Abordaje en el pretrasplante y en el postrasplante ...

Carlos Eduardo Pérez Díaz Médico Infectólogo

Abordaje en el pretrasplante y en el postrasplante. Infecciones

emergentes

INFECCIONES EN EL TRANSPLANTADO

• AMPLIO ESPECTRO DE INFECCIONES MANIFESTACIONES MÁS SEVERAS DE INFECCIÓN

DX OPORTUNO Y PREVENCIÓN

Tomado y adaptado de: Transplant Infections. Bowden R, Ljungman P, Snydman D. Wolvers Kluwer Health. Lippincott, Williams & Wilkins. Third Edition. 2010. Cap. 6.

SCREENING PRETRANSPLANTE

• ID causas de exclusión de

donante o receptor

• Dx de infecciones activas que

requieren manejo

• Prevenir desarrollo de infecciones

latentes por inmunosupresión


SCREENING PRETRASPLANTE

•Historia Clínica

• Historia Ocupacional,

Residencia

• Mascotas, Hobbies

• Detectar infecciones

subclínicas o que puedan retrasar

trasplante

SCREENING PRETRANSPLANTE

Test Rutinario Otros Test potenciales basados en Hallazgos de la Historia, Clínicos, Laboratorio o Radiológicos.

Anticuerpos CMV Hemocultivos

Panel anticuerpos EBV Imagen tórax

Panel anticuerpos HVB Anticuerpos Coccidios

Anticuerpos HVC, Hepatitis A IgG Antígeno Cryptococco

Anticuerpos HIV 1 y 2 Antígeno Histoplasma, Leishmania spp IgG

Anticuerpos HSV Panel viral por PCR para virus respiratorios (Influenza A, B, parainfluenza, VSR, adenovirus)

Anticuerpos HTLV-I/II Anticuerpos Schistosoma

PPD Anticuerpos Strongyloides

RPR o VDRL Anticuerpos Trypanosoma cruzi

Anticuerpos Toxoplasma Uroanálisis y urocultivo

Anticuerpos VVZ Anticuerpos VNO o test ácidos nucléicos


INFECCIONES COMUNES EN RECEPTORES DE TRASPLANTE DE ÓRGANO SÓLIDO

Nosocomial, técnica (receptor o donante)

Activación infección latente (recaída, residual,

oportunista) Adquirido en la comunidad

< 1 Mes Infección con especies

resistentes a antimicrobianos: SARM ERV Especies de cándida (no albicans) Aspiración Infección catéter Infección heridas Fugas anastomóticas e isquemia Colitis por c.difficile Infección derivada donante (poco común): HSV, LCMV, rhabdovirus (rabia), VNO, VIH, T. cruzi. Infección derivada receptor (colonización): Aspergillus, pseudomonas

1-6 Meses Con profilaxis para PCP y antiviral (CMV,HBV) Infección o nefropatía por virus BK Polymavirus Infección HVC Infección por adenovirus o influenza Infección por C. neoformans o por M. tuberculosis Complicaciones anastomosis Sin Profilaxis: Pneumocystis Infección con virus herpes (HSV, VVZ, CMV, EBV) Infección por HBV Infección por listeria, nocardia, toxoplasma, strongyloides, leishmania, T.cruzi

>6 Meses

Neumonía adquirida comunidad, infección vías urinarias Infección con aspergillus, hongos atípicos, especies mucor Infecciones virales tardías: Infección CMV (colitis y retinitis) Hepatitis (HBV, HVC) Encefalitis HSV Adquiridas en la comunidad (SARS, infección VNO) Infección polyomavirus JC (LPM) Ca piel, linfoma(ELPT)

Infección derivada donante

Trasplante

Infección derivada receptor

Infecciones comunes en receptores de trasplante de Órgano Sólido

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010.

Cap

. 6.

RIESGO DE INFECCIÓN POSTRASPLANTE

• Inhiben proliferación

celular (cicatrización)

• Inhiben producción citoquinas (IL2)

• Impiden función y proliferación LT y LB

• Inhiben respuesta inflamatoria y activación LT

• CORTICOIDES

• AGENTES CITOTÓXIC

OS

• INHIBIDORES DE LA

DIANA DE RAPAMICI

NA

• INHIBIDORES

CALCINEURINA


RIESGO DE INFECCIÓN POSTRASPLANTE

• Anticuerpos Monoclonales • Inhiben el receptor de IL-2

• Anticuerpos Policlonales • Induce lisis de linfocitos con una depleción linfocitaria pronlogada

aumentando el riesgo de infección hasta 3 meses posteriores.


Infecciones emergentes

Tuberculosis

¿Qué tan frecuente es la TB en los pacientes transplantados?

• Frecuencia de Mycobacterium tuberculosis en estos pacientes comparada con la población general es de 10 a 40 veces mayor en los receptores de células madres hematopoyéticas (HSCT) y de 20 a 74 veces en receptores de órgano sólido (SOT).

• Pacientes con SOT son los de más alto riesgo, sin embargo este varía de acuerdo a órgano transplantado.

• Receptores de transplante de pulmón tienen 5,6 veces mayor riesgo de desarrollar TB vs otros receptores de SOT, y 73,3 veces más riesgo de TB vs pacientes inmunocompetentes.

Aguado JM, Silva JT, Samanta P, Singh N. 2016. Tuberculosis and transplantation. Microbiol Spectrum 4(6):TNMI7-0005-2016. doi:10.1128/microbiolspec.TNMI7-0005-2016.

Everolimus ha sido reportado como factor de riesgo independiente para TB en transplantados de pulmón, mientras que los Acs monoclonales (daclizumab y bacilizimab) parece que no aumentan el riesgo.


Corticosteroides: Supresión de función de

Mo, interrupción de inflamación aguda,

inhibición de LT y por tanto de Acs.

Azatioprina: Se convierte a 6-mercaptopurina,

inhibe síntesis de purinas, previene prolifeción de LT

inducida por Ags (LT NK, CD8, LB). Leucopenia.

Ciclosporina A: Rol importante en

prevención de pérdida de injerto. Efecto enfocado

sobre LThelper, no producción de IL-2, IL-3,

IL-4, iFNy, TNFa. Mo y LT NK funcionan.

Micofenolato mofetil: Prodroga de ácido

micofenolico, bloquea via de novo de síntesis de purinas. Efecto sobre LT, aditivo con inhibidores

de calcineurina.

Mecanismos de acción de inmunosupresores usados e impacto sobre TB

Sirolimus: Componente natural producido por

hongos del suelo, acción inmunosupresora,

antiviral y antineoplásica. Impide activación y proliferación de LT.

Globulinas antilinfocitos, antitimocitos y Acs

monoclonales antiLT (OKT3), usados para el

tratamiento de rechazo de injerto. A

Se han asociado con mayor incidencia de infecciones

virales y bacterianas


Presentación clínica y cronología

• Se ha observado una distribución bimodal en cuanto a la aparición de la TB posterior al trasplante, sin embargo la mayoría de pacientes de SOT desarrollan la TB en el primer año post trasplante, con un tiempo promedio de 9 meses.

• 1/3 de pacientes la desarrollan después del primer año (sobretodo en trasplante renal por menor inmunosupresión).

• TB pulmonar es el tipo más frecuente, aunque la TB extrapulmonar o diseminada es más común que en la población general (38 a 64%)

• Fiebre, tos, disnea, mialgias, diaforesis nocturna, pérdida de peso, linfadenopatías. Puede ser asintomática Dx por cultivos de seguimiento o en necropsia.

• 1/3 pueden tener RX de tórax normal, cavitación es rara.


Consideraciones diagnósticas

• Dx puede ser particularmente difícil de hacer en ausencia de sospecha clínica, muchos pacientes son asintomáticos o con síntomas mínimos, solo ¼ tienen hallazgos radiológicos típicos de TB.

• PPD puede ser negativa por anergia en una gran proporción de pacientes. • En trasplante pulmonar la PPD y Rx de tórax tienen poco valor, dado que la TB

puede ser secundaria a reactivación de TB latente. • Realizar muestras de esputo y/o urina para BK, cultivo. Considerar FBC,

mediastinoscopia, laparoscopia. • IGRAS Quantiferon o TB SPOT. Quantiferon > positividad que PPD para

detectar TB latente, técnica más sencilla. TB SPOT > S y E para inmunosuprimidos.


SCREENING PRETRASPLANTE TUBERCULOSIS

• PARA RECEPTOR • PPD > 5 mm POSITIVA, se excluye

enfermedad activa: Se inicia tratamiento

• PPD inicial negativa Repetir test en 2 semanas en caso de IGRA no disponible

• Evaluar si paciente ha estado expuesto a personas con TB activa (trabajo, vivienda o viaje a áreas endémicas)

• Realizar RX de tórax para evaluar lesiones de TB curada

• PARA DONANTE SOT • Se han descrito casos de transmisión de TB

para donantes de hígado, pulmón y riñón.

• Realizar PPD y Rx de tórax y realizar tratamiento en caso de TB latente.

• Donante cadavérico: Cultivo de ganglios linfáticos para descartar TB activa.

• Historia de TB en los últimos 2 años.

EN HSCT la TB derivada del donante pasa a ser insignificante, por lo que la Sociedad Americana

para TMO no recomienda screening para TB latente en donante. Si donante tiene TB

esperar que pase periodo infeccioso y estable médicamente.


TRATAMIENTO DE TB LATENTE

Indicado en candidatos a transplante que están en lista de espera para SOT y que cumplen una o más de las siguientes condiciones: 1) PPD (inicial o después de booster) con induración >5 mm y/o IGRA positivo, 2) datos clínicos o hallazgos en Rx compatibles con TB no tratada, o 3) Historia de contacto con paciente con TB activa. Se debe descartar TB activa antes de iniciar tratamiento. Debe iniciarse ANTES de trasplante, lo que puede ser difícil en transplante de hígado. Si no se completó antes de transplante, se debe reasumir cuando el paciente esté médicamente estable. Se debe suspender si ALT/AST aumentan 3 veces valor normal con síntomas o 5 veces valor normal en ausencia de síntomas.


TRATAMIENTO DE TB ACTIVA

Interacción entre rifamicinas (rifampicina, rifabutina, rifapentina) con los inhibidores de calcineurina (ciclosporina y tacrolimus), rapamicina y corticosteroides obliga a monitoreo cuidadoso de niveles de medicamentos. Evitar rifamicinas en TB localizada, no severa, sin evidencia de resistencia a iNH. Rifampicina Aumentar dosis de inhibidores de calcineurina de 3 a 5 veces.


DURACIÓN DEL TRATAMIENTO DE TB ACTIVA

• La duración del tratamiento y el tipo de medicamentos a usar después de los 2 primeros meses es controversial, sobretodo si la rifampicina no es usada o deber ser descontinuada.

• Algunos expertos recomiendan tratamiento antiTB diario por 6 meses. Debe aumentarse a 6 a 9 meses en TB osteoarticular, 9 a 12 meses TB en SNC, enfermedad severa diseminada 6 a 9 meses y 9 meses en TB pulmonar cavitada con BK positiva después de 2 meses.

• Pauta general de de la Sociedad Europea de Microbiología Clínica mínimo 9 meses de régimen que incluya rifampicina y de 12 a 18 meses en los que no incluyan rifampicina.


Estrongiloidiasis

Ciclo de vida

Epidemiología

• Infección con distribución global causada por el nemátodo intestinal Strongyloides stercolaris.

• La mayoría de pacientes son asintomáticos, niños pueden tener síntomas pulmonares y pacientes inmunosuprimidos están en riesgo de enfermedad grave.

• 30 a 100 millones de personas infectadas sobretodo en África, Asia y Latinoamérica, donde se han encontrado altas tasas de infección (>20%) en estudios de Brasil, Perú, Venezuela, Argentina y Ecuador.

• Puede resultar en: estrongilioidiasis aguda/crónica, síndrome de hiperinfección y estrongilioidiasis diseminada.

• Ciclo de autoinfección curso asintomático, diagnóstico se hace por eosinofilia periférica o screening antes de inmunosupresión.

Schistosomiasis and Strongyloidiasis Recommendations for Solid-Organ Transplant Recipients and Donors. Camargo L et al. Transplantation. 2018. DOI: 10.1097/TP.0000000000002016

Estrongilioidiasis diseminada (ED)

• Críticamente enfermos. Pueden tener disfunción orgánica por la migración del parásito a sitios atípicos: Piel, hígado, SNC (no involucrados en ciclo de vida del parásito)

• Pueden haber sobreinfecciones bacterianas como meningitis por translocación de flora bacteriana intestinal por los gusanos invasores a nivel intestinal.

• En casos graves los pacientes pueden entrar en shock, falla multiorgánica y muerte.

Síndrome de hiperinfección (SH)

• Mayor carga de la infección en sitios involucrados en ciclo vital del parásito.

• Síntomas de cuadro agudo: dolor abdominal, diarrea o de ED con íleo, obstrucción, neumonía, hemorragia alveolar difusa.

• Uso de corticosteroides es el principal factor de riesdo.


Diagnóstico

• No puede estar basado en cuadro clínico dado que la mayoría de pacientes con estrongilioidiasis crónica son asintomáticos.

• La eosinofilia tampoco es un marcador confiable dado que es intermitente en infección crónica o desaparecer, además de la apoptosis de eosinófilos inducida por corticosteroides.

• Método de screening más común Examen fresco de materia fecal, S 0 A 66%, puede hacerse seriado o con técnica de Baermann o Agar Koga.

• EVDA con toma de biopsia o aspitación puede ser ùtil. • En pacientes con ED/SH deben examinarse muestras de orina, fluido

ascítico, LCR, secreciones respiratorias.

Kits comerciales de serología ELISA IgG para Strongyloides S 70 – 97%, E 87-100%, puede tener falsos positivos por otros nemátodos (regiones endémicas) y no se negativiza posterior a tratamiento. Se justifica repetir si es negativa en paciente con alta sospecha diagnóstica, o dar tratamiento empírico en áreas endémicas.


Tratamiento

• Ivermectina 200 mcg/kg VO cada día por 1 a 2 días. Su eficacia es limitada contra los parásitos en fases intestinales por lo que pueden haber tasas de curación menores al 100%.

• Por lo anterior, se prefiere repetir dosis a las 2 semanas (la duración de un ciclo de autoinfección).

• Suele ser bien tolerada por un ciclo corto, sin efectos adversos significativos. • Posible interacción con tacrolimus al ser sustrato de la p-glicoproteína. • Tratamiento alternativo: Albendazol, con menor tasa de cura.


Severe Strongyloidiasis in Solid Organ Transplant Recipients: Should We Preventively Treat the Recipient, the Donor, or Both?. Eperon G et al. Am. J. Trop. Med. Hyg., 98(4), 2018, pp. 941–944 doi:10.4269/ajtmh.17-0234

Toxoplasmosis

Toxoplasmosis en trasplantes

• La toxoplasmosis suele presentarse dentro de los primeros 3 meses posteriores a los trasplantes de órgano sólido y de 2 a 4 meses en trasplante de células madres hematopoyéticas.

• La gravedad de las características clínicas depende del grado de inmunosupresión inducida y el momento adecuado para el tratamiento adecuado con antitoxoplasma.

• La manifestación del sistema nervioso central ocurre en 10 a 25% de los receptores de trasplantes.

50-75%

20%

<1%

Khurana S., Batra N. Toxoplasmosis in organ transplant recipients: Evaluation, implication, and prevention. Trop Parasitol. 2016 Jul-Dec; 6(2): 123–128.


• La toxoplasmosis en los receptores de trasplantes de corazón puede simular el rechazo de un órgano en el que puede aparecer una enfermedad diseminada si se intensifica la inmunosupresión.

• La tasa de mortalidad en la enfermedad diseminada es > 80%. • En los Transplantes de células hematopoyéticas, la presentación más común

es el absceso cerebral que se presenta dentro de los primeros 2 meses del trasplante. En <10% de casos, los pacientes se presentan dentro de <30 días y 15-20%, después de 100 días.

Khurana S., Batra N. Toxoplasmosis in organ transplant recipients: Evaluation, implication, and prevention. Trop Parasitol. 2016 Jul-Dec; 6(2): 123–128.

Toxoplasmosis en trasplantes, diagnóstico:

• Dard C., Management of toxoplasmosis in transplant recipients: an update. Expert Rev Anti Infect Ther. 2018 Jun;16(6):447-460.

• Khurana S., Batra N. Toxoplasmosis in organ transplant recipients: Evaluation, implication, and prevention. Trop Parasitol. 2016 Jul-Dec; 6(2): 123–128.


Dard C., Management of toxoplasmosis in transplant recipients: an update. Expert Rev Anti Infect Ther. 2018 Jun;16(6):447-460.

Chagas

Chagas en trasplantes

• En los receptores de trasplantes, la reactivación de la infección por T. cruzi puede producir miocarditis, meningoencefalitis y lesiones dermatológicas asociadas al uso de corticosteroides en dosis altas.

• La transmisión de la infección por T. cruzi por trasplante de órgano sólido (particularmente trasplantes renales) se ha notificado en América Latina.

• Como el corazón y los intestinos contienen potencialmente una infección latente de Trypanosoma cruzi, estos órganos de donantes infectados conocidos generalmente no se utilizan.

Franco C., et al. Transplantation and tropical infectious diseases. Int J Infect Dis. 2010 Mar;14(3):e189-96


• Como el corazón y los intestinos contienen potencialmente una infección latente de Trypanosoma cruzi, estos órganos de donantes infectados conocidos generalmente no se utilizan.

• Para otros órganos, un donante infectado se considera aceptable, especialmente en regiones endémicas, y la transmisión ocurre en un 15 a 22%.

• En los trasplantes de células hematoyéticas, la transmisión del parásito se produce a través del injerto o de los productos sanguíneos. El riesgo de transmisión de una unidad de sangre contaminada es de alrededor del 12-25%.

• La reactivación de Chagas varía según los órganos trasplantados:

•20–75% después del trasplante de corazón • 10–35% después del trasplante de SOT no cardíaco • 17–40% después del HSCT

No hay evidencia que apoye el uso de la terapia antitranosómica previa al trasplante para los candidatos con infección crónica para evitar la reactivación posterior al trasplante.

Pierrotti L., Kotton N. Transplantation in the Tropics: Lessons on Prevention and Management of Tropical Infectious Diseases. Curr Infect Dis Rep (2015


• El diagnóstico de la infección por T. cruzi en receptores de trasplantes se realiza mediante frotis de sangre periférica, biopsias de tejido para identificar amastigotes, hemocultivo y análisis serológico.

• El tratamiento debe ser preferentemente con benznidazol, pero el nifurtimox se considera una terapia farmacológica alternativa.

• Las pautas actuales recomiendan el monitoreo de la parasitemia, con tratamiento del receptor si ocurre la transmisión.

• La experiencia brasileña sugiere un enfoque alternativo, usando BZD como profilaxis (14 días) o terapia preventiva (60 días de BZD), basado en dos estudios publicados que usan BZD después del trasplante de riñón e hígado

• Franco C., et al. Transplantation and tropical infectious diseases. Int J Infect Dis. 2010 Mar;14(3):e189-96. • Pierrotti L., Kotton N. Transplantation in the Tropics: Lessons on Prevention and Management of Tropical Infectious

Diseases. Curr Infect Dis Rep (2015) 17: 34

Disponible en: http://www.infectologia.com.co/

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