20:5, EPA) y posteriormente en el cido docosahexaenoico

(C22:6, DHA). El primer exponente de los cidos grasos -6 es el cido linoleico(C18:2) y uno de sus derivados ms importantes es el cido araquidnico (C20:4,

AA)figura 1(2). Las fuentes alimentarias del cido linoleico y del cido -linolnicoson los alimentos de origen vegetal, especialmente los aceites (soya, linaza, canola,entre otros.) y los frutos secos (almendra, nuez, man, entre otros). La fuentenutricional de los AGPICL derivados de estos, son los alimentos de origen animal. ElAA se encuentra en las carnes (vacuno, cordero y cerdo). El EPA y el DHA seencuentran tanto en animales como vegetales de origen marino, particularmente enpescados con un elevado contenido de grasa, como el atn, jurel, salmn, entreotros. (3). El AA, el EPA y el DHA son importantes componentes estructurales de losfosfolpidos de las membranas y son el sustrato para la formacin de una serie dederivados lipdicos llamados eicosanoides (derivados de 20 tomos de carbono en el

caso del AA y EPA) y docosanoides (derivados de 22 tomos de carbono, en el casodel DHA), los cuales ejercen importantes acciones en el metabolismo celular (4). ElEPA y el DHA han sido el foco de inters de un gran nmero de investigaciones
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producto de sus bien caracterizados efectos antiinflamatorios y citoprotectores (5 -8). En el presente artculo se analizan las mltiples aplicaciones clnicas ynutricionales y el potencial teraputico de los AGPICL -3 de origen marino(pescados grasos y/o microalgas) en diversas enfermedades. Adems, se resumenlos mecanismos por los cuales estos cidos grasos ejerceran sus efectos benficosen el organismo.

AGPICL

-3 E INFLAMACIN

El AA al ser un componente de la estructura de las membranas celulares, esliberado desde los fosfolpidos por la activacin de la enzima fosfolipasa A2(FLA2)durante las primeras etapas de un proceso inflamatorio. Posteriormente, un grupode enzimas conocidas como lipooxigenasas y ciclooxigenasas metabolizan al AAgenerando eicosanoides bioactivos, entre los que se encuentran lasprostaglandinas, leucotrienos y trom-boxanos (9), (figura 2). El AA tiene dos vasdistintas de accin, la primera va involucra a las ciclooxigenasas, las queconvierten al AA en el tromboxano A2(TXA2) y en varias prostaglandinas (10). Esimportante destacar que existen dos isoenzimas distintas de la ciclooxigenasa: 1aciclooxigenasa-1 (COX-1) y la ciclooxigenasa-2 (COX-2). La COX-1 se expresacomo componente constitutivo en la mayora de las clulas; la COX-2 es inducibleen diferentes tipos de clulas y su expresin se incrementa por diversos estmulos(4,5). Entre las prostaglandinas derivadas del AA, la prostaglandina E2 (PGE2), es
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un potente mediador de la inflamacin, el dolor, la fiebre y del aumento de lapermeabilidad vascular (11). La segunda va del AA involucra la enzima 5-lipoxigenasa y la formacin de distintos leucotrienos, entre los que destacan elleucotrieno B4(LTB4), el leucotrieno C4y el leucotrieno D4, los cuales son potentesagentes pro-inflamatorios que aumentan la permeabilidad vascular, la actividad delas clulas inmunes, y estimulan la liberacin de citoquinas inflamatorias (12).

En los humanos y en animales las dietas ricas en EPA y DHA aumentan la

proporcin de estos cidos grasos en las membranas celulares, particularmente enlos linfocitos lo cual, adems de reducir el contenido de AA en las membranas deestas clulas por un efecto de competencia, disminuye la generacin de losproductos pro-inflamatorios derivados del AGPICL -6 (13,14). El EPA tambin esun sustrato de la COX (1 y 2) y de la lipooxigenasa-5 cuando se ubica en lamembrana plasmtica, por lo cual compite con el AA en la generacin deeicosaniodes, pero en el caso del EPA estos presentan propiedadesantiinflamatorias. El EPA inhibe in vitro la transformacin del AA por la COX en susderivados eicosanoides (14,15) con lo cual la suplementacin dietaria con EPApuede reducir la formacin de PGE2, TXA2y LTB4y mantener los niveles de laprostaglandina I2(una prostaciclina) la cual es un inhibidor de la agregacinplaquetaria (16,17). Si bien los productos del metabolismo del AA (PGE2, TXA2yLTB4) tienen propiedades pro-inflamatorias, los productos de la conversin del EPA(TXA3, prostaglandinas I3y E3y LTB5) son significativamente menos potentes enestimular la inflamacin, la vasoconstriccin y la agregacin plaquetaria, e inclusopueden antagonizar los efectos tpicamente pro-inflamatorios de los eicosanoidesderivados del AA (18), (figura 3).
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La suplementacin dietaria con EPA y DHA tambin es capaz de reducir laproduccin de citoquinas pro-inflamatorias, tales como la interleuquina-1, la

interleuquina-6, la interleuquina-8 y el factor de necrosis tumoral-a (TNF-), que seliberan cuando los macrfagos y monocitos son activados (19). Si bien estascitoquinas son potentes activadores de la funcin inmune, el exceso de actividad deestas sustancias contribuye a la inflamacin patolgica, situacin observada en lainflamacin intestinal crnica (20), en la artritis reumatoidea (21), entre otras

patologas inflamatorias. El TNF-tiene un rol importante en el desarrollo de

caquexia en pacientes con cncer (22). En este sentido la suplementacin dietaracon EPA y DHA puede reducir la produccin de citoquinas inflamatorias y los efectos

del TNF-(23).

La produccin de citoquinas inflamatorias est reguiada por la disponibilidad deeicosanoides derivados del AA, lo cual puede ser modulado por la ingesta deAGPICL -3, los que incluso actan a nivel gnico, ya que la expresin de los genespara citoquinas y molculas de adhesin celular se reduce en respuesta a laexposicin a AGPICL -3 (24). Adems, los AGPICL -3 afectan directamente lasvas de sealizacin intracelular asociadas con la activacin de factores detranscripcin, como el factor nuclear xB (NF-kB) y los factores de proliferacinperoxisomal (PPARs) (25) que regulan la expresin de una serie de genes cuyos

productos son pro-inflamatorios (26).

La inflamacin es una caracterstica clave en una serie de condiciones clnicas,como las enfermedades cardiovasculares, neurodegenerativas, cncer, inflamacinintestinal crnica, artritis reumatoidea, asma entre muchas otras patologas (15),por lo cual los AGPICL -3 son candidatos teraputicos ideales para la prevenciny/o el tratamiento de patologas donde la inflamacin juega un rol central.

AGPICL -3 Y ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

Los primeros datos que evidenciaron los efectos cardioprotectores de los AGPICL -3 surgieron a partir de los estudios realizados en los esquimales (inuits), quienes a

pesar de tener una elevada ingesta de grasas (superior al 30% de losrequerimientos energticos) presentaban una muy baja incidencia de enfermedades


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cardiovasculares, identificndose como la fuente dietaria de estas grasas losanimales de origen marino (mamferos y peces ricos en estos lpidos) (27). Estosresultados fueron confirmados en estudios realizados posteriormente enpoblaciones con una alimentacin similar, las cuales evidenciaron, adems de unabaja incidencia de enfermedades cardiovasculares, una menor manifestacin deenfermedades inflamatorias (28). Dentro de las enfermedades cardiovasculares, la

aterosclerosis es un proceso fisiopatolgico de origen multifactorial de desarrollo alargo plazo. En este proceso destacan dos componentes principales; la dislipidemia(triglicridos y colesterol elevados) y la inflamacin. La reduccin de los lpidosplasmticos, especialmente los triglicridos (TG) generada por el consumo deAGPICL -3, es uno de los efectos con mayor evidencia tanto en humanos como enanimales (29). Los aceites de pescado han demostrado que disminuyen el colesterolplasmtico y los niveles de TG a travs de la inhibicin de la biosntesis delipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) y de TG en el hgado, sin alterar labiosntesis de lipoprotenas de alta densidad (HDL) (30). El efecto sobre los nivelesplasmticos de TG, HDL y LDL sera inverso cuando se ingieren aceites ricos enAGPICL -6 (31), indicando que la relacin cidos grasos -3/ -6 dietaria operaracomo un sensor heptico para la regulacin del metabolismo lipdico. Los efectos

benficos de los AGPICL -3 sobre las enfermedades cardiovasculares han sidoabundantemente documentados en estudios realizados en humanos y animales (17,32, 33). Todos estos efectos se atribuyen al EPA y sus derivados metablicos (17,32), aunque actualmente se plantea que el DHA sera un agente cardioprotectorms potente que el EPA (34).

La ingesta de aceite de pescado reduce la ocurrencia de lesiones ateroesclerticas,disminuye la frecuencia de paros cardacos y reduce la mortalidad global enpacientes con riesgo de enfermedad cardiovascular (35). Adems de mejorar elperfil lipdico, los AGPICL -3 ejerceran leves disminuciones en la presin arterial(32). La reduccin de los TG, el aumento del colesterol HDL, la reduccin de lainflamacin vascular y la disminucin de la agregacin plaquetara, favoreceran

dicha disminucin en la presin arterial, aunque los mecanismos especficos de esteefecto an no estn descritos completamente (36).

Los AGPICL -3 tambin parecen ejercer una serie de efectos potencialmentebeneficiosos sobre la musculatura vascular lisa, mediante la reduccin de la prdidade calcio intracelular y en la disminucin de la proliferacin de clulas musculareslisas (a travs de la inhibicin de factores de crecimiento) y el aumento de laproduccin de xido ntrico (37). Adems de sus efectos sobre la dislipidemia y laarteriosclerosis, los AGPICL -3 podran tener efectos antiarrtmicos (38).

La accin reguladora del trabajo cardaco de estos cidos grasos estara relacionadacon su capacidad para inhibir los canales de calcio tipo-L en las clulas cardacas, lo

que a su vez prolongara el perodo refractario haciendo al miocardio menossusceptible a las arritmias potencialmente peligrosas (36 - 38). En un estudiorealizado en miocitos cardacos, se observ que el EPA puede tener efectosprotectores contra la hipertrofia cardaca mediante la inhibicin de la endotelina-1(hormona vascular que participa en el proceso de hipertrofia de los miocitos) (39).El EPA y el DHA se almacenan rpidamente en los fosfolpidos de la membrana,especialmente en las clulas cardacas, lo cual sera de especial utilidad clnica enpacientes que han sufrido un infarto (34). La evidencia clnica y epidemiolgica nosindica que personas que consumen pescado, al menos una vez por semana, tienenuna menor tasa de enfermedad cardiovascular (40).

Los efectos beneficiosos en la salud cardiovascular atribuidos a los AGPICL -3,

seran el resultado de los siguientes mecanismos: (i) disminucin de los nivelesplasmticos de TG y del colesterol LDL, (ii) aumento del colesterol HDL, (iii)disminucin de la presin arterial, (iv) reduccin de la agregacin plaquetaria y (v)


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disminucin de incidencia de arritmias. Un estudio que consider pacientes dediferentes pases pudo establecer con mayor detalle los efectos beneficiosos de losAG-PICL -3, concluyendo que pacientes que consuman pescado, o algnsuplemento nutricional con AGPICL -3, presentaban una reduccin en la tasa demortalidad total, de mortalidad por problemas cardacos y una disminucin deinfartos al miocardio (41). Considerando que los AGPICL -3 no son solo el EPA y

DHA, es necesario citar que con la administracin de ALA (precursor del EPA y DHA)no se logran los mismos efectos benficos que con sus derivados de mayor tamaode cadena e insaturacin (42).

Tambin es importante destacar que el tipo y forma de preparacin del pescadodetermina los efectos cardioprotectores de los AGPICL -3. El consumo depescados ricos en AGPICL -3 (atn, jurel, salmn, entre otros) produce unasignificativa disminucin en el riesgo de presentar isquemia cardaca en sujetosmayores de 65 aos; este efecto se observa cuando el pescado es consumido asadoo al horno, mientras que cuando se consume frito no se observa dicho efecto (43).

AGPICL -3 Y NEUROPROTECCIN

Desde hace ya varios aos estudios en humanos (44), en animales (45) y enmodelos celulares in vitro (46), han revelado un efecto neuroprotector de losAGPICL -3, especialmente en lesiones inducidas por isquemia y porexcitotoxicidad producida por neurotransmisores (glutamato, principalmente) (47).En animales con diabetes mellitus, la suplementacin dietaria con AGPICL -3(especficamente DHA) permiti prevenir el deterioro anatomofuncional en lasneuronas, cuadro caracterstico de la neuropata diabtica (48), y tambin reducirel dao oxidativo y los problemas de aprendizaje (modelo en laberinto de Morris)en ratas con lesin cerebral traumtica (49). A su vez, ratas alimentadas con unadieta pobre en DHA, presentan trastornos de aprendizaje y de la funcin cognitiva,efectos que se revierten al suplementar con DHA (50).

Otras investigaciones se han centrado en los efectos neuroprotectores de losAGPICL -3 en la enfermedad de Alzheimer, debido a que los pacientes de estaenfermedad tienen bajos niveles de DHA plasmticos y en sus membranas celulares(51). En un modelo animal (ratn con enfermedad Alzheimer) al administrar unadieta enriquecida con AGPICL -3 (EPA + DHA) se observ una reduccin en laacumulacin del pptido -amiloide (pptido con acciones neurotxicas) en ms deun 70% de los casos (52).

Los efectos neuroprotectores de los AGPICL -3 se deben a mltiples factores ypueden estar relacionados con una serie de efectos moleculares a nivel neuronal,

especialmente en el sistema nervioso central (SNC). Por ejemplo in vitro, losAGPICL -3 han demostrado ser capaces de prevenir la acumulacin neuronal decalcio, bloqueando una seal que puede desencadenar una cascada de eventoscelulares que inducen lesin y apoptsis neuronal (53).

Si bien los AGPICL -3, por su estructura qumica (con numerosos dobles enlaces),son ms vulnerables al estrs oxidativo (desarrollo de oxidacin), en las clulas engeneral y especialmente las neuronas, pueden reducir el dao ocasionado por elestrs oxidativo a travs de las neuroprotectinas (docosanoides derivados del DHA)(54). Adems, los AGPICL -3 pueden regular la expresin de genesneuroprotectores, como es el caso de la expresin del gen antiapoptotico Bcl2 (55).Los efectos neuroprotectores de los AGPICL -3 en pacientes con neuropatadiabtica pueden ser atribui-bles a varias causas, incluido; (i) el mantenimiento delflujo sanguneo al tejido nervioso, (ii) la preservacin de la actividad de la bombasodio-potasio ATPasa, (iii) cambios en la composicin lipdica de la membrana


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neuronal y (iv) modificacin del metabolismo de los lpidos en las neuronas (56).Actualmente se postula que los AGPICL -3, especialmente el DHA, pueden serutilizados como parte del tratamiento de mltiples neuropatologas, adems de laneuropata diabtica y la enfermedad de Alzheimer, entre las que destacan laenfermedad de Parkinson (57), la esclerosis mltiple (58), la depresin (59) y laesquizofrenia (60).

AGPICL -3 Y CNCER

Un rea de gran inters para el potencial uso clnico de los AGPICL -3 es el cncery la caquexia relacionada con el cncer. Estudios en ratones y en cultivos de clulashan demostrado que las dietas que contienen EPA y DHA retrasan tanto elcrecimiento, la metstasis de los tumores primarios y los implantes de carcinomahumano en clulas mamarias (61-63). En la misma direccin, el uso de aceite depescado como suplemento nutricional tambin aumenta la eficacia de los agentesquimioteraputicos, como es el caso de la doxorrubicina en mujeres con cncermamario (64).

La suplementacin con AGPICL -3 induce la apoptosis y la diferenciacin celular,as como la reduccin de la proliferacin celular en cultivos de clulas neoplsicas(65). En un estudio en ratas con cncer de colon, se demostr que los AGPICL -3bloquean la formacin de tumores inducida por frmacos, mediante el aumento dela diferenciacin celular y la apoptosis en las primeras etapas de formacin deltumor (66).

Otro estudio en ratas con cncer de colon, demostr que los AGPICL -3 afectandirectamente la expresin de genes relacionados con la tumorognesis y laapoptosis, reduciendo el dao celular y al DNA (67). Los AGPICL -3 modulantambin las principales molculas de sealizacin intracelular y receptores

nucleares, tales como PPARy LXRs, molculas que al parecer desempean unpapel en la regulacin del crecimiento y la diferenciacin de las clulas cancergenas(67-69). La inhibicin de la produccin de prostaglandinas por los AGPICL -3tambin puede ayudar a modular el crecimiento tumoral y la apoptosis celular (70).

La caquexia, es un sndrome complejo de anorexia, prdida de peso y prdida detejido (especialmente muscular), que se observa en muchos pacientes con cncer.La presencia de caquexia es un indicador de mal pronstico que complica eltratamiento farmacolgico del cncer y aumenta la toxicidad de los medicamentos.En este sentido se ha propuesto que el uso de suplementos nutricionales ricos enAGPICL -3 permitira aumentar el apetito, disminuir la prdida de peso,aumentando la masa magra, proporcionando as una mejor calidad de vida al

paciente (71, 72). La reduccin plasmtica de las citoquinas proinflamatorias,producida por el consumo de AGPICL -3, beneficiara claramente la sintomatolo-ga de los pacientes con caquexia relacionada a un cncer, dado que un aumento enlos niveles plasmticos de citoquinas proinflamatorias se ha asociado con anorexia,prdida de peso y con el hipermetabolismo asociado al cncer (73-75). Sinembargo, el uso de AGPICL -3 para tratar la caquexia en pacientes con cnceran esta en discusin.

AGPICL -3 Y ENFERMEDADINTESTINAL INFLAMATORIA

La etiologa de las enfermedades intestinales inflamatorias, como la enfermedad deCrohn y la colitis ulcerosa, es compleja y an no se conocen los mecanismos

especficos involucrados en su desarrollo. En este sentido; estudios epidemiolgicoshan sugerido que dietas ricas AGPICL -6 pueden contribuir al desarrollo de estas


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patologas (76) considerando, adems, que en los pacientes con patologa intestinalinflamatoria se ha observado que presentan bajos niveles de AGPICL -3, lo quepodra contribuir a una mayor progresin de estas patologas (77). En el desarrollode la patologa intestinal inflamatoria juegan un rol central mediadores de larespuesta inflamatoria, tales como las interleuqui-nas (IL-1 y IL-6) y el factor de

necrosis tumoral alfa (TNF-), siendo estos mediadores uno de los objetivos de laterapia farmacolgica para estas patologas (76, 77). Si bien las actuales terapiasfarmacolgicas han demostrado ser eficientes en reducir las recadas en pacientescon patologa intestinal inflamatoria, podran generar diversos efectos secundarios alargo plazo, especialmente una disminucin en la respuesta inmune (78). Losefectos de los AGPICL -3 en la reduccin de los niveles de citoquinasproinflamatorias demuestran que estos cidos grasos son importantes agentes aconsiderar en el tratamiento de la patologa inflamatoria intestinal (79). En estudiosen animales con patologa inflamatoria intestinal se ha demostrado que los AGPICL

-3 pueden reducir sustancialmente la produccin de PGE, TNF-, LTB4 y TXA2(80,81). En ratas con colitis ulcerosa, alimentadas con aceite de pescado, se observuna reduccin en los niveles de mediadores inflamatorios y una mejora en variosmarcadores de dao celular (82). Si bien los resultados de algunos estudios sobreel uso de AGPICL -3 en pacientes con patologas inflamatorias intestinales hanpermitido reducir las tasas de recadas, una mejora en los sntomas y unareduccin del estrs oxidativo en el intestino (83), an se requiere realizar mayoresinvestigaciones con el propsito de obtener mayor certeza experimental y clnicasobre estos efectos benficos.

ARTRITIS REUMATOIDEA

La artritis reumatoidea (AR) corresponde a un complejo desorden autoinmune quese caracteriza por una marcada inflamacin y destruccin progresiva de los tejidosque forman las articulaciones, donde las citoquinas liberadas por linfocitos T activos

tienen un un papel importante en los procesos inflamatorios asociados a estaenfermedad (84, 85). El tratamiento de la AR actualmente se centra el uso defrmacos antiinflamatorios e inmunosupresores, los cuales tienen efectossecundarios adversos a largo plazo (86). En este sentido, los estudios sobre elpotencial efecto antiinflamatorio de los AGPICL -3 han sido permanentes desde ladcada de 1980, cuando surgieron las primeras evidencias sobre el potencialantiinflamatorio de estos cidos grasos. Estudios realizados tanto en humanos comoanimales han demostrado que la suplementacin con AGPICL -3 mediante aceitesde pescado, reduce significativamente (hasta un 42%) los niveles sricos de las IL-

1, 2, 6 y 8, as como del TNF-y de los LTB (87 - 90). La reduccin de estosmediadores de la inflamacin se asocia a una mejora en los sntomas de la artritisreumatoidea, destacando una reduccin de la tensin y la rigidez articular (91, 92).

A su vez, dos estudios realizados en pacientes con AR que recibieron suplementosnutricionales de AGPICL -3 (aceite de pescado), permitieron una reduccinsignificativa del uso de antiinflamatorios no esteroidales (AINES) y de otrosmedicamentos antiinflamatorios (93, 94). Estos antecedentes permiten establecerun potencial uso de los AGPICL -3 como parte del tratamiento de la AR,especialmente en las etapas tempranas de la enfermedad.

DAO INDUCIDO PORISQUEMIA - REPERFUSIN

El dao por isquemia-reperfusin (IR) es una situacin clnica que se presenta endiferentes rganos y tejidos, observndose lesiones por IR en infarto al miocardio,lesin renal aguda, apoplejas, e isquemia por shock sistmico (95). La

administracin de AG-PICL -3 como el EPA y el DHA, ha sido descrita como unaestrategia preacondicionante frente al dao por IR cardaca (96) y cerebral (97).Recientemente, nuestro grupo demostr que en un protocolo quirrgico


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experimental de IR heptica en ratas, la administracin de EPA y DHA permitedisminuir significativamente el dao inducido por la IR heptica, donde es posibleobservar una buena preservacin antomo - funcional de los tejidos (26). Frente aldao inducido por la IR, los efectos citoprotectores de los AGPICL -3 se asociarana la capacidad de estos cidos grasos para disminuir la respuesta inflamatoria eincrementar la actividad antioxidante, donde los AGPICL -3 inhibiran la

translocacin al ncleo del NF-kB y su unin al DNA, produciendo as una reduccinen la expresin de citoquinas pro-inflamatorias (25). Por otro lado, se ha descritoque la activacin ejercida por los AGPICL -3 sobre el factor de transcripcin PPAR-a, generara complejos inactivos PPAR- a /NF-kBp65, disminuyendo la actividad deunin a DNA del NF-kBp50p65 (dimero funcional) (98), siendo el posible y msclaro mecanismo mediante el cual los AGPICL -3 ejerceran un efectoantiinflmatorio y citoprotector frente a la injuria generada por la IR (25, 98).

CONCLUSIONES

Los AGPICL -3 de origen marino, como el EPA y el DHA, han demostrado sereficaces en el tratamiento y prevencin de variadas enfermedades, tales comocardiovasculares, neurodegenerativas, cncer, enfermedad inflamatoria intestinal,artritis reumatoidea e injuria por isquemia/reperfusin. Estos cidos grasosparticiparan directamente en la modulacin de la respuesta inmune, disminuyendola inflamacin y el dao anatomo - funcional generado por esta, demostrndose elefecto antiinflamatorio y citoprotector de los AGPICL -3. En este sentido lasinvestigaciones futuras debern centrar sus esfuerzos en establecer las dosisnecesarias de estos cidos grasos para lograr los efectos saludables descritos enesta revisin.

A nivel alimentario - nutricional las estrategias debern orientarse a aumentar elconsumo de los AG-PICL -3 en la poblacin, especialmente si se considera que ladieta occidental es pobre en ellos, para lo cual se deber fomentar el consumo dealimentos ricos EPA y DHA, principalmente pescados grasos, o desarrollar alimentosfuncionales que los contengan en concentraciones teraputicamente tiles, ademsde considerar el consumo complementario de suplementos nutricionales(nutracuticos) con AGPICL -3.

Docosahexanoic acid (DHA)in fetaldevelopment and infant

nutritionAlfonso Valenzuela B1y M Susana Nieto2

Correspondencia a: Alfonso Valenzuela B. Casilla 138-11, Santiago, Chile. Fax: 56-2-2214030.E-mail:[email protected]

Docosahexanoic acid (C22:6, DHA) is a highly unsaturated omega-3 fatty acid thatforms part of the central nervous and visual system structures. DHA is synthesizedfrom its precursor, alfa-linolenic acid, that is also a omega-3 fatty acid and can beobtained from vegetable oils. Marine organisms, specially fish, are good nutritionalsources of DHA and eicosapentanoic acid (EPA), another omega-3 fatty acid that

has a role in vascular homeostasis. DHA increases membrane fluidity, improvingneurogenesis, synaptogenesis and the activity of retinal photoreceptors. The fetus,specially during the last trimester of pregnancy, has high DHA requirements. It is
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provided by the mother, since fetal DHA synthesis is negligible in this stage ofdevelopment. Breast feeding provides DHA to the child, but most replacementartificial formulas do not provide this fatty acid. At the present moment, many

products for infant nutrition contain DHA (Rev Md Chile 2001; 129: 1203-11).(Key Words: Docosahexanoic Acids; Fatty Acids, Omega-3; Fetal Development)

Recibido el 7 de marzo, 2001. Aceptado en versin corregida el 28 de junio, 2001.Laboratorio de Lpidos y Antioxidantes, Instituto de Nutricin y Tecnologa de Alimentos,Universidad de Chile.1Bioqumico2Qumico

El cido docosahexaenoico (C22:6, DHA), es un cido graso altamente insaturado(posee 6 dobles enlaces) y que pertenece a la serie o familia de cidos grasospoliinsaturados omega-3 de cadena muy larga (superiores a 18 carbonos). Lasfunciones biolgicas y los requerimientos nutricionales de este cido graso hanllamado poderosamente la atencin en los ltimos 10 15 aos, debido alparticular rol que tiene el DHA en el desarrollo y funcin del sistema nervioso y enel rgano visual en el feto y el recin nacido, y el impacto que tiene en la nutricin

de la madre el consumo de este cido graso, particularmente durante la gestacin yla lactancia. El propsito de esta revisin es mostrar los aspectos msfundamentales de la funcin bioqumica del DHA, de su importancia nutricional y laproyeccin biomdica que tiene la suplementacin con este cido graso en laalimentacin materno-infantil. Adems, se incluyen algunas hiptesis sobre lasrutas metablicas que lo involucran.

CARACTERSTICAS ESTRUCTURALES DEL DHA

El DHA (cis-4,7,10,13,16,19 docosahexaenoico), es el cido graso mspoliinsaturado (con mayor nmero de dobles enlaces) que es posible encontrar encantidades apreciables en los tejidos de los mamferos1.El DHA es un cido graso

omega-3, al igual que el cido eicosapentaenoico (C20:5, EPA) y el cido alfa-linolnico (C18:3, LNA), porque su primer doble enlace se ubica en el carbono 3,contando desde el extremo ms alejado del grupo funcional cido (grupo carboxilo),que caracteriza a todos los cidos grasos. Existen otras familias de cidos grasos;la omega-6, en la cual el primer doble enlace se ubica en el carbono 6. El cidolinoleico (C18:2, LA), el cido araquidnico (C20:4, AA) y el cidodocosapentaenoico (C22:5, DPA), son los cidos grasos ms importantes de estafamilia. Finalmente, la familia de los omega-9, denominada as debido a laubicacin del primer doble enlace en el carbono 9, tiene como representante msimportante al cido oleico (C18:1, OL). Los cidos grasos omega-3 y omega-6 sonconsiderados esenciales debido a que los mamferos no pueden incorporar doblesenlaces en las posiciones 3 y 6 por lo cual estos cidos grasos, o sus precursores

ms importantes, el LA en el caso de los omega-6 y el LNA para los omega-3,deben estar presentes en nuestra dieta2.No ocurre lo mismo con los cidos grasosomega-9. Estos s pueden ser sintetizados a partir de cidos grasos de menorcomplejidad estructural producidos por el propio organismo, por lo cual no sonesenciales2.El OL, aunque se le atribuyen muchas propiedades derivadas de suconsumo habitual -es un componente importante de la llamada dietamediterrnea3-no es un cido graso esencial. LaFigura 1muestra en formaesquemtica la distribucin de las familias de cidos grasos omega-3, omega-6 yomega-9.
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Figura 1. Distribucin de las familias de cidos grasos omega-3, omega-6 y omega-9.

El DHA posee una estructura molecular muy particular debido al alto nmero dedobles enlaces que presenta. Su estructura espacial semeja un helicoide, similar alde las protenas o al del DNA (pero de una hebra solamente) y su punto de fusines muy bajo, inferior a -20C, por lo cual, es un lquido bajo toda condicinbiolgica4.No se encuentra libre en la naturaleza, ya forma parte de los triglicridosy de los fosfolpidos, molculas que constituyen las estructuras de depsito y lasmembranas de las clulas, respectivamente. LaFigura 2muestra la frmulaestructural del DHA.

Figura 2. Frmula estructural del cido docosahexaenoico (DHA).

ORIGEN NUTRICIONAL Y UBICACION CELULAR DEL DHA

El DHA no est presente en las fuentes nutricionales de cidos grasos de origenterrestre, aunque s lo est su precursor ms importante, el LNA, quien seencuentra en relativa cantidad en los aceites vegetales extrados de ciertassemillas, como es el caso de la soja, la canola o raps modificado, o la linaza5.Lafuente ms importante de DHA son los organismos vegetales y animales de origenmarino. Los componentes del fitoplancton, especialmente aquellos fotosintticos, losintetizan con mucha eficiencia. Los peces y los animales marinos en general

(mamferos, moluscos, bivalvos, etc) lo incorporan a sus estructuras celulares comoparte de la cadena alimentaria, aunque no se descarta que stos tengan la
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capacidad de biosintetizarlo a partir de precursores ms simples6.Desde el puntode vista de la alimentacin humana, los peces, especialmente aquellos deconstitucin ms grasa (jurel, atn, anchoa, sardina, salmn, etc, en nuestrohemisferio) constituyen la principal fuente nutricional de DHA6.

El DHA proveniente de la dieta o de la sntesis endgena, se encuentraprcticamente en todos los tejidos, lo cual es indicativo de su importancia. Sinembargo, es particularmente abundante en tejido cerebral, en los conos ybastoncitos de la retina y en las gnadas, especialmente en los espermios, tejidosen los que puede constituir el 40%-60% de los cidos grasos poliinsaturados7.Tambin se le puede identificar en el plasma sanguneo y en la membrana de loseritrocitos, que se consideran como buenos marcadores del estado nutricionalgeneral del DHA y tambin del AA, y de cuya relacin se comentar ms adelante8.

SNTESIS ENDGENA DE DHA

El hombre y los mamferos en general, con la excepcin de los felinos, tienen lacapacidad de sintetizar DHA a partir del precursor LNA9.Esto ocurre gracias a unsistema constituido por enzimas elongasas y desaturasas, que aumentan el tamaode la cadena de carbonos y que introducen nuevos dobles enlaces,respectivamente, a los cidos grasos precursores. Estos procesos ocurren en elretculo endoplasmtico celular10.De esta forma, el LNA tras sucesivasdesaturaciones y elongaciones se transforma en EPA y posteriormente en DHA. Sinembargo, recientemente se ha observado que el sistema de sntesis no es unproceso directo ya que el EPA se transforma primero en un cido graso de 24carbones y 6 dobles enlaces (C24:6, omega-3). Este cido graso es transferidodesde el retculo endoplasmtico a los peroxisomas donde sufre un procesodenominado retroconversin11.De esta forma el C24:6 es beta-oxidadoparcialmente a DHA, el que queda disponible para su utilizacin metablica, porejemplo, para incorporarse a los fosfolpidos que forman las membranas celulares.

Se ha propuesto que el DHA podra sufrir una nueva beta-oxidacin paraconvertirse en EPA11.Este proceso sera muy bien regulado y posiblementeconstituira la fuente endgena de EPA para sus funciones reguladoras.

La sntesis de DHA, y en general de los cidos grasos omega-3, es un procesointerdependiente de la sntesis de los cidos grasos omega-6. En efecto, ambosprecursores, el LA y el LNA compiten por las mismas enzimas (5- y 6-desaturasas) en el proceso de transformacin a sus respectivos derivados de mayortamao de cadena e insaturacin12.Sin embargo, estas enzimas tienen mucho msafinidad por los cidos grasos omega-3 que por los de la familia omega-6, por locual se requieren cantidades mucho mayores de estos ltimos cidos grasos paramantener una velocidad de sntesis adecuada a los requerimientos del organismo13.

De esta forma, un aporte dietario mayoritariamente constituido por cidos grasosomega-6, como ocurre a partir del consumo de aceites vegetales tales comomaravilla y maz, puede inhibir significativamente la formacin endgena de cidosgrasos omega-3, en especial de EPA y DHA, cuya consecuencia es motivo deestudio actualmente debido a que la dieta occidental aporta principalmente cidosgrasos omega-6 y muy poco omega-314.Esto se agrava ms an, cuando elconsumo de pescado (la mejor fuente nutricional de DHA preformado) es baja,como ocurre en Chile y en otros pases del continente americano y europeo15.LaFigura 3resume las principales etapas metablicas de la biosntesis de cidosgrasos omega-3 y omega-6, y donde es posible observar el efecto de competenciaentre los respectivos precursores.
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Figura 3. Etapas metablicas de la biosntesis de cidos grasos omega-6 y omega-3 a partir de

sus precursores.

LA FUNCIN DEL DHA EN LOS TEJIDOS

Se han identificado muchas funciones bioqumicas del DHA, entre las que destacansus efectos a nivel de la regulacin gnica16,en el control del sistemainmunolgico17,como un posible segundo mensajero18,todas ellas an pococonocidas desde el punto de vista molecular. Sin embargo, su efecto en la funcinde las membranas celulares, a travs de la regulacin de la fluidez, es el mejorcaracterizado. La presencia de DHA en las membranas las fluidiza, esto es, facilitael movimiento de otras molculas a travs de su superficie o en su interiorhidrofbico19.Este efecto es particularmente importante en la formacin y funcindel sistema nervioso y visual de los mamferos. En el cerebro el DHA participa en laneurognesis, en la migracin de las neuronas desde zonas ventriculares a laperiferia, en la mielinizacin y en la sinaptognesis20.En el rgano visual, facilita elmovimiento de la rodopsina en los fotorreceptores permitiendo la transformacin

del estmulo visual en una seal elctrica21

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El DHA en el desarrollo del sistema nervioso. El desarrollo del sistema nervioso y enespecial del cerebro, ocurre en el ltimo tercio del perodo gestacional, esto es, enel caso del humano durante los ltimos tres meses del embarazo. Es aqu dondecomienza en forma activa la formacin de las neuronas y donde el requerimiento deDHA aumenta considerablemente. No est claro an si el feto en este estado deldesarrollo es capaz de formar todo el DHA que requiere este proceso, por lo cual la

participacin de la madre aparece como crucial en esta importante etapa deldesarrollo22.En efecto, la madre traspasa activamente al feto sus reservas de DHA,acumuladas principalmente en el hgado y en el tejido adiposo. La movilizacin deDHA desde la madre al feto a travs de la placenta, implica que la concentracin deDHA en el cerebro (donde llega a constituir el 40% del contenido de cidos grasospoliinsaturados de cadena larga) es mayor que la concentracin en el plasma fetal ysta, a su vez, mayor que la de la placenta y del plasma materno. Este proceso queha sido identificado como biomagnificacin es una demostracin de la activatransferencia de DHA madrecplacentacfeto23.Cabe destacar que la barrerahematoenceflica es impermeable a los cidos grasos saturados, monoinsaturadosy al colesterol, los cuales deben ser formados por el cerebro. En cambio espermeable a los cidos grasos omega-6 y omega-3. La pregunta, aun sin una

respuesta definitiva, es si en la etapa gestacional el cerebro puede formar DHA apartir del LNA que le transfiere la placenta, o si requiere de un DHA preformadodada su incapacidad para desaturar y elongar al LNA. En las etapas tardas delltimo trimestre gestacional los astrocitos adquieren la funcin de suplir con DHA alas neuronas en formacin24.LaFigura 4muestra un modelo hipottico delmetabolismo de los cidos grasos omega-6 y omega-3 en el cerebro.

Figura 4. Metabolismo de cidos grasos omega-6 y omega-3 en el cerebro.
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El DHA en la funcin visual. El tejido visual es una estructura derivada del sistemanervioso y que al igual que el cerebro tiene una extraordinaria capacidad paracaptar DHA desde el plasma, aunque tampoco est claro si tambin tiene lacapacidad para formar DHA a partir de precursores de menor tamao. En la retinael DHA forma parte de los fotorreceptores de los conos y bastoncitos25.Estasestructuras de la membrana, asociadas a la rodopsina, participan en la conversin

del estmulo luminoso en un estmulo elctrico (depolarizacin de membranas) y enlos procesos de transduccin de seales que acompaan a este fenmeno. No hayevidencias que la retina pueda sintetizar DHA a partir de sus precursores. Sinembargo, este cido graso es continuamente reutilizado en el tejido ya que elrecambio de los conos y de los bastoncitos es muy activo26.Estas clulasdesprenden continuamente segmentos de la membrana (10% de su estructuradiariamente) de la parte de sta sensible a la luz (los segmentos externos de losfotorreceptores), que son continuamente fagocitados por las clulas del epiteliopigmentado de la retina, producindose as una activa reutilizacin de los productosde la fagocitocis, entre ellos del DHA27.LaFigura 5muestra como ocurrira elreciclaje y la incorporacin del DHA en la retina.

Figura 5. Incorporacin y reciclaje de DHA en la retina.

REQUERIMIENTOS METABOLICOS DEL DHA

El cerebro y la retina de los adultos mantienen una cantidad relativamenteconstante de DHA en su composicin lipdica, lo cual indica que estos rganos son asu vez relativamente independientes de las variaciones del aporte dietario de DHA.En el caso del cerebro, ste podra mantener un aporte constante de DHA a partirde su propia capacidad de sntesis. La retina se proveera de DHA a partir del

aporte heptico, aunque como ya se coment, este cido graso estara sometido aun activo recambio por reciclaje dentro del rgano visual, por lo cual losrequerimientos de DHA plasmtico seran ms bien modestos. Sin embargo, en la
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etapa de gestacin intrauterina y en el perodo post-natal, abarcando incluso losprimeros dos o tres aos de vida, el requerimiento de DHA por parte del cerebro yde la retina parece ser crtico y fundamental para la funcin posterior de ambostejidos.

Durante el ltimo tercio del perodo de gestacin los requerimientos de DHAaumentan considerablemente. El feto tiene capacidad para formar DHA en elhgado, el que es exportado hacia el incipiente tejido cerebral. Sin embargo,aparentemente los requerimientos de DHA exceden a la capacidad de sntesis yaque la placenta capta DHA a razn de 60-70 mg/da desde el plasma materno paratransferirlo al plasma fetal28.Esta captacin no es exclusiva para los cidos grasosomega-3, ya que se estima que la captacin de cidos grasos omega-6 flucta en500-600 mg/da28.La captacin de cidos grasos omega-3 (principalmente DHA)por parte del cerebro y del cerebelo es mucho ms activa durante la vida uterinaque despus del nacimiento. No ocurre lo mismo con los cidos grasos omega-6, eincluso omega-9, cuya incorporacin contina en forma muy activa aun despus delnacimiento28.LaTabla 1muestra este efecto. El proceso de biomagnificacin delDHA, ya comentado, y que implica una vida captacin y concentracin de DHA por

parte del feto, significa para la madre una reduccin considerable de sus reservasde DHA, por lo cual ella debe suplementar su dieta con este cido graso o con susprecursores29.Esta situacin se hace ms crtica cuando se trata de embarazosmuy seguidos o de alumbramientos mltiples. Durante el perodo post-natal el DHAque requiere el recin nacido es aportado por la leche materna, la que contiene unapequea pero significativa cantidad de DHA (0,2-0,4% de la grasa lctea) y conuna alta biodisponibilidad, pero que vara con las condiciones de alimentacin de lamadre. Esta situacin pone en tela de discusin el uso de frmulas que reemplazana la leche materna y que no estn suplementadas con DHA (y tambin con AA,como se discutir ms adelante). Se ha sugerido que las madres embarazadas y enlactacin deberan recibir una suplementacin de DHA de al menos 300 mg/da30.En este sentido, algunos pases europeos y la mayora de los pases asiticos

mantienen una ventaja en lo que se refiere al aporte perinatal de DHA, ya quedesde hace algunos aos cuentan con frmulas que aportan diferentes cantidadesde DHA y de AA al recin nacido. En Latinoamrica ya comienzan a estardisponibles estos productos.

El significado del aporte de DHA durante el perodo de gestacin y despus delnacimiento es considerado importante por algunos especialistas, quienes planteanque la deficiencia en el aporte de este cido graso durante el perodo ms crtico

puede resultar en diferencias significativas en el desarrollo intelectual delindividuo28.Sin embargo, este aspecto, que puede resultar trascendental para el
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individuo y para el ambiente social donde se desenvuelve, no es plenamenteaceptado por otros investigadores, quienes argumentan que varias generacioneshan sido alimentadas con sustitutos de la leche materna carentes de cidos grasosomega-3 de cadena muy larga (especficamente DHA) sin que sean apreciables lasdiferencias en la inteligencia y el desarrollo mental de stos, al compararse con suscongneres que s recibieron lactancia materna prolongada31.Lo que s ha sido

demostrado es que en los recin nacidos, especialmente en los prematuros, laausencia de lactancia materna afecta su capacidad cognitiva y de concentracin32.Tambin se ha observado en nios mayores dficit de atencin. Estas alteracionesconductuales aparentes, al parecer no se observan en individuos en la mismacondicin pero que recibieron frmulas suplementadas con DHA y AA. En el caso delsistema visual, existen evidencias experimentales que demuestran que el dficitnutricional de DHA disminuye la agudeza visual y probablemente la percepcin delos colores33.No existen evidencias que asocien la capacidad visual de un individuocon sus capacidades cognitivas y de concentracin, aunque ambas se asocian adeficiencias de DHA durante el perodo perinatal. De cualquier forma,independientemente del efecto positivo que puedan tener las frmulassuplementadas con DHA y AA, existe consenso sobre el carcter irremplazable que

tiene la lactancia materna. LaTabla 2resume los principales aspectos relacionadoscon la importancia bioqumica y nutricional del DHA.

COMO SUPLEMENTAR LA NUTRICION INFANTILDE LA MADRE CON DHA

Se han realizado numerosos esfuerzos para incorporar cidos grasos de cadenalarga de la serie omega-3 a productos para consumo infantil y para embarazadas ynodrizas. Inicialmente los aceites marinos parecieron constituir una buena
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alternativa, ya que naturalmente presentan altas concentraciones de cidos grasosomega-3, en el rango de 18-30% de EPA + DHA34.Debidamente desodorizados yestabilizados a la oxidacin mediante la adicin de antioxidantes, fueronincorporados experimentalmente a diferentes productos como tales o en la formade concentrados31.Sin embargo, la evaluacin de sus efectos no fue del todopositiva, ya que la presencia de EPA en las mezclas produce una disminucin

significativa del contenido tisular de AA y retraso en la velocidad de crecimiento31.Adems, se ha observado que frmulas infantiles desarrolladas en formaexperimental y adicionadas con aceite de pescado aumentan la incidencia deenteritis necrtica en nios de pretrmino35.Debido a estas consideraciones, lasfrmulas infantiles que actualmente estn disponibles y que son adicionadas decidos grasos omega-3 contienen slo DHA, y en una relacin equilibrada con elcontenido de AA30.

El EPA compite con el AA en numerosas funciones bioqumicas y no esrecomendable que se produzca un desequilibrio en la accin de este ltimo cidograso debido a la presencia del EPA. Hay que recordar que el EPA parece ser soloun intermediario en la cadena metablica que lleva a la sntesis de DHA11.Por este

motivo, los esfuerzos se han encaminado a la bsqueda de fuentes que aportensolo DHA o este cido graso y AA. Actualmente existen varias alternativastecnolgicas de diferente costo y eficiencia para lograr aportes de DHA libre de EPA.Es posible preparar concentrados de DHA en la forma de triglicridos o como cidograso libre a partir de micro algas modificadas genticamente y que recientementehan obtenido la categora GRAS (generally recognized as safe) por el FDA (USA)36.Tambin, es posible disponer tanto de DHA como de AA en la forma de fosfolpidosa partir de yema de huevo con alto contenido de estos cidos grasos obtenida apartir de huevos provenientes de gallinas que por manipulacin de la dietaincrementan el contenido de cidos grasos de cadena larga omega-3 y omega-6 ensus huevos37.Mediante procedimientos biotecnolgicos que aprovechan laespecificidad de lipasas de origen animal y/o vegetal, es posible preparar

monoglicridos que contienen DHA o AA, los cuales pueden ser fcilmenteadicionados a diferentes productos con excelentes resultados de digestibilidad yvalor biolgico38.En algunos pases europeos y asiticos es posible encontrar unagran variedad de productos adicionados con DHA, tales como leches, yogurt,masas, quesos, margarinas, mayonesas, chocolates, etc39.Es probable que en elfuturo, dado el impacto nutricional de estos productos y la demanda que se hacreado, aparezcan nuevas fuentes no convencionales de DHA o de otros cidosgrasos omega-3 de cadena muy larga. En este sentido, la ciencia, la tecnologa y laimaginacin pueden tener alcances ilimitados. Finalmente, no est dems recordarque el mejor aporte nutricional de cidos grasos omega-3 y omega-6 proviene enforma natural de una alimentacin rica en vegetales y productos del mar, pero quelamentablemente cada vez consumimos menos.

Agradecimientos

1. En qu forma qumica se incorporan los cidos grasos EPA y DHA en elorganismo animal y humano?

2. CIDOS GRASOS ESENCIALESDr. Oscar BrunserInstituto de Nutricin y Tecnologa de los Alimentos, Universidad de Chile.

3.4. Los cidos grasos esenciales son una familia de lpidos que no son sintetizados por el

organismo de los seres humanos. En 1929 George y Mildred Burr publicaron un estudioacerca del efecto en ratas de la alimentacin con una dieta purificada, totalmentedesprovista de grasas; su administracin por varias semanas se asoci con retardo del
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crecimiento, lesiones seborreicas descamadas de la piel, decaimiento, alopecia yfinalmente, su muerte. Este efecto era prevenido al aadir a la dieta de las ratas cantidadesmuy variables -a veces pequeas-, de grasas de origen animal, por lo que postularon quela grasa contena normalmente uno o ms componentes que, incluso en cantidadespequeas, eran capaces de ejercer efectos favorables sobre la salud y nutricin de losanimales y prevenir la aparicin de lesiones sistmicas. Ante estos hallazgos, concluyeron

que este principio poda ser una vitamina o algn tipo de lpido muy particular que nopudieron identificar. Si bien cuando se desarrollaron mtodos sensibles de laboratorio, elcomponente ausente de la dieta de las ratas usado por Burr fue identificado como el cidolinoleico, por muchos aos no fue posible demostrar que en los seres humanos -enespecial en los nios pequeos, cuyas necesidades de nutrientes son proporcionalmentemayores porque crecen rpidamente y desarrollan funciones que significan el desarrollo deestructuras celulares- se desarrollaran cuadros equivalentes.

5.6. Por eso, se lleg a creer incluso que este tipo de cuadro se produca slo en los dems

mamferos, pero no en la especie humana. En 1963 Arild Hansen y colaboradorespublicaron un estudio clnico y bioqumico muy cuidadoso acerca del papel del cidolinoleico en la nutricin infantil.

7.8. Basaron su estudio en las diferencias existentes entre la composicin de los lpidos de la

leche humana y de la leche de vaca y en el hecho que el contenido de cido linoleico de laleche materna es cuatro o cinco veces mayor que el de la leche de vaca no modificada.Estudios previos de este grupo haban demostrado que la carencia de cido linoleico en ladieta estaba asociada con la aparicin de lesiones cutneas en los lactantes. Para suestudio clnico, Hansen y colaboradores alimentaron durante tres meses, grupos de cienlactantes con cuatro frmulas: tres de ellas contenan la misma cantidad total de grasa,pero cantidades variables de cido linoleico provenientes de aceites vegetales y de grasalctea, mientras que la cuarta frmula estaba casi completamente desprovista de lpidos. Adiferencia de los otros tres grupos, los lactantes de este cuarto grupo mostraronprecozmente signos de deficiencia de un nutriente, que se interpret como el cidolinoleico.

9.10.Una proporcin mayor de ellos exhibieron curvas de crecimiento inferiores a las anticipadas

o requirieron hospitalizacin por cuadros infecciosos (neumona, diarrea aguda, lesionesinfectadas de la piel). Los nios cuya frmula careca de cido linoleico tuvieron tambinmayor prevalencia de heces pastosas o semilquidas. Los signos ms llamativos en todosellos fue la sequedad y descamacin de la piel asociada con enrojecimiento e intrtrigosecretante de los pliegues cutneos.

11.12.La administracin de trilinolena o de las otras frmulas que contenan cido linoleico

induca una rpida mejora, seguida de una recada cuando el lactante era vuelto aalimentar con la frmula desprovista de grasa por un tiempo suficientemente largo.

13. La importancia de este estudio reside en que por primera vez se demostr que, aligual que en los animales de experimentacin, el ser humano requiere de algunoscidos grasos que deben ser aportados por la dieta en cantidades adecuadas, paralos que la denominacin de cidos grasos esenciales, que los hace asemejarse a lasvitaminas, representa una definicin apropiada.

14.El cido linoleico y algunos de sus derivados son parte de esta familia, y estudiosposteriores demostraron que el cido linolnico y sus derivados son el otro cidograso esencial que hace de cabeza de serie para una diversidad de derivados.

15. Nomenclatura de los cidos grasos16.

poliinsaturados y sus derivados

17.


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18. Las tres familias o series de cidos grasos insaturados que tienen importancia biolgica sederivan del cido oleico (AO), del cido linoleico (AL) y del cido linolnico (ALN); paraidentificarlas existen dos nomenclaturas: la llamada estndar o IUPAC (por InternationalUnion of Pure and Applied Chemistry) y aquella elaborada por Ralph T. Holman, undiscpulo de Mildred y George Burr.

19. La nomenclatura IUPAC numera como carbono 1 al que forma el carboxilo terminal y

denomina como D (delta) la localizacin de los dobles enlaces.20.21. Esta nomenclatura tiene el inconveniente de que la oxidacin de los cidos grasos durante

su metabolismo intracelular se efecta con acortamientos de la cadena de tomos decarbono en unidades de dos tomos de carbono, la b (beta)-oxidacin), proceso que ocurrea partir del carboxilo (carbono 1); por lo tanto, la relacin del nuevo carboxilo que se formaen la cadena de carbono respecto de la posicin de el o los dobles enlaces, cambia. Laclasificacin de Holman tiene la ventaja de que denomina carbono 1 al delextremo opuesto, es decir al del metilo, y por lo tanto durante la b-oxidacin del cidograso, la relacin entre el carbono 1 y los dobles enlaces no resulta alterada. La posicindel primero de los dobles enlaces respecto del carbono 1 se identifica mediante la letragriega w (omega); as, el cido oleico es w-9, es decir, el doble enlace est despus delcarbono 9, el cido linoleico es w-6 porque su primer doble enlace est situado despus del

carbono 6, y el cido linolnico es w-3 porque el primer enlace est entre los carbonos 3 y4. La denominacin del AO es 18:1 w-9, es decir, tiene una cadena de 18 tomos decarbono con un doble enlace despus del carbono 9; el AL es 18:2 w-6, que indica que sucadena tiene 18 tomos de carbono con dos dobles enlaces, el primero de los cuales estentre los carbonos 6 y 7; y el ALN es 18:3 w-3, cuya cadena tiene 18 tomos de carbono ytres dobles enlaces con el primero de ellos entre los carbonos 3 y 4 (Fig. 1). Hay otrasfamilias de cidos grasos poliinsaturados cuyo primer doble enlace est entre los carbonos7 y 11, pero su papel metablico no es del todo conocido.

22.

23.

24. FIGURA1

25.26.27. Figura. 1. Estructuraqumica de los cidos esterico,oleico, linoleico y linolnico. Sontodos cidos con 18 tomos decarbono en su cadena pero elprimero no tiene dobles enlaces, elsegundo tiene uno, entre loscarbonos 9 y 19, el tercero tiene

dos, entre los carbonos 6 y 7 yentre 9 y el 10, y el tercero tienetres, entre los carbonos 3 y 4,entre los carbonos 6 y 7 y entre loscarbonos 9 y 10.28.

29.

30.


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31.Fuentes de cidos grasos esenciales32.33. Las principales fuentes de cidos grasos esenciales son productos marinos, tales como los

peces grasos (jurel, salmn, sardinas y anchoas) y crustceos diversos, as como lassemillas de lino, el aceite de raps -y en especial su variedad, la canola-, el aceite de semillade camo, el aceite de soya y las semillas de la cha, de zapallo, y maravilla, las nueces y,

en menor cantidad, las hojas de los vegetales. Los peces y mariscos obtienen los cidosgrasos poliinsaturados del plankton marino, que tiene la capacidad de sintetizarlos engrandes cantidades. Otras fuentes industriales son algunos mohos, hongos y otrosorganismos unicelulares.

34.35.36.37.Metabolismo de los cidos grasos esenciales

El proceso de elongacin / desaturacin38.39. Los cidos oleico, linoleico y linolnico, originan series de otros cidos grasos insaturados

de cadena larga a travs de una serie repetida de procesos de elongacin de la cadena detomos de carbono y de procesos de desaturacin de dobles enlaces, conformandofamilias de compuestos denominados cidos grasos poliinsaturados de cadena larga(cuyas siglas en ingls son PUFA, por poliunsaturated fatty acids).

40.

41. La conversin de los tres cidos grasos cabeza de serie en PUFA ocurre inicialmente enlos microsomas (resultado de la homogenizacin y fraccionamiento de clulas que es elequivalente del retculo endoplsmico de la microscopa electrnica). Este proceso tieneuna etapa final en los peroxisomas, organelos en los que se produce el proceso llamado deretroconversin, que acorta en dos unidades la longitud de las cadenas de los derivadosms largos del AL y el ALN. Los procesos por los que las cadenas de tomos de carbonode estos cidos grasos son modificadas, se producen por la accin de elongasas, enzimas

que agregan a dicha cadena aliftica unidades de dos tomos de carbono, etapa que esseguida por la intervencin de las desaturasas, que agregan nuevos dobles enlaces enposiciones definidas.

42.43. Los vegetales son capaces de introducir dobles enlaces en las posiciones -3, -6 y

-9 y por lo tanto sintetizan AO, AL y ALN a partir de cidos grasos saturados. Losmamferos slo pueden introducir enlaces a partir del carbono -9 y por eso loscidos grasos de las series -3 y -6 son esenciales para ellos, no as el AO.

44.


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45. FIGURA2

46. Figura. 2. Vas metablicas que ilustran en forma diagramtica la interconversin de los cidosgrasos poliinsturados (PUFA) w-3 y w-6. LA = cido linoleico; GLA = cido gama-linoleico; ARA =cido araquidnico; DPA = cido docosapentaenoico; ALA = cido linolnico; EPA = cidoeicosapentaenoico; DHA; cido docosahexaenoico.

47.

48.49.El proceso de elongacin: de los cidos grasos esenciales a los

poliinsaturados de cadena larga (PUFA)50.51.Los cidos grasos esenciales, AL y ALN, junto con el AO, sufren, durante su metabolismo

intracelular en la fraccin microsomal, procesos sucesivos de elongacin y desaturacinantes mencionados que llevan a la formacin de cidos grasos con cadenas de hasta 24tomos de carbono y hasta 6 dobles enlaces (Fig. 2). Los enzimas ms importantes delproceso de desaturacin son dos desaturasas, denominadas -5 y -6. Esta ltima juegaun papel importante, porque su actividad est regulada por factores endocrinos como lainsulina y por los productos con 20 y 22 tomos de carbono que resultan de su actividad(regulacin por productos terminales). La -6 desaturasa tiene mayor afinidad por el ALN

que por el AL, de manera que si el aporte del primero es elevado, inhibe competitivamentela formacin de derivados ms insaturados de AL. Por el contrario, si el aporte de AL esmucho ms elevado, el metabolismo de ALN hacia sus derivados ms insaturadosdisminuye considerablemente. Se requiere una proporcin diez veces superior de ALrespecto del ALN para que el primero sea capaz de inhibir el procesamiento del ALN. Porva de ejemplo, para bloquear la transformacin del AL en cido araquidnico (AA; C20:4-6) a la mitad, basta la presencia de ALN en cantidades que representan el 0,5 % delas caloras. En cambio, el efecto inverso, es decir, la disminucin de la transformacin deALN en cido eicosapentaenoico (EPA; C20:5 -3) requiere un aporte de energa en formade AL equivalente a aproximadamente 7% de las caloras totales de la dieta. Para que lasinhibiciones recprocas entre AL y ALN resulten equivalentes, la proporcin AL/ALN deberaser cercana a 14:1.

52.53.A partir de evidencia experimental, es posible sostener que la relacin ptima entre estos

cidos debera ser cercana a 5:1 y no exceder 10:1. Como la afinidad de AO por la -6


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desaturasa es muy baja, slo se formarn productos de su desaturacin cuando AL y ALNestn presentes en la dieta en cantidades muy reducidas y por lo tanto, la aparicin en lacirculacin de los productos de la desaturacin de AO representa un indicio bioqumico deque la dieta est proveyendo aportes bajos de AL y ALN.

54.

55. Es importante hacer notar que no existe interconversin entre ambos cidos grasosesenciales, de manera que puede haber exceso de uno en presencia de carencias del otro.

56.57.Como muestra la Fig. 2, la etapa final del proceso de elongacin-desaturacin microsomal

produce un cido graso de 24 tomos de carbono y cinco enlaces dobles enlaces (C24:5 -6) a partir de AL y un cido graso tambin con 24 tomos de carbono pero con seis enlacesdobles (C24:5 -6) a partir del ALN. Estos procesos son catalizados por una -6desaturasa que es funcionalmente comparable, pero no idntica en su estructuramolecular, a la que interviene inicialmente sobre 18:2 -6 y 18:3 -3. Tanto C24:5 -3como C24:5 -6 son transportados al interior de los peroxisomas donde sufren una nica -oxidacin que los transforma en los cidos docosa-pentaenoico (DPA; C22:5 -6), a partirdel AL, y docosahexaenoico (DHA; C22:6 -3), a partir del ALN, respectivamente, en un

proceso denominado de retroconversin. El derivado de cadena ms larga formado a partirde AO es 20:3 -9.58.El producto intermedio ms importante del metabolismo de AL es el AA (C20:4 -6),

mientras que el de ALN es DHA (C22:6 -3). Cuando la disponibilidad de ALN esinadecuada, AA sufre un proceso de retroconversin a DPA, que se acumula en los tejidosen sustitucin de DHA.

59. La mayor parte del AL y del ALN aportados por la dieta (cerca del 95%) son oxidados enlas mitocondrias hepticas para la produccin de energa. La transformacin del AL en AAocurre en el hgado, desde donde es transportado a la periferia formando parte defosfolpidos y triglicridos de las lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) o unido aseroalbmina. El AA es transportado al cerebro a travs de la barrera hmato-enceflica, ytambin es utilizado por la retina y las clulas germinales del testculo. El principalproducto de ALN, el DHA, tambin producido por las clulas hepticas, comparte algunos

de los mecanismos de transporte y el destino tisular del AA en el sistema nervioso central yla retina. Sin embargo, el DHA no es transportado por las VLDL. Junto con el hgado, eltejido adiposo constituye un reservorio considerable de DHA y esto explica porqu ladeficiencia de ALN slo se manifiesta en forma tarda cuando la dieta es carente en estecompuesto y por qu fue tan difcil demostrarla en los nios.

60.61. Los PUFA se incorporan a las membranas celulares, especialmente a la bicapa lipdica de

la membrana plasmtica, y modifican su fluidez, es decir, su capacidad de acomodar en suespesor diversos enzimas, receptores, canales y poros, lo que permite una mejoradaptabilidad de las funciones celulares a los requerimientos fisiolgicos. AA y EPA sonincorporados a las membranas como parte de fosfolpidos (fosfatidilcolina,fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina y esfingomielina) de donde pueden ser liberados por laaccin de fosfolipasas. En estas circunstancias, y por efecto de diversos enzimas, en

primer lugar las ciclooxigenasas y, posteriormente, por procesos de oxidacincatalizados por otros enzimas, los PUFA, dan origen a familias de molculas con granactividad biolgica, capaces de ejercer fundamentalmente acciones pro oantiinflamatorias: son las llamadas genricamente protaglandinas y que comprenden lasprostaglandinas propiamente tales, las prostaciclinas y los tromboxanos. Otra familia deenzimas, las ciclooxigenasas dan lugar a la formacin de los leucotrienos. A travs deestos procesos los derivados de AL, va AA, dan origen a compuestos proinflamatotiosmientras que ALN, va DHA, da origen a compuestos con acciones antiinflamatorias.Recientemente se ha descrito que durante la resolucin de los procesos inflamatorios, elcido acetilsaliclico acetila la ciclooxigenasa 2 la que, actuando sobre DHA, da origen amolculas que ayudan a la reparacin del dao causado por los procesos inflamatorios yque se conocen genricamente como resolvinas.

62.63. De esta forma, resulta que una de las funciones ms importantes de los cidos grasos

esenciales es mantener bajo control y dentro de lmites tolerables los componentes de los


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procesos activos de inflamacin y de su reparacin cuando estos terminan y actan comomensajeros hacia rganos y tejidos distantes (Fig. 2).

64.65. Otra de las funciones importantes de los cidos grasos esenciales es participar en la

composicin de las estructuras membranosas de las clulas del sistema nervioso central ysu dependencia, la retina. El tejido nervioso cerebral contiene aproximadamente 60% de

lpidos como peso seco y de stos, ms de la mitad est constituida por DHA. Desde elmomento en que comienza la formacin del sistema nervioso central durante laembriognesis y durante la fase de proliferacin y diferenciacin neuronal que se prolongahasta los dos aos despus del parto -unido al desarrollo de las arborizaciones dendrticasy la formacin de uniones sinpticas- existe un requerimiento elevado de cidos grasosesenciales, el que debe ser satisfecho primeramente por la madre a travs de la placenta yla leche materna, desde sus reservas o usando su capacidad de biosntesis;posteriormente los cidos grasos esenciales deben ser provistos por la alimentacin.

66. Como los componentes membranosos del tejido nervioso mantienen un procesoactivo y sostenido de recambio a lo largo del resto de la vida de los seres humanos,la necesidad de aportes adecuados se mantiene durante toda la vida, aunque encircunstancias especiales el organismo es capaz de usar algunas de sus reservas,que pueden ser considerables.

67.68.69.Fuentes de cidos grasos70.esenciales en la dieta71.72. La tabla 1 muestra la composicin en cidos grasos provenientes de algunos aceites y de

alimentos de origen animal. Existe considerable variacin en las concentraciones de cidosgrasos esenciales de cada especie, por lo que para obtener aportes satisfactorios esimportante mantener una dieta variada.

73.

74. Es probable que losproce-sos de industrializacin,uni-dos a las preferencias dela poblacin por algunos ali-mentos, hayan modificado a lolargo del tiempo la dis-ponibilidad de estos cidos enla dieta. Las poblaciones queconsumen en cantidadesimportantes pescado, y, so-bretodo, los llamados pes-cadosgrasos (sardinas, sal-mn,jurel, arenques, an-choas),reciben cantidades

importantes de derivados del ALN, en especial DHA, y esto explicara sus tasas msbajas de accidentes cardiovasculares y cerebrales asociados con fenmenos trombticosarteriales; pero al mismo tiempo, su tasa de fenmenos hemorrgicos en el sistemanervioso central aumenta, lo que es especialmente notorio en las poblaciones esquimalesque viven al norte del Crculo Polar, quienes adems consumen carne y/o grasa de focas ylobos marinos.

75.76. El proceso de hidrogenacin de los aceites comestibles con la finalidad de obtener grasas

blandas y productos tales como las margarinas, da origen a la formacin de cidos grasosen los que los dobles enlaces adquieren isomera trans; estos son altamente aterognicosy en la actualidad existen reglamentaciones que limitan su presencia en los alimentosprocesados; incluso, algunos procesamientos modernos llegan a evitar por completo suformacin.

77.


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78. Tabla 1.Composicin en cidos grasos de fuentes vegetales y animales (expresadoscomo porcentaje de la cantidad total)

79.Fuente cidos grasos (%)

Saturados Oleico Linoleico Linolnico

Crtamo9,5 16,0 74,1 0,5

Maravilla9,8 19,0 71,0 0,2

Soya16,0 22,0 54,0 8,0

Palma51,0 39,0 9,5 0,5

Man17,0 54,0 29,0 0

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