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7/26/2019 abstracto higado.docx

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abstracto

El hgado es un regulador central del metabolismo, y por lo tanto la insufciencia

heptica constituye una carga de salud importante. La comprensin de cmo

este rgano complejo se desarrolla durante la embriognesis dar una visin de

cmo la regeneracin del hgado se puede promover y cmo uncional el tejido

de reemplao de hgado puede ser dise!ado. Estudios recientes de los modelos

animales han identifcado las vas de se!aliacin clave y las interacciones de

tejidos complejos "ue generan progresivamente las clulas progenitoras

hepticas, linajes dierenciados y tejidos uncionales. #dems, los avances en la

comprensin de cmo estas clulas interact$an y cmo transcripcional y

se!aliacin programas coordinan con precisin el desarrollo del hgado, ha

comenado a dilucidar los mecanismos moleculares "ue subyacen a esta

complejidad. En este artculo e%aminamos las relaciones de linaje, las vas de

se!aliacin y los programas de transcripcin "ue or"uestan hepatogenesis.

Introduccin

El hgado controla el metabolismo glucoltico y urea, los niveles de

desinto%icacin arterial y el colesterol, mientras "ue el apoyo a los sistemas

hematopoytico y digestivo. &ado "ue es el rgano ms grande y ms to%inas

e%puestos en el cuerpo, no es de e%tra!ar "ue las enermedades del hgado,

incluyendo la fbrosis, cirrosis, hepatitis y hepatocarcinoma, son los principales

contribuyentes a la morbilidad y la mortalidad. 'istologa heptica desmiente

una ar"uitectura compleja y altamente organiada (Fig.1) que incorpora

numerosos tipos de clulas y las interacciones de tejido que se

orquestaron desde las primeras etapas del desarrollo embrionario. &e

hecho, los estudios de modelos animales han identifcado las principales vas de

se!aliacin e interacciones de tejidos "ue generan progresivamente los

progenitores, linajes y tejidos uncionales del hgado (Si-Tayeb et

al. ()*)+ !orn y "ells ())-. omo tal, muchos de los constituyentes

celulares, vas de se!aliacin y reguladores transcripcionales re"ueridos para

construir un hgado uncional durante la embriognesis ahora se conocen. Los

recientes progresos utiliando la gentica condicionales, las estrategias de

imagen novedosa y bioinormtica en todo el genoma ha impulsado nuestra

comprensin de cmo estos diversos se!aliacin, transcripcin y programas

epigenticos coordinar el desarrollo del hgado./odelos de clulas madre

embrionarias 0E1- tambin han ayudado, sobre todo en la comprensin del
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desarrollo de hgado humano temprano. #hora es posible modelar el desarrollo

del hgado y la enermedad 2en un plato2, y esto orece un modelo para

entender cmo uncional organognesis se lleva a cabo durante el desarrollo

normal.

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%brir en una nue&a pesta'a

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Fig. 1.

structura del *+gado y los tipos de clulas.0#- El hgado est organiado

de muchos lobulillos, "ue constituyen sus unidades uncionales. ada lbulo se

compone de una vena central 03-, de la cual los cables de hepatocitos irradian

hacia tradas portales. La trada portal consiste en una vena porta, la arteria

heptica y el conducto biliar. ordones de hepatocitos son hojas de una sola

clula de hepatocitos separados por sinusoides "ue llevan la sangre desde las

tradas portales a la vena central. 04- &entro de cada lbulo hay una serie de

sinusoides, "ue son vasos discontinuos construidos a partir de clulas

endoteliales enestradas especialiadas del hgado. lulas estrelladas 0o 5to- se

encuentran en el espacio de &isse entre los cordones de hepatocitos y

sinusoides. Las clulas de 6up7er, "ue son los macragos especialiadas del

hgado, tambin residen en los sinusoides. Los hepatocitos secretan sales

biliares en los canalculos biliares "ue conducen a la va biliar. holangiocytes

son las clulas epiteliales "ue recubren los conductos biliares.

8n tema com$n "ue ha surgido de estas m$ltiples eno"ues e%perimentales es

el compromiso progresivo de los progenitores bipotenciales a uno u otro destino

durante el desarrollo del hgado ($g. ,) a menudo utiliando las mismas

&+as de se'aliacin pero en dierentes etapas de desarrollo o en

dierentes conte/tos celulares. Este concepto simplifcado podra ayudar a

aclarar los detalles mecanicistas de cmo se coordinan los linajes celulares y la

ar"uitectura del tejido en general. 1obre la base de este tema, primero

orecemos una visin general de las etapas implicadas en el desarrollo del

hgado. # continuacin, se revisan las vas de se!aliacin, actores de
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transcripcin y reguladores epigenticos "ue rigen opciones destino celular

durante el desarrollo del hgado, a partir de la especifcacin inicial de

endodermo a la maduracin de los hepatocitos uncionales.

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Fig. ,.

0rogenitores bipotenciales generan progresi&amente linajes

*epticos.uatro puntos de transicin claves 0#&- durante el desarrollo de

hgado etal se resaltan. lulas mesendoderm 0#- bipotencial segregan en

brachyury 049:- ;mesodermo y endodermo defnitivo 0&E-. El endodermo del

intestino anterior prospectivo mantiene e%presin de la transcripcin pionera

actores #( y ?#@#A B C 0designado ?#@#-. 04- Los estudios de las culturas

de la E1 sugieren "ue el &E incluye un subconjunto de EL5/ ;progenitores "ue

generan y apoyan el desarrollo de las clulas hepticas+ tambin pueden dar

lugar a &D* 0E#/*- ;clulas endoteliales. 0- 5ntestino anterior &E genera

un progenitor hepatoFpncreas bipotencial 01=>* ;,''E> ;,?#@# ;- "ue produce

tanto &>* ;progenitores pancreticos y 'G


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interrogacin-. 0&-


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marcadores de las tres capas germinales y estn estrechamente relacionados

con el endotelio sinusoidal, por lo "ue podran ser derivados de uentes

adicionales.En el pe cebra, las clulas estrelladas estn marcados por

un hand2: EGFPreportero transgnicos, consistente ya sea con un mesodrmicoo el origen de la cresta neural (3in et al()*(.-. 1e asocian con la superfcie del

hgado en KCA '


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comportamiento invasivo de las clulas progenitoras del hgado (7an 8ul et

al. ()**-.

speci$cacin de endodermo

Los dos tipos de clulas del hgado principales, a saber, los hepatocitos y

cholangiocytes, se derivan de endodermo "ue se desprende de la anterior lnea

primitiva del embrin gastrulating y es identifcable por la C h despus de la

ecundacin etapa escudo 0'


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protenas (


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Estudios de e%plantes han demostrado "ue la especifcacin heptica re"uiere

el mesodermo cardaco circundante (=ualdi et al. *JJC+ :e

#ouarin *.JQ-, septo transverso (>ossi et al. ())*- y 0en mameros-

endotelio. Las clulas endoteliales orman un collar alrededor de y adyacente ala divertculo de hgado de ratn en EJ.), y la ablacin de las clulas

endoteliales 03E?< como ocurre en los embriones de ratn defcientes en

receptores- blo"ues de hgado en ciernes (9atsumoto et al.())*-. Las

clulas endoteliales tambin son importantes para la especifcacin heptica a

partir de clulas del endodermo murinos, y para la e%pansin de hepatoblastos

a partir de clulas del endodermo E1 derivados de o embrionarias (8an et

al. ()**-. #lgunas clulas endoteliales se derivan de un subconjunto de

bipotenciales 6&9 0


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05@?H*- ;, &AJ 05@?IC- ;poblacin de clulas contiene una unidad ormadora de

colonias heptica 0'F


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capacidad de estas clulas madre para dierenciar a los hepatocitos n ''ose

ha demostrado usando Rag2 F B *+ l2r# F F B 0. &an et al, ())C-, se tratF

?alG (. 6oa? et al ())Q-, G=& B 15& 0 Sc*meler et al. ())- o ratones

desnudos (:iu et al. ())-, aun"ue el linaje de traado de los estudios n''ono encuentra evidencia de "ue las clulas de la placa ductal transicin a

travs de un progenitor hepatoblast (


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ductal 2. Las clulas ovales se identifcan por el /5*F*D marcadores de

superfcie celular (#orrell et al. ())-, Ep#/ o @9=( 0@#1@&(- (D?abe et

al. ())J, &*DD 0- 5amiya et al. ())J+ >ountree et al. ())+. Suu?i et

al ())-, &(A (. iu et al ()**- y por los actores de transcripcin1=>J (#orrell et al. ()**+. Furuyama et al ()**-, L* (S*in et al

,E11.- y L?9Q(8uc* et al. ()*D-. #lgunos estudios han mostrado cierta

contribucin de las clulas ovales al linaje de los hepatocitos despus de un

trasplante en modelos de ratn de hgado defciente. 1in embargo, los estudios

de linaje de traado murinos recientes no encontraron ninguna contribucin

signifcativa de los hepatocitos derivados de las clulas "ue no sean ellos

mismos los hepatocitos, siguiendo utilia com$nmente regeneracin inducida

por la lesin (>odrigo-Torres et al ()*A.+ Sc*aub et al ()*A.+ Tarlo et

al ()*A.+.3anger et al ()*A-. El establecimiento de nuevos modelos

animales con defciencia de hgado "ue recapitular estrechamente

enermedades hepticas humanas podra ser necesaria para revelar evidencia

de poblaciones de clulas madre hepticas adultas uncionales, si es "ue

e%isten (=rompe ()*A-.

8epatoblast prolieracin y e/pansin

El hgado etal es un sitio de transicin importante para la hematopoyesismameros (=olub y


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e%presan altos niveles de odocaly%inFcomo la protena * 0L* o od%l-

aparece en E*).Q "ue recubre los lbulos hepticos en desarrollo

murinos. E%perimentos de coFcultivo han demostrado "ue estos promueven la

e%pansin de hepatoblastos de una manera paracrina, hasta ad"uirir unenotipo ms maduro con la e%presin mesotelina y prdida de

L* (Dnitsu?a et al. ()*)-.


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Fig. A.

l desarrollo de las &+as biliares.#ntes a la bilis desarrollo conducto,

hepatoblastos son las $nicas clulas progenitoras epiteliales en el hgado

etal. La ormacin de la placa ductal es el primer signo del desarrollo de las

vas biliares. 1e inicia a E*D.Q en ratones y en alrededor de QCFQ das despus

de la ecundacin en los seres humanos. La placa ductal se compone de una

monocapa de precursores cholangiocyte derivados de hepatoblastos en

contacto con el mesn"uima portal. Estos precursores e%presan altos niveles de

6*J en comparacin con los hepatoblastos "ue se encuentran ms lejos de las

venas portales. En KE*.Q en ratones, y durante el segundo trimestre en los

seres humanos, los duplicados placa ductal. 4olsillos Luminal se desarrollan

entre las dos capas de precursores. En el perodo perinatal en ratones y en K D)

semanas de gestacin en los humanos, algunos de estos bolsillos orman

conductos biliares compuestos por cholangiocytes maduras "ue mantienen la

e%presin de 6*J. Las reas de la placa ductal restantes retroceden en un

proceso llamado remodelacin placa ductal. Los hepatoblastos ubicadas lejos de

las venas portales se dierencian en hepatocitos maduros "ue regulan

negativamente completamente 6*J.

:a maduracin de *epatocitos y la *eterogeneidad

Los hepatocitos constituyen una poblacin heterognea, y esta heterogeneidad

se cree "ue surgen a travs de un enmeno denominado Uonacin

metablica K(Lungermann y 5ietmann *JJC,,.EEE) con lo que las

unciones del *+gado estn compartimentadas en el lbulo *eptico. La

primera fla de hepatocitos periportal, "ue rodea el espacio portal, recibe una

mecla de sangre tanto de la arteria heptica y la vena porta y est en contacto
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con los conductos biliares. En el lado opuesto de la placa de clulas del hgado,

los hepatocitos rodean una vena heptica centrolobulillar y se llaman

hepatocitos perivenosos. Esta organiacin da lugar a unciones clsicas

onales del hgado y se reReja en la localiacin compartimentada de enimasclave y transportadores en el lbulo. La e%presin de estas enimas y

transportadores, y por lo tanto la uncin de los hepatocitos, los cambios en

todo el desarrollo (9osco&it y %le?sunes ()*D-. #dems, las e%posiciones

de la membrana plasmtica de hgado prenatales disminuyeron osatidil colinaV

proporciones de osatidil etanolamina y el aumento de la esfngomielinaV

proporciones de osatidilFcolina. &urante las $ltimas semanas de gestacin, la

inhibicin de las enimas glucolticas, junto con el aumento de los niveles de

enimas gluconeognicas, reReja la maduracin del hgado de un papel

principalmente glucoltica en los dos primeros trimestres de un papel

gluconeognica poco antes del nacimiento. La maduracin de hepatocitos

contin$a despus del nacimiento, con una reduccin dependiente de la edad en

relacin de lpidoV protena y el aumento de colesterol de la membrana "ue

reduce la Ruide de la membrana (#e&i et al. *JJ(-.

:a regulacin del desarrollo del *+gado por &+as de se'aliacin celular

/ovimientos morogenticos e%poner las clulas a dierentes centros de

se!aliacin durante el desarrollo del hgado. Las vas de se!aliacin claves

utiliadas durante hepatogenesis incluyen a"uellos controlada mediante la

transormacin de H del actor de crecimiento 0@?


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Fig. .

Se'ales cla&e que median las decisiones del destino progenitora

durante *epatogenesis.0#- La activacin de se!aliacin nodal en el

epiblasto embrionario 0Ep- linaje inicia 0/E- ormacin

mesendoderm. En0eno!usy pe cebra, se!ales maternas activar esta va. En

ratones, Godal, 4/A y PntD act$an en un bucle de reuero para activar nodal

e inducir /E.osteriormente, los altos niveles de se!aliacin nodal establecer

la red endodermo normativo "ue conduce a la segregacin de, y compromiso

con, endodermo defnitivo 0&E-, mesodermo


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En el centro de la especifcacin &E es la va de se!aliacin nodal. Godals son

miembros de la amilia @?< de actores de crecimiento "ue se!alian a travs

de tipo 5 S#L6A 0#cvr*b- o #L6 0#cvr*c-T y el tipo 55 S#ct955# 0#cvr(a- o #ct9554

0#39(4-T receptores activina y el coFreceptor ripto 0@&?E-. Estos proconvertases aceleran la

e%presin de Godal madura local a travs de un bucle de autorregulacin,

mientras "ue 4/A en el E>E activa Wnt-e%presin en el epiblasto posterior y

endodermo visceral. # su ve, la se!aliacin de Pnt mantiene altos niveles de

Godal selectivamente en el epiblasto pro%imal posterior, iniciando de este modo

la ormacin de estras primitiva y la induccin mesendoderm (4en-8aim et

al. ())C-.

/ientras "ue altos niveles de Godal promueven endodermo, los bajos niveles

promueven mesodermo(=rapin-4otton y


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&E, tanto en ratones (3ang et al. ()*)- y durante la especifcacin

endodermo de mesendoderm derivado de E1 (:o* et al. ()*A-, aun"ue el

mecanismo molecular subyacente a este antagonismo es desconocida.

0atrn de se'aliacin durante endodermo

&espus de la gastrulacin, el endodermo es ampliamente modelada seg$n el

eje # (8orb y Slac?())*+. 5imura et al ())-, llegando a ser subdividida

progresivamente en los territorios asociados a linajes de rganos especfcos de

la actividad combinada y graduada de Pnt,


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se!aliacin de 4/ pero un nivel adecuado de actividad "ue es esencial para

el desarrollo del intestino anterior. La se!aliacin de


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4/ se!aliacin del mesn"uima septo transverso y mesodermo lateral

tambin tiene la capacidad de induccin heptica (>ossi et al. ())*+.S*in et

al ())+ !*ang et al. ())A-. Lineage de traado de estudios en el pe cebra

revel un progenitor hepatoFpancretico, y se ha demostrado "ue lase!aliacin de 4mp( regula a la baja la e%presin de!dx1, que cod5ca un

%actor de transcr!c&n $!lcado en el desarrollo de !6ncreas, en este

!rogentor, !ero no se requere !ara $antener el !rogra$a he!6tca 0hung et

al., ())-. 4/(#, por otra parte, se re"uiere para la e%presin continuada

adecuada del programa hgado (6aye et al. (.)*(-. mo la se!aliacin de

4/ interact$a con el


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se!aliacin no cannica Pnt se e%presan en intestino anterior y pncreas

progenitores, pero estn uertemente regulados a la baja en progenitores

hepticos (>odr+gue-Seguel et al. ()*D-. oncordantemente, las molculas

asociadas a no cannica de se!aliacin Pnt, como


21/32

'epatoblastos bipotenciales se dierencian para los hepatocitos y clulas

biliares en el entorno de la mesn"uima portal, y este proceso est regulado

por @?


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promueve la e%presin de marcadores biliares (5iyo*as*i et al. ()*D-. En

este conte%to, la se!aliacin PG@Qa aumenta la osorilacin de calcio B

calmodulina "uinasa 55 dependiente de la protena 0a/655- aguas abajo de la

se!aliacin de Pnt no cannica en el hgado etal, "ue suprime ladierenciacin biliar.


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8n n$mero de actores de transcripcin y reguladores epigenticos han sido

implicados en el desarrollo del hgado. abe destacar "ue en la c$spide

jerr"uica para la especifcacin del destino preheptica son genes hermanas

de las amilias


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represores, y "ue la e%presin orada de ?9?D 0@LE*- es sufciente para

blo"uear la dierenciacin heptica en e%plantes del intestino anterior

embrionario (Santisteban et al. ()*)- , lo "ue sugiere "ue los dominios de

cromatina


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"ueGata@y Gata?hacen uncin en el desarrollo del hgado ("att et

al. ())+ !*ao et al. ())Q-. omo en el pescado, aun"ue se especifca

endodermo heptica la prdida de cual"uiera de los genes en el embrin de

ratn e%pansin menoscaba adecuados yema del hgado,. 1e espera "ue laprdida de ambos genes eliminara especifcacin heptica, aun"ue esto no ha

sido probado ormalmente. G=T=7no parece uncionar en el desarrollo de hgado

de ratn, pero la misma se pens cierto para ?#@#Q en el desarrollo del coran

hasta mutantes G=T=7alelos se combinaron con alelos mutantes

para Gata@o Gata? 01ingh et al., ()*)-. En general, los datos sugieren

temprana unciones redundantes para Gata@ / 7/?durante la especifcacin de

endodermo heptica 0y tal ve endodermo del intestino anterior- y los papeles

no redundantes posteriores en crecimiento de los brotes de hgado. 1i estos

actores regulan la misma o dierentes genes sigue siendo una cuestin abierta.

En purifcada adulto hepatocitos ?#@#A se une a un gran n$mero de genes "ue

controlan aspectos clave de la fsiologa del hgado (!*eng et al. ()*D-. 1in

embargo, la prdida de Gata@o incluso de Gata@y Gata?en hepatocitos

dierenciados provoca sorprendentemente pocos cambios en la e%presin

gnica o la uncin heptica. Esto sugiere "ue, una ve "ue se orma un

complejo transcripcional activo, otros actores tales como #* podran ser

sufcientes para marcar los elementos reguladores y mantener el programa

heptica. 1in embargo, debe tenerse en cuenta "ue un papel compensatorio

potencial para G=T=7, que es $!ortante !ara el desarrollo del hgado en el !e>

ce"ra, no se ha descartado.

=enes *omeobo/


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homeodominio para el desarrollo E%En, sino una uncin subsiguiente para "ue

en la especifcacin heptica se demostr utiliando tetraploide

complementacin embrin del alelo nulo(:o?mane et

al. ())-. Estos


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de &E(Sinner et al. ())C-. Los estudios genticos sugieren una uncin

primaria durante la especifcacin del sistema de e%trahepatobiliary

&>* ;progenitores bipotenciales pancreatobiliares, y Cox13es doYnregulated

en el campo de endodermo del intestino anterior ventral como se especifcadestino heptica (Spence et al. ())J-. ?enes de dierenciacin heptica,

incluyendo ''E>, *F

e%presin-. rogenitores bipotenciales en el endodermo estn 2preparados2 para

comprometerse con cual"uiera de destino basado en las marcas epigenticas

dierencialmente colocados "ue estn presentes en los elementos de regulacin

gnica heptica o pancretica (Ou et al. ()**-. or ejemplo, acetilado

'D6J6*A, "ue normalmente se asocia con genes activos, se enri"uece en los

elementos reguladores aguas arriba del silencio Pdx1gen en comparacin con

las regiones reguladoras de genes de hgado en silencio. 1in embargo, la marca

'D6( trimethylated asociado con la represin y la metiltranserasa EW'( estn

tambin preerentemente asociado con d%*. or lo tanto, Pdx1es 2preF

modelada Uestar bien activados o reprimidos como progenitora endodermo se

compromete en un destino heptica o pancretica. #nterior endodermo del

intestino anterior ventral parece estar preparado de orma predeterminada

hacia el destino de pncreas, con pD)) 0ED))- acetilacin de histonasFdependiente necesaria para activar el programa heptica (Ou et

al. ()**-. E>h2sigue uncionando en las clulas hepticas embrionarias

comprometidos para su crecimiento y la maduracin y, por consiguiente,

NnocNout condicional de E>h2en E.Q provoca una prdida sustancial de tejido

del hgado, mientras "ue NnocNout de E*D.Q inhibe parcialmente la

dierenciacin de hepatocitos (5oi?e et al. ()*A-.


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heptica 0ro%*, *- (Ou et al. ()*)-, y ?rainyheadFcomo ( balanas este bucle

por la represin de los niveles de e%presin de mi9*(( en hepatoblastos

bipotenciales neonatales (Tanimiu et al. ()*A-.

7inculacin de se'aliacin a los reguladores de la transcripcin

1e!aliacin es necesaria &evelopmental para activar la e%presin de los

actores clave de transcripcin, pero estos actores entonces retroalimentacin

en los programas de se!aliacin para coordinar transiciones de desarrollo y

estabiliar redes reguladoras de genes. &urante patrn endodermo, alta

actividad Godal se correlaciona con la e%presin y uncinde Foxa2y 1o%*. Pnt B HFcatenina es tambin necesario para Cox13e%presin

y uncin en el &E (ngert et al ()*D.+ Sinner et al. ())A-. Estudios de

e%plantes en ratones han demostrado "ue 4/ a partir del mesn"uima septo

transverso activa la e%presin de Gata@ 09ossi et al., ())*- y se asocia con la

especifcacin de endodermo heptica. #dems, ?#@#C puede mantener un

bucle de regulacin como un activador corriente arriba de las

4/s (0eter?in et al. ())D+ >ong et al ()*(.-. El mesodermo cardiognico

puede proporcionar tambin 0adems de 4/- una se!al de


29/32

al. ()*Q-. &urante la gastrulacin,


30/32

se!aliacin de @?< activo es generalmente represivo de ambos programas, la

supresin de la e%presin de


31/32

raonable aplicar este conocimiento a las estrategias de ingeniera de tejidos

para la creacin de hgado uncional como tejido de reemplao.

8so de dierenciacin dirigida a partir de uentes de clulas pluripotentes, las

clulas hepticas pueden ahora crecer en cultivo a escalas "ue podran serteraputico. 1in embargo, dada la complejidad de la ar"uitectura heptica, tal

ve no sea sorprendente "ue el trasplante celular para el tratamiento de la

insufciencia heptica humana no ha tenido %ito. 1e han hecho esueros para

generar dispositivos e%traFcorpreos hgado bioartifcial 04#L- "ue aumentan la

supervivencia de los hepatocitos y desinto%icacin de la sangre, aun"ue stas

han tenido un %ito clnico relativamente limitada. La capacidad de una clula

madre B progenitoras para impactar la uncin heptica adulta tambin ha sido

motivo de controversia y podra ser limitado (9iyajima et al. ()*A-. 8n

eno"ue alternativo es para mejorar la capacidad innata de regeneracin del

hgado, y una mejor comprensin de hepatocitos B cholangiocyte maduracin

podra proporcionar pistas para liberar el potencial prolierativo de las clulas

hepticas postmitotic, incluso en el tejido da!ado. Esto es probable "ue la

participacin de las mismas vas de se!aliacin de desarrollo "ue uncionan

durante hepatogenesis embrionario, como lo demuestra la e%igencia de Pnt B HF

catenina para la regeneracin en modelos animales(4oulter et al()*(.+. Tan

et al ())C-. on una mejor comprensin de las relaciones y los destinos

progenitoras, particularmente en los seres humanos, y con el desarrollo de

modelos humaniados ratn, podra ser posible para organiar mejor las

pe"ue!as organoides hepticas "ue tienen sufciente ambiente de apoyo para

sobrevivir y "ue puede ser reducido o aumentado en la cultura para el uso en

cual"uiera de 4#L o terapias de trasplante. #un"ue el hgado cirrtico no es un

entorno "ue tolera clulas trasplantadas B tejidos, otros rganos internos

podran proporcionar apoyo vascular sufciente, como se muestra, por ejemplo,por el %ito del trasplante de hepatocitos uncionales en los ganglios linticos

murinos (5omori et al. (.)*(- o de organoides autoensambladas en el

mesenterio (Ta?ebe et al. ()*D-.

Estrategias de ingeniera de tejidos tambin pueden ayudar a superar el reto de

la dependencia estricta en el microambiente de la uncin heptica, como

recientemente revisado (4*atia ()*A-. 1in embargo, una importante laguna

en nuestro conocimiento es cmo especifcar los enotipos onales "ue se

imparten en la ar"uitectura lbulo heptico. Este es, sin duda aectada por la
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intrincada estructura de los lbulos, con sus hilos dispuestos de hepatocitos

polariadas "ue interact$an con E/ y otros tipos de clulas. La comprensin

de este problema se benefciar de los avances en la identifcacin de los

componentes especfcos de se!aliacin 0ligandos, receptores, actores detranscripcin- "ue median las transiciones destino celular durante el desarrollo

del hgado. 1in embargo, es posible "ue los sistemas de coFcultura, los procesos

de impresin de tejidos o bioFandamios D& podran ser necesarios para replicar

algunos aspectos de la ar"uitectura de los tejidos, y esto va a ser un desao a

escala. Los modelos animales "ue mejor se replican las maniestaciones clnicas

de insufciencia heptica aguda 0como la hipertensin intracraneal- tambin

deben ser desarrolladas con el fn de probar y optimiar este tipo de

estrategias. Xuntos, estos eno"ues multidisciplinares de esperar "ue

proporcionar una comprensin ms completa de la or"uestacin de desarrollo

del hgado, tanto n ''oy n vitro.

6otas al pie

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