AcetaminofenAcetaminofen

Prof. José Rafael Luna

Facultad de Farmacia y BioanálisisEscuela de Bioanálisis

El Acetaminofén (paracetamol) es El Acetaminofén (paracetamol) es una analgésico para-aminofenólico. una analgésico para-aminofenólico. Este fármaco posee propiedades Este fármaco posee propiedades analgésicas y antipiréticas similares analgésicas y antipiréticas similares a la Aspirina, sin embargo no tiene a la Aspirina, sin embargo no tiene actividad inflamatorio periférica ni actividad inflamatorio periférica ni afecta la función plaquetaria.afecta la función plaquetaria.

Ni produce irritación del TGINi produce irritación del TGI

No se asocia al síndrome de Reye’sNo se asocia al síndrome de Reye’s

p- nitrofenol p-aminofenolParacetamol

ToxicocinéticaToxicocinética El acetaminofén se administra por vía oral.El acetaminofén se administra por vía oral.

La absorción esta relacionada con la tasa de La absorción esta relacionada con la tasa de vaciamiento gástricovaciamiento gástrico

Las concentraciones plasmáticas pico se alcanzan Las concentraciones plasmáticas pico se alcanzan generalmente en 30-60 minutos. generalmente en 30-60 minutos.

Su metabolización ocurre en gran parte en el Su metabolización ocurre en gran parte en el hígadohígado

Se elimina, vía urinaria, con una vida media de Se elimina, vía urinaria, con una vida media de 2-4 horas, alargándose en niños, ancianos y en 2-4 horas, alargándose en niños, ancianos y en pacientes con disfunción hepática.pacientes con disfunción hepática.

El acetaminofeno es metabolizado en el El acetaminofeno es metabolizado en el hígado mediante conjugación de su grupo hígado mediante conjugación de su grupo parahidroxilo con sulfatos y ácido parahidroxilo con sulfatos y ácido glucurónico hasta en un 90 % del total del glucurónico hasta en un 90 % del total del fármaco.fármaco.

En adultos, la vía de conjugación principal En adultos, la vía de conjugación principal es la glucuronización, mientras que en es la glucuronización, mientras que en niños hasta los 12 años es la sulfatación. niños hasta los 12 años es la sulfatación.

Las formas conjugadas, son eliminadas por Las formas conjugadas, son eliminadas por la orina. la orina.

Un 5 % del total consumido es Un 5 % del total consumido es convertido a N-acetil-para-convertido a N-acetil-para-benzoquinoneimina (NAPBQ) por el benzoquinoneimina (NAPBQ) por el sistema de oxidación del citocromo sistema de oxidación del citocromo P-450 y es detoxificado mediante P-450 y es detoxificado mediante conjugación con glutation.conjugación con glutation.

En el paciente sobredosificado, la En el paciente sobredosificado, la cantidad de metabolito activo cantidad de metabolito activo formada por la vía del citocromo P-formada por la vía del citocromo P-450 se ve incrementada.450 se ve incrementada.

En caso de dosis tóxica Cuando el En caso de dosis tóxica Cuando el aumento es lo suficientemente importante aumento es lo suficientemente importante como para disminuir la reserva de como para disminuir la reserva de glutation el metabolito activo no podrá ser glutation el metabolito activo no podrá ser detoxificadodetoxificado

Lo anterior origina un enlace covalente Lo anterior origina un enlace covalente entre el tóxico y las proteínas entre el tóxico y las proteínas macromoleculares de la célula hepática, macromoleculares de la célula hepática, produciendo necrosis hepatocelular. produciendo necrosis hepatocelular.

             

                                                           

       

Factores que pueden influir en la Factores que pueden influir en la toxicidad por paracetamol:toxicidad por paracetamol:

Inducción del citocromo P450: Inducción del citocromo P450: – Incrementan la toxicidadIncrementan la toxicidad

BarbituricosBarbituricos CarbamazepinaCarbamazepina DifenilhidantoinaDifenilhidantoina Consumo crónico de alcohol.Consumo crónico de alcohol.

– Es interesante notar que la ingesta aguda de Es interesante notar que la ingesta aguda de alcohol puede ser incluso protectora frente al alcohol puede ser incluso protectora frente al daño por paracetamol, ya que compite en su daño por paracetamol, ya que compite en su metabolismo, disminuyendo la producción de metabolismo, disminuyendo la producción de NAPQI NAPQI

Depleción de glutatión:Depleción de glutatión: Períodos de ayuno y Períodos de ayuno y desnutrición, condiciones frecuentes en el desnutrición, condiciones frecuentes en el alcoholismo, pueden llevar a depleción de alcoholismo, pueden llevar a depleción de glutatión y aumento del riesgo de toxicidad por glutatión y aumento del riesgo de toxicidad por paracetamol paracetamol

Factores genéticos:Factores genéticos: Los polimorfismos Los polimorfismos existentes en los diferentes citocromos pueden existentes en los diferentes citocromos pueden explicar diferencias en la susceptibilidad a la explicar diferencias en la susceptibilidad a la intoxicación. Asimismo, se ha reportado que la intoxicación. Asimismo, se ha reportado que la glucuronización disminuida en el síndrome de glucuronización disminuida en el síndrome de Gilbert aumenta la toxicidad por paracetamol.Gilbert aumenta la toxicidad por paracetamol.

Dosis terapéutica:Dosis terapéutica:– 4 g adultos y 90 mg/Kg niños4 g adultos y 90 mg/Kg niños

Dosis tóxica:Dosis tóxica:– 7,5 g día o 150 mg/Kg día en adultos7,5 g día o 150 mg/Kg día en adultos– 140 mg/Kg 24 h140 mg/Kg 24 h

ToxicidadToxicidad

Manifestaciones clínicasManifestaciones clínicas

Etapa I (primeras 24 h):Etapa I (primeras 24 h): Puede haber náuseas, Puede haber náuseas, vómitos, letargia, aunque puede ser vómitos, letargia, aunque puede ser completamente asintomático.completamente asintomático.

Etapa II (24 a 72 h): Etapa II (24 a 72 h): Comienzan las evidencias Comienzan las evidencias de hepatotoxicidad en los exámenes de de hepatotoxicidad en los exámenes de laboratorio, al mismo tiempo que los síntomas laboratorio, al mismo tiempo que los síntomas iniciales pueden cambiar por dolor en hipocondrio iniciales pueden cambiar por dolor en hipocondrio derecho, con hepatomegalia. Puede aparecer derecho, con hepatomegalia. Puede aparecer concomitantemente oliguria y pancreatitis.concomitantemente oliguria y pancreatitis.

Etapa III (72 a 96 h):Etapa III (72 a 96 h): Se llega al máximo de Se llega al máximo de elevación de transaminasas, llegando en elevación de transaminasas, llegando en ocasiones a exceder de 10.000 IU/mL. ocasiones a exceder de 10.000 IU/mL. Clínicamente puede haber ictericia, encefalopatía Clínicamente puede haber ictericia, encefalopatía y coagulopatía. El 25 a 50% de los afectados y coagulopatía. El 25 a 50% de los afectados presenta concomitantemente insuficiencia renal presenta concomitantemente insuficiencia renal por necrosis tubular aguda.por necrosis tubular aguda.

Etapa IV (4 días a 2 semanas): Etapa IV (4 días a 2 semanas): Los pacientes Los pacientes que sobreviven la etapa anterior entran a una que sobreviven la etapa anterior entran a una etapa de recuperación cuya duración depende de etapa de recuperación cuya duración depende de la gravedad del compromiso inicial. la gravedad del compromiso inicial.

Después de una sobredosis, se debe Después de una sobredosis, se debe medir niveles sanguíneos entre las 4 medir niveles sanguíneos entre las 4 y 24 horas de la ingestión. Niveles y 24 horas de la ingestión. Niveles tomados antes de las 4 horas no son tomados antes de las 4 horas no son confiables para la toma de confiables para la toma de decisiones. El valor obtenido debe decisiones. El valor obtenido debe evaluarse de acuerdo al evaluarse de acuerdo al Nomograma de Rumack-MatthewNomograma de Rumack-Matthew

http://www.sydpath.stvincents.com.au/tests/ClinPharmFrames/ParacetamolBody.htm#Nomogram

A Note the minimal single hepatotoxic dose of paracetamol is 7.5 g in an adult (150 mg/kg) and if there is suspicion of a large overdose then treatment with N-acetyl cysteine is recommended immediately.

B Liver damage highly likely. Treatment with N-acetyl cysteine is recommended

C Liver damage possible, especially in high risk patients. These patients should be considered for treatment with N-acetylcysteine and should be reviewed by a senior clinician.

D Severe liver damage unlikely. If there is doubt about the timing of ingestion or the need for treatment, treat with N-acetyl cysteine.

E Severe liver damage is still possible if large doses of paracetamol have been ingested. These patients should be considered for treatment with N-acetylcysteine and should be reviewed by a senior clinician.

Nomograma deRumack-Matthew

Diagnóstico:Diagnóstico:

Pruebas toxicológicasPruebas toxicológicas

Pruebas del laboratorio clínicoPruebas del laboratorio clínico– Tiempo de protrombina alargadoTiempo de protrombina alargado– Alteraciones del estado ácido-baseAlteraciones del estado ácido-base– Creatinina plasmáticaCreatinina plasmática– HipofosfatemiaHipofosfatemia– FosfaturiaFosfaturia– Bilirrubina séricaBilirrubina sérica– TransaminasasTransaminasas– HipoglucemiaHipoglucemia

Tratamiento:Tratamiento:

Medidas de descontaminaciónMedidas de descontaminación

N-acetilcisteínaN-acetilcisteína