Abordaje de la Artritis Reumatoide de mal

pronóstico

Blanca Hernández Cruz.

Servicio de Reumatología.

Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla.

Introducción.

• Pronosticar: capacidad de predecir posibles desenlaces de una enfermedad (buenos o malos).

• AR desenlaces relevantes clasificados por OMERACT (“Outcome Measures in Rheumatology”).

• Medidas de proceso de la enfermedad: actividad, dolor, daño estructural

• Medidas de desenlace: calidad de vida (función física), la incapacidad laboral.

• Mortalidad

• Costes de la enfermedad.

Wolfe F, et al. J Rheumatol. 1999 Feb;26(2):484-9.

Hernández-Cruz B. Manual SER de enfermedades Reumáticas. 6 ed. 2014 Sociedad Española de

Reumatología (SER). P 16-20.

Indicadores de mal pronóstico en AR

• Accesibilidad al Reumatólogo

• Accesibilidad a los Tratamientos

• Estrategia T2T

• Diagnóstico precoz

• Tratamiento oportuno

• Género masculino

• Escolaridad y Nivel socioeconómico bajo

• Tabaquismo

• Medio Rural

• Incapacidad Laboral

• Pobre cumplimiento

• Mal afrontamiento

• Tiempo de evolución

• ACPA

• FR

• Erosiones

• Función física

• Actividad persistente/elevada –VSG PCR-

• Pobre respuesta al tratamiento

• Comorbilidad: cardiovascular, depresión, linfoma

• Manifestaciones Extra-articulares

AR Paciente

Sistema de Salud

Médico

Figure adapted from: Raza K, et al. Ann Rheum Dis. 2012;71(12):1921-1923; Willemze A, et al. Nat Rev Rheumatol. 2012;8(3):144-145;

McInnes IB, Schett G. N Engl J Med. 2011;365(23):2205-2219; Choy E, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344(12):907-916.

Infl

amac

ión

Inflamación sistémica y articular No inflamación

Factores de riesgo ambientales y genéticos

Autoinmunidad sistémica

AR preclínica

Manifestaciones iniciales

AR precoz

Criterios de diagnóstico EULAR - ACR Erosiones óseas Destrucción articular

AR

Tiempo

Microbioma intestinal

Tabaquismo

Periodontitis ACPA

Genoma

Hipótesis de desarrollo temporal de la AR

Ventana de Oportunidad Terapéutica

Klareskog L. Lancet 2009; 373: 659–72

Manifestaciones extraarticulares: AR ACPA (+) vs AR ACPA (–)

CASO CLINICO Varón 68

años

Antecedentes personales no patológicos

Escolaridad primaria

Incapacidad laboral relacionada con AR

Medio rural

Antecedentes personales patológicos

Fumador de 2 paquetes diarios desde los 12 años de edad, índice de tabaquismo de 112 paquetes/año

Bebedor de 4-6 cervezas al día

CASO CLINICO Varón 68

años

Comorbilidad

Hipertensión arterial (2012) en control adecuado

DMNID (2013) tratamiento con metformina, glicemias de ayuno 130-160 mg/dl, HbA1 6,8% a 7,5%.

Dislipemia (2013) en control con atorvastatina

Cardiopatía isquémica IAM (2013), colocación de 2 “stents”, anti agregado.

Enfermedad renal crónica estadio 3a. Tres caídas al año sin fracturas, FRAX sin DMO 5,1% para fractura por fragilidad mayor y 2,7 para fractura de cadera

Multimedicación: 12 FÁRMACOS

CASO CLINICO Varón 68

años

Padecimiento actual

AR de 28 años de evolución, FR+ (1,800 UI/dL) ACPA+ >1280 UI/dL), erosiva, actividad persistente, fallo a 6 FAME sintéticos convencionales, 4 biológicos por ineficacia y AA.

Tratamiento actual: SSZ 2 gr al día, PDN 20-15 mg/día. Polifarmacia con 12 fármacos diarios

NAD 12 NAT 12 EVA dolor 5 EVA AR 4, EVA médico 4 (escala 0-10 cm)

DAS28VSG 6,29 SDAI 61 CDAI 32

ACTIVIDAD ELEVADA

HAQ 2,0 POBRE FUNCION FISICA

CASO CLINICO Varón 68

años

Exploración física

Peso 84 kg, talla 1,74 m, IMC 27.7

Poliartritis, tenosinovitis de retináculo flexor y extensor de ambos carpos, peor el derecho.

Nódulo en codo derecho

Crepitantes finos y gruesos en ambas bases pulmonares.

CASO CLINICO Varón 68

años

Radiografía simple: deformidad, erosiones.

Ecografía de manos: Tenosinovitis en retináculo flexor y extensor de carpos grado 2. Artritis en MCF y radio cubito carpiana grado 2, Señal Power Doppler grado 3. ACTIVIDAD

Radiografía de tórax

• Datos indirectos de enfisema pulmonar y presencia de nódulos reumatoideos

• No derrame, no engrosamiento pleural

.

• Diez recomendaciones dirigidas a la implementación de principios terapéuticos.

• El apego a la estrategia T2T incrementa las tasas de remisión 10%-20%

Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2010, 69:631–637. Stoffer MA, et al. Ann Rheum Dis 2016;75:16–22. doi:10.1136/annrheumdis-2015-207526.

Estrategia “Treat to

Target” T2T del

tratamiento de la AR

Estrategia “Treat to

Target” T2T del

tratamiento de la AR

Principios del T2T

• Trazar un objetivo terapéutico: medición de remisión con alguna de las medidas validadas

• Seguimiento con apego a protocolos de tratamiento específicos

• Manejo de comorbilidades

BENEFICIOS

• Incremento en tasas de remisión

• Mejora Función física, Calidad de vida, Menor Progresión radiográfica y Disminución mortalidad

Stoffer MA, et al. Ann Rheum Dis 2016;75:16–22. doi:10.1136/annrheumdis-2015-

207526.

Vermeer et al. BMC Musculoskeletal Disorders 2013, 14:350

Recomendaciones EULAR del tratamiento de AR

Smolen, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:964–975. Smolen, et al. Ann Rheum Dis 2017 Jun;76(6):960-977.

DECISION COMPARTIDA CON EL PACIENTE

Actualización Guías EULAR

2016 Recomend

a ciones

El tratamiento con FAME se debe iniciar en el momento del diagnóstico

El objetivo del tratamiento debe ser alcanzar la remisión y que esta se prolongue en el tiempo, o alcanzar una baja actividad de la enfermedad en todos los pacientes

En presencia de factores de mal pronóstico, y si no se alcanza el objetivo con los FAME convencionales, se debe considerar añadir un FAME biológico o un FAME sintético dirigido, siendo la práctica habitual comenzar con un FAME biológico

FAME: Fármacos modificadores de la enfermedad. FAME biológico: Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2017;0:1-18. doi:10,1136/annrheumdis-2016-210715

Abordaje Diagnóstico y terapéutico de la AR Actual

Burmester G, et al, Lancet 2017; 389: 2338–48

Diagnóstico precoz Confirmación Dx

Anamnesis signos y síntomas

Artritis

Laboratorio: Reactantes de fase aguda • VSG • Proteína C reactiva AUTOANTICUERPOS • FR • Anticuerpos frente a proteínas citrulinadas • ACPAS)

Ecografía: Escala de grises, Señal Power Doppler

Tratamiento precoz

Métodos de imagen

AR

• Decisión compartida

• Educación del paciente

• Comorbilidades

Ventana de Oportunidad Terapéutica 4 meses

Seguridad Hemograma Función hepática Función renal, serología hepática, enf pulmonar, alcohol, embarazo

Metotrexato

Prednisona

Pobre tolerancia a MTX: Leflunomida Sulfasalazina

Estrategia T2T “Treat to target” Tratamiento hacia objetivos

Monitorizar comorbilidades Cardiovascular Osteoporosis

Objetivos del tratamiento No inflamación No art. Inflamadas/dolorosas No progresión radiográfica Calidad de vida normal Función física normal Actividades de la vida diaria normales Minimizar comorbilidades Supervivencia población sin AR

Remisión? SI

Continuar

Biológicos FAME sintéticos dirigidos

NO

Factores de mal pronóstico Actividad elevada FR y/o ACPA Erosiones

SI

NO

Cambio FAME sintéticos convencionales Tto Combinado Tto secuencial

Añadir FAME biológico o FAME sintético dirigido Tto Combinado o Tto secuencial Cambio a Biológicos

FAME sintéticos dirigidos

Glucocorticoides como terapia puente en brotes Oral/Intraarticular/Intramuscular

Considerar objetivos terapéuticos diferentes en presencia de comorbilidades/factores pronósticos: baja actividad En pacientes intolerantes a MTX considerar

bloqueo de IL6 o FAME sintéticos dirigidos Burmester G, et al, Lancet 2017; 389: 2338–48

Continuar Remisión SI

Remisión SI

Continuar

Hernández-Cruz B. Master SER de enfermedades inmunomediadas 2017. Smolen J, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:3–5. Fonseca JE, et al. EULAR Textbook on rheumatic diseases. 2ed BMJ Editions. 2015;265-77.

Definición y clasificación de los FAME (Fármacos Anti reumáticos Modificadores de la Enfermedad)

FAME:

1. Mejoría de los síntomas y signos de la enfermedad.

2. Beneficio en función física y calidad de vida en

el largo plazo.

3. Retardo en el daño estructural.

4. Suprime la respuesta de fase aguda

(marcadores de inflamación -VSG y PCR-)

5. Disminuye la producción de auto anticuerpos.

CLOROQUINA- HIDROXICLOROQUINA

SINTÉTICOS

BIOLÓGICOS

CONVENCIONALES

DIRIGIDOS A DIANAS ESPECIFICAS

ANTI-TNF

Biológicos biosimilares Infliximab Etanercept Rituximab

DE BAJO TECHO TERAPEUTICO

DE ALTO TECHO TERAPEUTICO

INHIBIDORES DE JAK

ORIGINALES

BIOSIMILARES

POBRE RELACION EFICACIA/TOXICIDAD

OTROS

METOTREXATO LEFLUNOMIDA SULFAZALACINA GLUCOCORTICOIDES

SALES DE ORO Y CICLOSPORINA

TOFACITINIB BARICITNINIB

OTRAS DIANAS

Ac monoclonales Infliximab Adalimumab Golimumab Certolizumab pegol

Bloqueo del receptor soluble del TNF Etanercept

Anti IL6r

Rituximab

Tocilizumab/Sarilumab

Anti CD20

Inhibidor co estimulación LT

Anti IL1R

Abatacept

Anakinrra

Hernández-Cruz B. Master SER de enfermedades inmunomediadas 2017. Smolen J, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:3–5. Fonseca JE, et al. EULAR Textbook on rheumatic diseases. 2ed BMJ Editions. 2015;265-77.

Definición y clasificación de los FAME

FAME sintéticos convencionales

MTX, LFN, SSZ, CLQ-HCLQ

1 9 7 2

Corticoides

1 9 4 9

Clasificación de los FAME

Biosimilares Infliximab Etanercept Rituximab

FAME sintéticos dirigidos

Baricitinib Tofacitinib

2 0 1 7

Ac vs IL12/23 Ustekinumab

2 0 07

Ac vs IL6R Tocilizumab Sarilumab

Anti CD28 Abatacept

Ac vs IL17A Secukinumab

Anti CD20 Rituximab 1

9 9 9

Ac vs IL1R Anakinrra

Ac Monoclonales Infliximab

Adalimumab Certolizumab Golimumab

Anti TNFRs Etanercept

Anti TNF

Biológicos

Eficacia del tratamiento farmacológico

Burmester G, et al, Lancet 2017; 389: 2338–48

Supervivencia a FAME sintético convencional

Aletaha D, et al. J Rheumatol 2002;29:1631–8. Aletaha D, et al. Ann Rheum Dis 2003;62:944–951

Tiempo, meses

Tasa

de

rete

nci

ón

acu

mu

lad

a, %

Tasa de retención de MTX a 5 años 42%

Ʈm en MTX 3,4 años

Supervivencia FAMEb 1ª línea, según co-terapia. Cohorte Dream, Holanda

Manders S, et al. The Journal of Rheumatology 2016; 43:10; doi:10.3899/jrheum.151014

Mejores tasas de retención si el TNFi se emplea con MTX vs monoterapia

Registro Rhumadata®

Choquette D, et al. Arthritis Rheumatol. 2017; 69 (suppl 10). ABSTRACT NUMBER: 2478

Tasa

de

rete

nci

ón

acu

mu

lad

a, %

Ʈm 4,4 años

Tasas de retención a 5 años 44% para TNFi y 48% para abatacept.

Supervivencia a Tofacitinib vs otros biológicos, Registro Suizo

Finckh A, et al. Annals of the Rheumatic Diseases 2017;76(2):267.

ACR, American College of Rheumatology; ACPA, anticuerpos frente a proteínas citrulinadas; FAMEsc fármaco modificador del curso de la enfermedad sintético convencional; EULAR, European League Against Rheumatism; HAQ DI, health assessment questionnaire disability index; SER, Sociedad Española de Reumatología; Ar artritis reumatoide; FR Factor reumatoide. 1. Singh et al, Arthritis Care Res 2012;64:625–39. doi: 10.1002/acr.21641. 2. Singh JA, et al. Arthritis Care Res. 2016;68:1–25; 3. Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2017. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210715 (Epub ahead of print); 4. Spanish College of Rheumatology RA Treatment Guidelines 2016

Recomendaciones ACR 20121 Recomendaciones EULAR 20163

Recomendaciones SER 20144

• Función física - HAQ DI o similar

• Enfermedad Extraarticular - Nódulos reumatoides o vasculitis

reumatoidea, síndrome de Fety’

- FR y/o ACPA+

- Erosiones

• Actividad moderada/elevada (tras FAME sintéticos convencionales

• Niveles elevados de Reactantes de Fase Aguda

• Recuento elevado de art. tumefactas

• FR y/o ACPA+, títulos elevados

• Efecto sinérgico

• Erosiones

• Fallo a ≥2 FAMEsc

• Actividad elevada de la enfermedad

• FR y/o ACPA +

• Erosiones +

Erosions

ACPA

Disease

activity

ACPAs peor pronóstico: actividad, daño estructural, manifestaciones extra-

articulares

1. Ajeganova S, Humphreys JH, Verheul MK, et al. Ann Rheum Dis 2016;75:1924–1932.

ACPA+ mayor mortalidad: diferentes cohortes de AR de inicio

*ACPA, anti-citrullinated peptide antibody; FR, factor reumatoide

1. Krol A, et al. Scand J Rheumatol. 2015;44(1):8-12. 2. McInnes IB, Schett G. N Engl J Med. 2011;365(23):2205-2219. 3. Singh JA, et al. Arthritis Care

Res (Hoboken). 2012;64(5):625-639. 4. Lindqvist E, et al. Ann Rheum Dis. 2005;64(2):196-201. 5. Smolen JS, et al. Arthritis Res Ther. 2008;10(3):208.

Autoanticuerpos3

ej. ACPA, FR*

Enfermedad extra-articular3

Erosiones3

Marcadores inflamatorios4,5

Limitación funcional3

Marcadores genéticos1,2

AR erosiva precoz

Y factores de mal

pronóstico

Factores ambientales1,2

Papel pronóstico de los anticuerpos en AR

Ero

sio

nes ó

seas

Tiempo (años)

4 2 0

0

10

20

30

40

b

b

CCP+ CCP–

a Erosiones óseas medidas por índice de Sharp–van der Heijde; b p<0.001

van der Helm-van Mil AH. Arthritis Res Ther. 2005;7(5):R949-R958.

Pacientes ACPA + y ACPA – muestran una presentación clínica similar pero la

evolución radiológica es distinta

Se aprecian cambios en la estructura cortical del hueso en individuos ACPA +

en comparación con ACPA –

ACPA– ACPA+

Flechas: adelgazamiento cortical y fenestración cortical y pequeñas

erosiones.

Kleyer A, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:854–60.

Progresión radiográfica diferente entre pacientes AR ACPA (+) y ACPA (–)

29

El tabaquismo incrementa el riesgo de AR 20 veces.

• En pacientes

• ACPA + (Anticuerpos frente a proteínas citrulinadas)

• Genes de AR: epítopo compartido

• Relación dosis dependiente y sobre todo con índices de tabaquismo >20 paquetes año

Klaresklog L, et al. Arthritis Rheum 2006;54:38-56

Enfermedad arterial periférica

Insuficiencia cardiaca

Infarto del miocardio

Ángor

Total

Previo al Dx de AR % Post al Dx de AR

Hombres n=194

Enf. cerebrovascular

Mujeres n=581

Efecto de la comorbilidad cardiovascular en AR

• Primera causa de mortalidad en AR

• Similar a la DM tipo II

• Prevalencia población española: 10,5%

• Riesgo elevado tras ajustar por variables tradicionales

• Incidencia dos a tres veces mayor a la de población sin el padecimiento reumático

• Enfermedad cardiovascular silenciosa, infarto, muerte súbita e IC

ENFERMEDAD CV

AR

ACPA

Actividad de la AR

Enfermedad extra-articular

Nódulos

Neumonitis

PCR

Actividad física disminuida

HAQ elevado

Comorbilidad

Obesidad

HAS

Dislipemia

Tabaquismo

DMNID

Hiperuicemia

Hiperhomocistinemia

Sexo femenino

Edad

Niveles de Vitamina D

Leptinas

Tratamiento

• AINES

• Corticoides

• Pobre respuesta a FAME

GENES

HLA-DRB01*04

Polimorfismo TNFA

Y THFR

CCR5

Libby P. Am J Med 2008;121:S21. Bili A, et al. Arthritis Care Res (Hoboken) 2014;66:355. Dixon et al. Arthritis Rheum 2007;56:2905.

Gabay et al. Ann Rheum Dis 2012;71 Suppl 3:iii152. Choy E et al. Ann Rheum Dis 2009;68:460. Rodríguez-Rodríguez L, et al. Curr Pharm Des 2015;21(2):182.

Asociación compleja y multifactorial

Factores de riesgo cardiovascular clásicos y emergentes • Tabaquismo

• Diabetes mellitus

• Hipercolesterolemia

• Sedentarismo

• Obesidad

• Hipertensión

• Síndrome metabólico

• Factores de riesgo emergentes:

• Hiperuricemia

• Enfermedades inmunomediadas

Tabaquismo

• La asociación entre el tabaco y sus efectos nocivos es directa

• A mayor numero de cigarros fumados y mayor tiempo fumando, peor el riesgo

• Los pacientes con artritis reumatoide y espondilitis anquilosante que fuman tienen una enfermedad más grave y difícil de tratar.

Comorbilidad

Tabaco

Neumopatía intersticial

Cáncer de pulmón

Enfermedad cardiovascular

Incremento citoquinas

proinflamatorias

EPOC

Pobre respuesta a tratamiento

Anti-TNF

Enfermedad extraarticular

Raza K, et al. Ann Rheum Dis. 2012;71(12):1921-1923

Willemze A, et al. Nat Rev Rheumatol. 2012;8(3):144-145;

McInnes IB, et al. N Engl J Med. 2011;365(23):2205-2219;

Choy E, et al. N Engl J Med. 2001;344(12):907-916.

Klaresklog L, et al. Arthritis Rheum 2006;54:38-56

Indicadores de mal pronóstico en AR

• Accesibilidad al Reumatólogo

• Accesibilidad a los tratamientos

• Estrategia T2T

• Diagnóstico precoz

• Tratamiento oportuno

• Género

• Escolaridad

• Nivel socioeconómico

• Tabaquismo

• Comorbilidad: enf. periodontal, infecciones

• Laboral

• Cumplimiento

• Afrontamiento

• Tiempo de evolución

• ACPA

• FR

• Erosiones

• Función física

• Actividad persistente/elevada –VSG PCR-

• Tratamiento Inmunogenicidad

• Comorbilidad: cardiovascular, depresión, linfoma

• Manifestaciones Extra-articulares

• Multimedicación

AR Paciente

Sistema de Salud

Médico

FARMACÉUTICO

DESENLACE

CASO CLINICO Varón 68

años

Se inicio Baricitnib + Dosis bajas de MTX

Adecuada tolerancia

A 6 meses DAS28VSG 3,1

No acontecimientos adversos

Reducción de dosis de prednisona a 5 mg/día

Conclusiones

El manejo de la AR es complejo.

Considerar la presencia de factores pronósticos es importante

Aquellos susceptibles de tratamiento

La intervención del farmacéutico es crucial:

Vigilancia de seguridad

Manejo de comorbilidad

Multitratamiento

Inmunogenicidad