Control de Peso en la diabetes tipo 2: Enfoques actuales y emergentes de TratamientoDiabetes Care 2015;38:1161–1172 | DOI: 10.2337/dc14-1630

Luc Van Gaal y André Scheen

Abstracto

La diabetes es una creciente preocupación mundial de la salud, como es la obesidad. La diabetes y la obesidad están intrínsecamente ligados: la obesidad aumenta el riesgo de diabetes y también contribuye a la progresión de la enfermedad y la enfermedad cardiovascular. Aunque los beneficios de la pérdida de peso en la prevención de la diabetes y como un componente crítico de la gestión de la enfermedad están bien establecidos, la reducción de peso sigue siendo un reto para las personas con diabetes tipo 2 debido a una serie de factores metabólicos y psicológicos. Para muchos pacientes, la intervención de estilo de vida no es suficiente para lograr la pérdida de peso, y las opciones alternativas, como la farmacoterapia, deben tenerse en cuenta. Sin embargo, muchos de los medicamentos tradicionales hipoglucemiantes pueden provocar aumento de peso. Este artículo se centra en el potencial de las estrategias farmacológicas disponibles actualmente y en los enfoques emergentes en el desarrollo para apoyar los objetivos de glucemia y de pérdida de peso de las personas con diabetes tipo 2. Se consideran dos tipos de farmacoterapia: los desarrollados principalmente para el control de glucosa en sangre que tiene un efecto favorable sobre el peso corporal y los desarrollados principalmente para inducir la pérdida de peso que tiene un efecto favorable sobre el control de la glucosa en sangre. Por último, se analiza el potencial de las terapias de combinación para el tratamiento de pacientes obesos con diabetes tipo 2.

Introducción

La obesidad y la diabetes están íntimamente relacionados (1). Obesidad, en particular la obesidad abdominal, es un motor importante en el desarrollo de la diabetes y las enfermedades cardiovasculares (2), con la creciente prevalencia de la obesidad reflejado por el aumento de la prevalencia de la diabetes (3). Además, la obesidad y el sobrepeso están asociados con múltiples comorbilidades (4). La reducción de peso, por lo tanto, es un objetivo terapéutico clave tanto en la prevención y manejo de la diabetes tipo 2 (5).La reducción de peso con una intervención intensiva de estilo de vida (ILI) ha demostrado reducir la incidencia de diabetes en un 58% (6). Para las personas con diabetes, los estudios (mirar hacia adelante [Acción por la Salud de la Diabetes], N = 5145) han demostrado que una pérdida de 5.10% del peso corporal puede mejorar la condición física, reducir la HbA 1c niveles, mejorar los factores de riesgo de la enfermedad cardiovascular (ECV), y el uso de disminución de medicamentos de la diabetes, la hipertensión e hipolipemiantes (7, 8). Los beneficios adicionales de la pérdida de peso incluyen la reducción de los síntomas de la depresión y la condonación o reducción de la gravedad de la apnea obstructiva del sueño (9, 10). Mayores mejoras clínicas se observan con mayor pérdida de peso (8).Las directrices recomiendan modificaciones de estilo de vida como el fundamento de la pérdida de peso. Aunque ILI produce pérdida de peso clínicamente beneficiosa para muchos pacientes, la realidad es que ILI es difícil de lograr y mantener en el largo plazo para la mayoría

de los pacientes. Incluso en un entorno de ensayo clínico óptimo, como mirar hacia el futuro, un tercio de todos los pacientes fueron incapaces de lograr la pérdida de peso de al menos un 5% después de 1 año (11). La mayoría de los individuos con diabetes tienden a perder de peso durante un período de 4-6 meses, y perder 4-10% de su peso de línea de base antes de experimentar una meseta en la pérdida de peso, generalmente seguida de una recuperación del peso (12). En mirar hacia el futuro, la mitad de todos los pacientes que perdieron el 5% de su peso corporal después de 1 año de ILI recuperó parte o la totalidad de su pérdida de peso inicial por año 8 (11). La pérdida de peso a largo plazo sigue siendo difícil de alcanzar para muchos pacientes, y las opciones alternativas, como la farmacoterapia, se debe considerar para los pacientes que no pueden perder peso con la modificación del estilo de vida solo.Muchos agentes hipoglucemiantes convencionales comúnmente resultan en el aumento de peso (13, 14). Además de los agentes hipoglucemiantes, algunos medicamentos antipsicóticos utilizados para tratar los trastornos psiquiátricos comórbidos y derivados antiepilépticos drogas utilizadas para tratar la neuropatía diabética puede conducir al aumento de peso (15, 16). Factores metabólico, psicológico y de comportamiento también afectan a la capacidad de las personas con diabetes para perder peso (17, 18). Además, el control homeostático de peso corporal está regulado por un sistema neurohormonal complejo que implica un bucle de retroalimentación entre el cerebro y los tejidos periféricos, y perturbaciones a este sistema afecta el peso (19). La pérdida de peso inducida por la dieta aumenta las hormonas orexigenicas grelina y inhibidor gástrico / polipetido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y disminuye las hormonas anorexígenicas leptina, péptido YY (PYY), colecistoquinina (CCK), la amilina, y péptido similar al glucagón 1 (GLP- 1) (20, 21). Un mejor control de la glucemia disminuye glucosuria, que perjudiquen la pérdida de peso. Los cambios funcionales en el cerebro también afectan el control emocional y cognitivo relacionado con la ingesta de alimentos (22). Estos factores hacen que la pérdida de peso sostenida puede ser aún más difícil de conseguir para las personas con sobrepeso y obesos con diabetes.Aunque la mejora del control de la glucosa sigue siendo el objetivo principal en el tratamiento farmacológico de la diabetes tipo 2, la evitación de la ganancia de peso inducida farmacológicamente también debe ser considerado como un objetivo clínicamente importante (23). Directrices recomienda bajar HbA 1c a ≤6.5% (48 mmol / mol) o ≤7.0% (53 mmol / mol), que a menudo requiere la escala de insulina o el uso de terapias de combinación para lograr este objetivo (5). Al considerar las terapias de combinación, los médicos deben ser conscientes de la ganancia de peso que se asocia a menudo con medicamentos para la diabetes.El enfoque de este artículo de revisión es discutir las posibilidades de tratamientos farmacológicos-los disponibles en la actualidad y aquellas en cualquiera tarde- o en fase inicial de desarrollo para apoyar los objetivos glucémicos y pérdida de peso de las personas con diabetes. Aunque reconocemos que la cirugía bariátrica puede ofrecer una solución de tratamiento potencial para algunos pacientes (1), este tema no será considerado en la presente revisión.

Ganancia de peso con las terapias convencionales

Muchos agentes farmacológicos utilizados en el tratamiento de la diabetes contribuyen directamente al aumento de peso a través de sus mecanismos reductores de la glucosa (Tabla 1) (13, 14). La disminución resultante en los niveles de glucosa en la sangre se corresponde con una disminución de la glucosuria, un factor importante que contribuye a la ganancia de peso observada en pacientes tratados con agentes antihiperglucémicos

convencionales. El tratamiento con ciertas clases de terapias y varias características basales de los pacientes son predictivos de la ganancia de peso (Tabla 2) (24).

Tabla 1. Antidiabéticos terapias asociadas con el aumento de peso

Clase de Drogas Mecanismo de acción Cómo mecanismo de acción conduce al aumento de peso

La insulina *(25, 27, 28,30, 32)

• Regula el metabolismo de la glucosa • Causas hipoglucemia, un potente estímulo para alimentar

• Disminuye la glucosa en sangre, facilitando la captación de glucosa periférica, principalmente por el músculo esquelético y la grasa

• El riesgo percibido de la hipoglucemia puede conducir a comer en exceso compensatorio

• Inhibe la producción de glucosa hepática

• Control de la glucemia invierte el balance energético negativo de glucosuria

• Inhibe la lipólisis • La insulina es una hormona anabólica y puede dar lugar a cambios en el metabolismo que fomenten el aumento de peso

• Inhibe la proteólisis• Mejora la síntesis de proteínas

Sulfonilurea(24, 32) • Estimula la liberación de insulina por las células beta pancreáticas

• Control de la glucemia invierte el balance energético negativo de glucosuria

• También puede tener efectos extrapancreáticos leves, tales como el aumento de la sensibilidad de los tejidos periféricos a la insulina

• Causas hipoglucemia, un potente estímulo para alimentar

TZD (32 -35) • Disminuye la resistencia a la insulina en la periferia y en el hígado

• Aumenta la diferenciación de los adipocitos• Mejora el control de la glucemia

• redistribuye la grasa (menos visceral, más subcutáneo)

• Aumenta el volumen plasmático

* La mayoría de las insulinas están asociados con el aumento de peso; sin embargo, la insulina detemir se ha demostrado que tienen un efecto de aumento de peso reducido en comparación con otras insulinas (111).

Aumentos sustanciales en peso se han observado en pacientes tratados con insulina (24).Los mecanismos responsables de la ganancia de peso inducida por la insulina son variadas, complejas y parcialmente desconocida. La administración subcutánea de insulina no pasa por sensores hepáticos y conduce a niveles fisiológicamente anormales de la exposición a la insulina en los tejidos periféricos, que pueden afectar a la regulación homeostática de peso corporal (25). Un estudio comparativo mostró que la administración subcutánea de insulina conduce a una mayor ganancia de peso que la administración intraperitoneal (26). La investigación preclínica ha demostrado que la insulina tiene un papel en el sistema nervioso central, donde regula señales de saciedad y suprime el apetito, y se sugiere que estas funciones puede verse afectada en la diabetes tipo 2(27). Hipoglucemia inducida por la insulina es un factor aún más; hipoglucemia leve en ratas estimula el apetito y conduce al aumento del consumo de calorías (28). Algunos pacientes participan en comer en exceso de compensación debido a su temor a la hipoglucemia (29). Los datos preclínicos indican que la insulina inhibe la lipólisis y promueve la lipogénesis (30). En general, la insulina tiene efectos limitados sobre la tasa metabólica en reposo, y es poco probable que la mejora de la glucosa inducida por insulina afecte el peso a través de cambios en el gasto energético basal (31).

Tabla 2.  Predictores de la ganancia de peso  *

Característica basal del paciente predictiva de aumento de peso Resultado

Edad

• Los pacientes ≤65 años son más propensos a ganar peso

• Los pacientes> 65 años son más propensos a perder peso

Etnia • Los caucásicos son más propensos a ganar peso

Estado fumador • Los fumadores actuales son más propensos a ganar peso

Línea de base de HbA 1c

• Los pacientes con HbA 1c> 7,2% (55 mmol / mol) son más propensos a ganar peso

• Los pacientes con HbA 1c ≤7.2% (55 mmol / mol) son más propensos a perder peso

* Basado en los resultados de van Dieren et al. (24).

Las sulfonilureas son secretagogos de insulina que conducen al aumento de peso mínimo, en comparación con la insulina, a través de muchos de los mismos mecanismos que se producen con el uso de insulina (24). La secreción de insulina después de la administración de sulfonilurea tiene una duración de varias horas (32), lo que aumenta el riesgo de hipoglucemia y puede entonces hacer que los pacientes participen en comer en exceso compensatorio. Reducción de la glucosuria es otro mecanismo potencial para el aumento de peso con sulfonilureas. Menos efectos significativos de aumento de peso se han demostrado con meglitinidas-otra clase de secretagogs -presumiblemente de insulina debido a su corta duración de acción y asociado menor riesgo de hipoglucemia.Las tiazolidinedionas (TZD) mejorar la captación de glucosa por los tejidos periféricos a través de la activación del receptor- γ activado por la proliferación de peroxisomas (PPAR-γ) (33). La activación de PPAR-γ promueve,la diferenciación de preadipocitos en adipocitos maduros más pequeños. Aunque estos adipocitos más pequeñas son más sensibles a la insulina, la activación de PPAR-γ desencadena un aumento en la secreción de adiponectina de estas células, que también pueden contribuir a los efectos sensibilizantes a la insulina de TZD. Los aumentos en el apetito y la retención de agua también pueden ser factores que contribuyen al aumento de peso TZD-asociado (34).Aunque TZD pueden conducir a un aumento de la masa grasa, hay un cambio de la distribución de la grasa de visceral a los depósitos adiposo subcutáneo, que puede contribuir a la mejora hepática y la sensibilidad del tejido a la insulina observada periférica con el tratamiento TZD (35).Entre los agentes tradicionales hipoglucemiantes, la metformina es el único agente que puede considerarse neutral peso (Tabla 3) y puede incluso dar lugar a la pérdida de peso mínimo (24). El efecto favorable sobre la observada con el uso de metformina de peso puede ser debido a su capacidad para reducir la ingesta de energía (31).

Tabla 3. Antidiabéticos terapias que son de peso muerto o tienen potencial para bajar de peso

Clase de Drogas Mecanismo de acciónCómo mecanismo de acción lleva a la pérdida de peso / neutralidad de peso

a-glucosidasa inhibidores(32)

• inhibe reversiblemente la enzimas hidrolasas intestinal α-glucósido unidas a la membrana

• La pérdida de peso debido a la inhibición de la digestión de carbohidratos y retrasa el vaciado gástrico a través de GLP-1

• retrasa la absorción de glucosa

• Aumenta la secreción de GLP-1

Miméticos Amylin (32,68)

• Induce la saciedad • Pérdida de peso debido al aumento de la saciedad y disminución de la ingesta calórica• Retarda el vaciamiento gástrico

• Disminuye la producción de glucosa hepática mediante la supresión de la secreción posprandial de glucagón

Las biguanidas / metformina(31, 32)

• Disminuye la producción de glucosa hepática • Puede tener un efecto anorexígeno

• Disminuye la producción de glucosa

• Disminuye la absorción intestinal de la glucosa

• Mejora la sensibilidad a la insulina mediante el aumento de la captación de glucosa periférica y la utilización

Agonistas de GLP-1R(98)

• Se liga y activa la humana GLP-1R• La pérdida de peso debido a la inhibición del vaciado gástrico

• Aumenta la secreción de insulina dependiente de la glucosa por la célula β pancreática

• Disminución de la ingestión de calorías a través del sistema nervioso central

• Aumenta la cAMP intracelular que conduce a la liberación de insulina en presencia de concentraciones elevadas de glucosa • Reducción de la secreción de ácido

• Aumenta la saciedad

4 DPP-inhibidores(98)

• Aumenta y prolonga los niveles de incretinas activas

• Ligera reducción en la ingesta de calorías para compensar la reducción en la glucosuria

• Aumenta la liberación de insulina y reduce los niveles de glucagón en la circulación de una manera dependiente de la glucosa

Inhibidores de SGLT2(55)

• Se une a los receptores de SGLT2 y previene la reabsorción de la glucosa filtrada

• La pérdida de calorías debido al aumento de la excreción renal de glucosa

• Reduce el umbral renal para la glucosa

• Aumenta la excreción de glucosa renal

Antidiabético terapias con potencial para bajar de peso

La posibilidad de dirigir mal control glucémico y el sobrepeso / obesidad representa al mismo tiempo el enfoque ideal para la gestión de la diabetes tipo 2 (23). Varias terapias prometedoras en esta área (Tabla 3), el más prometedor de los cuales se consideran a continuación.

Agonistas del receptor GLP-1

GLP-1 es una hormona peptídica endógena producida en el intestino en respuesta a la absorción de nutrientes. La acción insulinotrópica de GLP-1 es dependiente de glucosa(36), que significa que su actividad no debe estar asociado con la hipoglucemia. GLP-1 ejerce sus efectos a través de la unión al receptor de GLP-1 (GLP-1R), que se expresa en las células beta pancreáticas (37). / GLP-1R aumentos de señalización de GLP-1 ß-celular sensibilidad a la glucosa y suprime la secreción de glucagón de las células pancreáticasalfa-(38, 39). Además, el GLP-1 ejerce efectos pancreáticas adicionales, tales como la reducción de la producción hepática de glucosa y la inhibición del vaciado gástrico (39).GLP-1 acción en el hipotálamo promueve la saciedad (40). Debido a que GLP-1 nativo se inactiva rápidamente in vivo, los agonistas de GLP-1R se desarrollaron que imitan las acciones de GLP-1 in vivo, pero son resistentes a la degradación enzimática y la inactivación por la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) (41). Agonistas de GLP-1R ejercen diversas acciones sobre los tejidos de múltiples destinatarios y conducen a una reducción de la glucosa en la sangre y en el peso corporal (42, 43).La exenatida y liraglutida fueron los dos primeros agonistas de GLP-1R disponibles para el tratamiento de la diabetes tipo 2. En un meta-análisis de ensayos controlados aleatorios (ECA) con exenatida dos veces al día y una vez por semana (duración del ensayo de 12-52 semanas), la reducción general de la HbA 1c respecto al valor basal fue -1,1% (43). Sin embargo, los médicos deben tener en cuenta los resultados de los estudios de las poblaciones siempre que sea posible por intención de tratar, debido a que las respuestas de pérdida de peso para el tratamiento pueden diferir en comparación con las poblaciones que completaron (44). La formulación de liberación prolongada una vez por semana de exenatida ha demostrado consistentemente propiedades para bajar de peso a través de múltiples ensayos clínicos (45, 46), mostrando una pérdida de peso media de -2.67 kg frente a fármacos de comparación (es decir, la exenatida dos veces al día, la insulina, la liraglutida , pioglitazona) (43). Los efectos secundarios gastrointestinales, como náuseas y vómitos, aunque rara, se produjeron como los eventos adversos más comúnmente reportados (AA), y la mayoría de los acontecimientos adversos fueron de intensidad leve a moderada y transitoria (46). La pérdida de peso observada con exenatida una vez por semana era independiente de estos acontecimientos adversos gastrointestinales. Debido a que la exenatida estimula la secreción de insulina de una manera dependiente de la glucosa, había una ocurrencia limitado de hipoglucemia mayor y menor entre los ensayos clínicos (46). La liraglutida (1,8 mg una vez al día) de manera similar se ha demostrado para reducir la HbA 1c(-1,18%) y peso (-3.24 kg) desde el inicio a las 26 semanas (47, 48). La liraglutida (1,8 mg una vez al día) es generalmente bien tolerado, y la informó con mayor frecuencia acontecimientos adversos fueron gastrointestinales (48). En un estudio de 26 semanas de liraglutida (1,8 mg una vez al día) en comparación con exenatida (10 mg bid), EA gastrointestinales resueltos con mayor rapidez y menos casos de menor hipoglucemia fueron vistos en el brazo de tratamiento liraglutida (25,5%) que en el grupo de exenatida (33,6%) (48). Los episodios de hipoglucemia leve se cree que se debe principalmente a los medicamentos concomitantes utilizados (sulfonilureas).La liraglutida (1,2 mg y 1,8 mg) se ha investigado en combinación con insulina, metformina, sulfonilurea, metformina más rosiglitazona, glimepirida o metformina más(49). Reducciones significativas en la HbA 1c se observaron más de la línea de base dentro de 8 semanas de tratamiento con la terapia de combinación de liraglutida (más metformina, glimepirida o metformina más rosiglitazona; P <0,0001 para todas las combinaciones) y se mantuvieron hasta la semana 26 (50). La adición de liraglutida a metformina o metformina más rosiglitazona llevado a reducciones de peso, pero más el tratamiento con liraglutida sulfonilurea era neutral peso. Al igual que con la monoterapia, la mayoría de los acontecimientos adversos con el

tratamiento combinado liraglutida fueron de naturaleza gastrointestinal (51). Major hipoglucemia sólo se informó cuando se utilizó liraglutida en combinación con una sulfonilurea. Del mismo modo, la exenatida una vez por semana se ha estudiado en combinación con otros agentes antihiperglucémicos con duraciones de 24-30 semanas de estudio (52). En combinación con metformina, metformina más sulfonilurea, sulfonilurea con o sin TZD o metformina más TZD, el tratamiento con exenatida semanal conducido a mejoras significativas de la línea base en HbA 1c niveles y el peso corporal con todas las combinaciones. Los eventos adversos más comunes fueron hipoglucemia, náuseas, diarrea y nasofaringitis; Sin embargo, la hipoglucemia fue mucho menor en los pacientes no en la terapia de sulfonilurea concomitante.Aunque los agonistas de GLP-1R son generalmente seguro y tolerable, los informes posteriores a la comercialización de la pancreatitis aguda con el uso de agonistas de GLP-1R han dado lugar a pancreatitis ser una lista bajo las advertencias y precauciones de exenatida (dos veces al día y una vez por semana) y liraglutida EE.UU. información de prescripción ( 53) y la Food and Drug Administration (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), a pesar de una declaración de posición tranquilizadora, continúan investigando esta señal de seguridad (54). La evidencia actual con respecto a un posible vínculo entre la pancreatitis y GLP-1R terapias agonistas ha sido contradictorios, y en gran escala, estudios prospectivos en curso se espera abordar preguntas en torno a una posible asociación.Aunque exenatida y liraglutida son los agonistas de GLP-1R establecidos en los EE.UU. y Europa, lixisenatide y albiglutida han sido aprobados en Europa, y albiglutida y dulaglutide en los agonistas de los Estados Unidos Otros GLP-1R, tales como formulaciones de liberación prolongada exenatida semaglutide y adicionales ( es decir, las formulaciones de una vez al mes y una vez al año) están en fase de desarrollo clínico(53). Datos de los ensayos clínicos muestran que estas terapias proporcionan reducciones de la HbA 1c niveles y el peso corporal en personas con diabetes tipo 2.

Inhibidores Cotransportador 2 sodio-glucosa

Otra nueva clase de antidiabéticos terapias que muestran potencial para la pérdida de peso (aunque no están indicados para la pérdida de peso per se) son el cotransportador de sodio-glucosa (SGLT2 inhibidores 2) (55). En las personas con diabetes tipo 2, la expresión de SGLT2 se incrementa en las células tubulares proximales renales, lo que aumenta la reabsorción de glucosa renal, que en última instancia agrava la hiperglucemia. Inhibidores de SGLT2 reducir la glucosa en la sangre principalmente mediante el aumento de glucosuria, aunque los mecanismos indirectos también se han reportado (23, 55).Un metaanálisis de 10 ECA mostró que dapagliflozina (1-50 mg por día) se asoció con una reducción en la línea de base HbA 1c de -0,53% en los pacientes con diabetes tipo 2 (56).En todos los estudios, la monoterapia con dapagliflozina redujo significativamente la HbA 1c en comparación con el placebo (P <0,01). Terapia Dapagliflozina se asoció con una reducción de -1,63-kg en el peso corporal y tuvo un perfil de peso favorable en comparación con el placebo y metformina. Inducida dapagliflozina peso corporal se ha demostrado que se producen a través de reducciones en la masa grasa, la grasa visceral y la grasa subcutánea (57, 58). Aunque la monoterapia dapagliflozina no condujo a la hipoglucemia, la incidencia de episodios de hipoglucemia aumenta cuando dapagliflozina se combinó con sulfonilureas y la insulina (56). Dapagliflozina también se asoció con un mayor riesgo de infecciones del tracto urinario y genital leves en comparación con el placebo.Múltiples estudios han demostrado que canaglifozina (100 y 300 mg una vez al día) el tratamiento resultó en significativos de HbA 1c reducciones en comparación con placebo o comparador activo (55). Después de 26 semanas, canaglifozina (100 y 300 mg una vez al día) redujo la HbA 1c los niveles, desde la línea de base de -0,77% y -1,03%,

respectivamente (59). Canaglifozina tiene reducciones demostradas relacionados con la dosis en el peso corporal basal: -2,2% y -3,3% después de 26 semanas y -3,3% y -4,4% después de 52 semanas de 100 y 300 mg, respectivamente, en las personas con diabetes(59, 60) . Canaglifozina (50-300 mg) también se ha informado que tienen efectos beneficiosos de peso en personas con sobrepeso u obesas sin diabetes (61). En general, la incidencia de hipoglucemia después de 26 semanas con canaglifozina (100 y 300 mg) fue baja (~ 3%) y similar a la incidencia con placebo (59), excepto en los pacientes en el fondo sulfonilurea (62). La incidencia de las infecciones micóticas genitales leves e infecciones del tracto urinario (ITU) fue mayor con el tratamiento canaglifozina que con placebo(59).Además de su efecto de reducir HbA 1c y el peso corporal, dapagliflozina y canaglifozina mostraron efectos beneficiosos sobre la presión arterial en personas con diabetes tipo 2(55). Estos efectos pueden deberse a un aumento de la glucosa y la excreción de sodio en la orina con inhibidores de SGLT2 (23). Aunque el aumento de la excreción de glucosa contribuye a la pérdida de peso observada con el tratamiento con inhibidor de SGLT2, la reducción de peso es a menudo limitada a <4 kg, incluso después de 52 semanas de tratamiento (55). Esta atenuación de la pérdida de peso puede ocurrir debido a SGLT2 glucosuria inducida inhibidor se acompaña de hiperfagia compensatoria, como se ha demostrado en estudios con animales (63) y sugerido por estudios en humanos (64, 65).Al igual que con la monoterapia, inhibidores de SGLT2 combinarse con otros agentes antihiperglucémicos (es decir, la metformina, insulina, sulfonilurea, TZD) se han encontrado para reducir HbA 1c (dapagliflozina [1 a 50 mg]: -0,73%; canaglifozina [de 50-300 mg]: -0,97%) y el peso corporal (en general: -0,59 kg) (55, 66). Cuando se usa en terapia de combinación, dapagliflozina y canaglifozina se asociaron con un aumento del riesgo de infecciones del tracto genital, mientras que dapagliflozina también se asoció con un modesto aumento del riesgo de infección del tracto urinario. Sin embargo, el número de episodios de hipoglucemia experimentados por los pacientes tratados con inhibidores de SGLT2 no difirió del placebo.Empagliflozin fue aprobado en 2014 por la FDA y la EMA para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes tipo 2, y los efectos beneficiosos sobre la HbA 1c y el peso se han observado con empagliflozin como monoterapia o terapia combinada (55).Un meta-análisis de 10 ECA encontró que significa cambios en la HbA 1c fueron -0,62% para empagliflozin (10 mg) y -0,66% para empagliflozin (25 mg) en comparación con placebo (67). La incidencia de hipoglucemia con el tratamiento empagliflozin fue similar a placebo. Cambio de peso medio desde el inicio fue -1.85 y -1.84 kg, con 10 y 25 mg empagliflozin dosis, respectivamente, en comparación con el placebo. Aunque no se observó un aumento en la incidencia de infecciones del tracto urinario, el riesgo de infección del tracto genital se incrementó con empagliflozin versus placebo.Inhibidores de SGLT2 adicionales, tales como ipragliflozin (aprobado en Japón) y tofogliflozin, están en desarrollo clínico (55). Datos de los estudios iniciales han demostrado reducciones en HbA 1c los niveles y en el peso corporal en personas con diabetes.

Pramlintida

Pramlintide acetato es un análogo sintético de la amilina humana que se ha demostrado para reducir la HbA 1c y el peso corporal en pacientes con diabetes (68). Está indicado para el tratamiento de la diabetes tipo 2 en los EE.UU., pero no está disponible en Europa. Un meta-análisis mostró que en los pacientes con diabetes tipo 2, pramlintida se asocia con una reducción pequeña pero significativa en la HbA 1c (-0,33%, P = 0,0004) que es consistente con el tiempo (-0,3 a -0,42%; 12 semanas 52) (69). Pramlintide se asoció con una reducción significativa en el peso de la línea de base en comparación con el control (-2.57 kg, P <0.00001), aunque hubo cierta heterogeneidad en los datos de pérdida de peso entre los estudios. Pramlintida se asoció con una mayor incidencia de leve a moderada, principalmente transitoria, náuseas que el control. Algunos estudios han informado de la incidencia de

hipoglucemia (leve a moderada) a ser mayor con pramlintida versus placebo, mientras que otros han informado a la inversa (69).

Antiobesidad Farmacoterapias

Aunque varios agentes antiobesidad han sido retirados del mercado por razones de seguridad, cinco están ahora disponibles en los EE.UU., el orlistat, Lorcaserin, fentermina, más topiramato, naltrexona más bupropión (NB) y liraglutida (3,0 mg)(Tabla 4) para la crónica está disponible actualmente en Europa, con liraglutida (3,0 mg) y NB haber recibido recientemente un dictamen favorable del Comité de Medicamentos de Uso Humano gestión y el peso de un (orlistat). Estos tratamientos farmacológicos se han demostrado para ayudar a las personas con diabetes tipo 2 a alcanzar sus objetivos de pérdida de peso y proporcionarles una HbA 1c beneficio -Reducir (70 - 73).Tabla 4Terapias contra la obesidad actualmente aprobados para el control de peso crónica

Drogas Mecanismo de acciónCómo mecanismo de acción lleva a

la pérdida de peso

Orlistat (75 - 77)• Inhibe gastrointestinales y pancreáticas lipasas

• Previene la absorción de grasas en la dieta

Lorcaserin (71) • estimula selectivamente 5HT2C• Promueve la sensación de saciedad y regula el apetito

Fentermina, más topiramato (80, 84)

• fentermina actúa sobre el hipotálamo para estimular la liberación de norepinefrina de las glándulas suprarrenales

• Promueve la sensación de saciedad y regula el apetito

• Topiramato actúa sobre múltiples dianas celulares como un agente antiepiléptico

• Los mecanismos precisos por los cuales la fentermina, más topiramato pérdida de peso producto es desconocido

La naltrexona de liberación sostenida más bupropión de liberación sostenida (73, 86)

• Aumenta los niveles de dopamina y la actividad neuronal POMC • Suprime el apetito

• Bloquea los receptores opioides en neuronas POMC, evitando la inhibición por retroalimentación de estas neuronas y más creciente actividad POMC

• Aumenta la secreción de melanocortinas, que median los efectos anorexígenos y regulan el balance energético

La liraglutida (3,0 mg) (98)

• Se liga y activa la humana GLP-1R• La pérdida de peso debido a la inhibición del vaciado gástrico

• Aumenta la secreción de insulina dependiente de la glucosa por la célula β pancreática

• Disminuye la ingesta de calorías a través del sistema nervioso central

• Aumenta la cAMP intracelular que conduce a la liberación de insulina en presencia de concentraciones elevadas de glucosa • Reduce la secreción de ácido

• Aumenta la saciedad

Orlistat

Orlistat está indicado para la gestión de la obesidad, incluyendo pérdida de peso y mantenimiento de peso, cuando se utiliza junto con una dieta reducida en calorías, y la reducción del riesgo de la recuperación de peso después de la pérdida de peso antes (74).Orlistat funciones como un agente antiobesidad mediante la inhibición de las lipasas gastrointestinales, lo que reduce la absorción de grasas en la dieta (75). En un estudio de 4 años de los pacientes obesos sin diabetes, orlistat (120 mg tres veces al día) más el estilo de vida los cambios producidos pérdida de peso moderada (-5,8 kg desde el inicio vs. -3.0 kg de línea de base con el estilo de vida cambia por sí solo) y dio lugar a una mayor reducción de la incidencia de la diabetes tipo 2 sobre el estilo de vida cambia solo (6,2% vs. 9,0%, una reducción -37,3%; P = 0,0032) (76).Orlistat también proporciona beneficios para bajar de peso en los pacientes con diabetes.Después de 52 semanas de tratamiento con orlistat (120 mg tres veces al día) en combinación con una dieta reducida en calorías y un programa de control de peso, los pacientes obesos con diabetes tipo 2 consiguen reducción -5,0% en peso respecto al valor basal en comparación con -1,8% con placebo (P <0.0001 ) y -1,1% HbA 1c reducción frente a -0,2% con placebo (P <0,0001) (70). El análisis retrospectivo de siete estudios de orlistat (120 mg tres veces al día) confirmó que los pacientes tratados con orlistat tenían significativamente una mayor disminución en el peso corporal que el grupo placebo (-3.77 vs. -1.42 kg, P <0,0001) y media mayor disminución de la HbA 1c de placebo (-0,74% frente a -0,31%, P <0,0001) (77). Para los pacientes con pérdida de peso mínimo (<1% del peso corporal inicial), orlistat todavía proporcionó una reducción significativamente mayor en la HbA 1c que el placebo (-0,29% frente a -0,14%, P = 0,008). Los posibles mecanismos para explicar el mejor control de la glucemia independiente de la pérdida de peso puede ser la mejora de la sensibilidad a la insulina, más lento / digestión incompleta de la grasa dietética, la reducción de plasma postprandial ácidos grasos no esterificados, disminución del tejido adiposo visceral, y la estimulación de la secreción de GLP-1. Orlistat fue generalmente bien tolerado, y los efectos gastrointestinales fueron los eventos adversos más comúnmente reportados, pero todos los eventos se consideró leve o moderada (75, 76).

Lorcaserin

Lorcaserin está indicado como complemento a una dieta baja en calorías y el aumento de la actividad física para el control de peso crónica en adultos con un IMC inicial de ≥ 30 kg / m 2 (obesidad) o ≥ 27 kg / m 2 (sobrepeso), en presencia de al menos una comorbilidad relacionada con el peso, como hipertensión, dislipemia o diabetes tipo 2 (78). En los pacientes con sobrepeso u obesos sin diabetes, el tratamiento Lorcaserin proporcionó una reducción de -5,81% de peso corporal inicial después de 1 año frente a -2,16% con placebo (P <0,001) (79). Lorcaserin es un agonista selectivo de molécula pequeña de la 5-hidroxitriptamina receptor de serotonina 2C (5HT2C), que regula los mecanismos relacionados con la saciedad, el comportamiento de ingestión, tolerancia a la glucosa y sensibilidad a la insulina hepática (71). A diferencia de los agentes antiobesidad disponibles anteriormente, Lorcaserin tiene una baja afinidad por el subtipo de receptor 5HT2B, cuya activación se ha relacionado con el desarrollo de enfermedad cardíaca valvular (78).En un estudio de fase 3 de los sujetos con diabetes tipo 2 tratados con metformina o una sulfonilurea, el tratamiento Lorcaserin resultó en cambios en el peso promedio de -4,5% (dos veces al día) y -5,0% (una vez al día) en comparación con el -1,5% con placebo en la semana

52 (71). Los participantes también mostraron una mejora significativa en el control glucémico: HbA 1c disminuyó -0,9% y -1,0% respecto al valor basal con Lorcaserin dos veces al día y una vez al día, respectivamente, frente a -0,4% con placebo(P <0,001 para cada dosis Lorcaserin). Es interesante observar que las reducciones en HbA 1c observados con Lorcaserin son iguales o superiores a los observados con otros agentes antiobesidad, tales como fentermina más topiramato y NB, a pesar de una menor cantidad de pérdida de peso (71, 73, 80). Esto sugiere que el efecto antidiabético de Lorcaserin puede ser debido a más de pérdida de peso solo. Aunque la hipoglucemia fue ligeramente más frecuente en los grupos de tratamiento Lorcaserin que en el grupo placebo, no se informó hipoglucemia grave (71). No hay evidencia de aumento de la depresión, pensamientos suicidas, o regurgitaciones valvulares ecocardiograma detectados se encontraron en los brazos de tratamiento Lorcaserin. En general, los acontecimientos adversos más comunes con Lorcaserin fueron dolor de cabeza, dolor de espalda, nasofaringitis y náuseas.

Phentermine Plus topiramato

La fentermina es un agente norepinephrine- y dopamina liberadora (con un efecto inferior con dopamina versus norepinefrina) aprobado para el tratamiento a corto plazo de la obesidad (80). El topiramato tiene varios mecanismos farmacológicos de acción y se ha evaluado como agente único para la reducción de peso en pacientes obesos con y sin diabetes tipo 2 y la hipertensión (ochenta y una - ochenta y tres).Un estudio de fase 3 examinó la eficacia de la combinación de fentermina 7,5 mg / topiramato 46,0 mg (fen 7,5 / TPM 46.0) o fentermina 15,0 mg / topiramato 92,0 mg (fen 15,0 / TPM 92.0) en la pérdida de peso después de 56 semanas (80). Los pacientes con diabetes tipo 2 (un subgrupo de 388 sujetos en este estudio [N = 2.487]) lograron reducciones de peso de -6,8% con PHEN 7.5 / TPM 46.0 y -8.8% con PHEN 15.0 / TPM 92,0 frente -1,9% con placebo ( 80). Para los pacientes con diabetes, significativamente mayores reducciones de la HbA 1c (-0,4 mmol / L) se observaron con ambas dosis de PHEN / TPM que con placebo (-0,1 mmol / L). En el estudio de extensión de 108 semanas, ambas dosis de PHEN / TPM estaban asociados con la pérdida de peso significativa y sostenida (-9,0%, P <0,0001; placebo, -2,0%) (84). PHEN 7,5 / 46,0 TPM y PHEN 15,0 / 92,0 TPM conducido a reducciones en HbA 1c de -0,4% y -0,2%, respectivamente, en contraste con el grupo placebo (0%) (84). Además, en pacientes sin diabetes, las dos dosis de PHEN / TPM llevaron a 54% y 76% de reducción, respectivamente, en la progresión de los sujetos a la diabetes tipo 2, en comparación con placebo (84).Fentermina, más topiramato fue bien tolerado; estreñimiento, parestesias, y sequedad de boca fueron los eventos adversos emergentes del tratamiento más frecuentes (84).Sin embargo, la FDA ha requerido una Evaluación de Riesgos y Estrategia de Mitigación para la fentermina, más topiramato para educar a los prescriptores y pacientes sobre el aumento del riesgo de hendiduras orofaciales en los bebés expuestos a la fentermina, más topiramato durante el primer trimestre del embarazo (85).

La naltrexona de liberación sostenida Plus bupropión de liberación sostenida

La naltrexona es un antagonista del receptor opioide, mientras que el bupropión es un inhibidor de la recaptación de la norepinefrina y la dopamina (86). La combinación aumenta proopiomelanocortina (POMC) disparo neuronal, que puede tener efectos anorexígenos. La combinación proporciona una mayor pérdida de peso que la monoterapia con cualquiera de los agentes o placebo (86), que es un efecto confirmado en pacientes con sobrepeso / obesidad con diabetes tipo 2, hipertensión, hiperlipidemia o (23). En los pacientes con diabetes tipo 2, la terapia NB disminuyó significativamente HbA 1c respecto al valor inicial (-

0,6% frente a -0,1% con placebo, P <0,001) (73). NB-tratados los pacientes experimentaron una reducción significativamente mayor de peso desde la línea base que los pacientes del grupo placebo (-5,0% frente a -1,8%, P <0,001).En comparación con el placebo, el tratamiento con NB se asoció con una mayor incidencia de náuseas, estreñimiento y vómitos, pero no se asoció con un aumento de la depresión, pensamientos suicidas, o hipoglucemia. NB puede representar un nuevo enfoque farmacológico para el tratamiento de la obesidad, pero se necesitan más estudios para evaluar sus efectos sobre los resultados cardiovasculares, ya que se han encontrado de la presión arterial sistólica y la frecuencia del pulso a ser mayor con NB que con placebo (78).

La liraglutida

La liraglutida (3,0 mg una vez al día) se ha demostrado que proporcionan beneficios de reducción de peso en pacientes obesos; después de 20 semanas, la reducción sustracción de placebo en peso desde el inicio del tratamiento con liraglutida (3,0 mg) fue -4.4 kg (P= 0,003) (87). Otro estudio mostró que después de 1 año, los sujetos que recibieron liraglutida (3,0 mg) perdieron -5.8 kg más que el grupo de placebo, y después de 2 años, agruparon a los participantes que completaron el estudio sobre la liraglutida (2,4 / 3,0 mg) mantuvieron una pérdida de peso de -7.8 kg (88). Las reducciones de peso observados con liraglutida (3,0 mg una vez al día) como resultado principalmente de la reducción de la masa grasa y porcentaje de grasa corporal (incluyendo la grasa visceral) en lugar de en la masa de tejido magro (88, 89). Un tratamiento similar a liraglutida (1,8 mg) en pacientes con diabetes, los acontecimientos adversos más comunes con liraglutida tratamiento (3,0 mg) en pacientes obesos eran gastrointestinal y consistentes con los efectos fisiológicos conocidos de los agonistas de GLP-1R (88). La liraglutida (3,0 mg) fue aprobado por la FDA en diciembre de 2014 para el control de peso crónica, además de una dieta baja en calorías y la actividad física y ahora está experimentando EMA revisión regulatoria para el tratamiento de la obesidad.

Preocupaciones de seguridad

Preocupaciones de seguridad recientes acerca de un aumento del riesgo de acontecimientos adversos cardíacos importantes han dado lugar a la retirada del mercado de los medicamentos antiobesidad existentes o la falta de nuevos tratamientos que se están aprobadas (90). Evaluación de la seguridad cardiovascular ahora se ha convertido en una consideración importante para todos los nuevos antiobesidad y agentes reductores de la glucosa en revisión actual de la FDA (91). Dada la importante necesidad de medicación de pérdida de peso efectiva y segura, tal vez no sea sorprendente que muchas más terapias contra la obesidad están en desarrollo, como se detalla en el artículo reciente de Rodgers et al. (74); estas nuevas terapias también se supervisaron a continuación. El potencial de estas terapias en pacientes con diabetes tipo 2, así como su seguridad cardiovascular, tendrá que ser establecida.Sección anterior Sección siguiente

Las perspectivas futuras de desarrollo clínico

A medida que nuestro conocimiento de la fisiología de apetito y energía homeostasis mejora, también lo hará nuestra capacidad para entender cómo podrían combinarse terapias para proporcionar una gestión eficaz de peso en pacientes con diabetes tipo 2, a la vez que minimiza los EA. Las terapias que se encuentran actualmente bajo investigación clínica se incluyen en la Tabla 5.

Tabla 5Perspectivas de futuro

Clase de Drogas / combinación

Mecanismo de acción y / o potencial para la pérdida de peso

Insulina de acción prolongada / GLP-1 analógica basal (94, 95)

• Actúa sobre los receptores de GLP-1

• GLP-1 acción suprime el apetito, la compensación de un posible aumento de peso inducida por la insulina

Pramlintida / metreleptin (100)

• La leptina tiene un papel fundamental en el metabolismo energético mediante la inhibición de la ingesta de alimentos y el aumento de gasto de energía

• vaciado gástrico análogos Amylin lenta

PEG-leptina / GLP-1 / glucagón (102)

• La leptina tiene un papel fundamental en el metabolismo energético mediante la inhibición de la ingesta de alimentos y el aumento de gasto de energía

• coagonism GLP-1 / glucagón restaura la capacidad de respuesta de la leptina

• Mejora el metabolismo de la glucosa y de los lípidos

Unimolecular de doble incretina agonista (103)

• Actúa sobre los receptores tanto para el GLP-1 y GIP

• Disminuye la glucosa postprandial a través de la secreción de insulina de las células β del páncreas

• GLP-1 acción suprime el apetito

• Aumenta la saciedad

• Disminuye la ingesta de alimentos

• Disminuye la masa grasa

Unimolecular agonista triple incretina (104)

• Actúa sobre los receptores de GLP-1, GIP y glucagón

• Disminuye la glucosa postprandial a través de la secreción de insulina de las células β del páncreas

• GLP-1 acción suprime el apetito

• Disminuye la ingesta de alimentos

• Disminuye la masa grasa

• Aumenta el gasto de energía

GLP-1R agonistas

Similar a liraglutida (3,0 mg), exenatida (10 mg bid) se ha demostrado que proporcionan beneficios de reducción de peso en personas obesas con o sin pre-diabetes (92). Después de 24 semanas, la diferencia con placebo sustraído en la reducción de peso porcentual fue -3,3% (P <0,001); los sujetos tratados con exenatida perdieron -5.1 kg de línea de base frente a -1.6 kg con placebo (92). Agonistas de GLP-1R para la administración oral son también actualmente bajo investigación en estudios preclínicos y clínicos (93).

GLP-1R terapias de combinación agonista

Debido a que los agonistas de GLP-1R e insulinas basales ofrecen efectos farmacológicos complementarios sobre la glucemia posprandial y en ayunas (94), existe un creciente interés clínico en combinaciones de estos dos agentes. La combinación de exenatida (10 mg bid) con insulina glargina (aprobado en los EE.UU. y Europa) llevó a mayores reducciones en HbA 1c niveles, en comparación con insulina glargina sola (-1,74% frente a -1,04%). El

tratamiento con insulina glargina exenatida y condujo a una disminución de peso -1,8 kg, mientras que la insulina glargina solo condujo a un aumento de peso de 1,0 kg. El número de eventos hipoglucémicos entre los grupos no fue significativamente diferente.La liraglutida con degludec insulina (IDegLira) -ahora aprobado en Europa es otra combinación Actualmente se está investigando para el tratamiento de la diabetes tipo 2.Datos clínicos iniciales muestran que IDegLira condujo a mayores reducciones de la HbA1c (-1,9%) en comparación con la insulina degludec (-1,4%) o liraglutida (-1,3%) solo (95).IDegLira también proporcionó una modesta pérdida de peso de -0.5 kg desde el inicio hasta la semana 26, un -2,2 kg reducción, en comparación con la insulina degludec.IDegLira también dio lugar a un número significativamente menor episodios de hipoglucemia que degludec insulina.Una combinación de la insulina glargina con lixisenatide también ha sido investigado(96). La adición de lixisenatide a insulina glargina produjeron mayores reducciones de la HbA 1c (-0,32%; P <0,0001) y la hiperglucemia posprandial (diferencia frente a placebo, -3,2 mmol / L; P <0,0001) en comparación con la insulina glargina sola. La adición de lixisenatide también tuvo un efecto favorable sobre el peso corporal (diferencia frente a placebo -0.89 kg; P = 0,0012). Náuseas, vómitos, y la hipoglucemia sintomática fueron reportados más comúnmente con lixisenatide que con la insulina glargina sola.Otra opción potencial futuro es una combinación SGLT2 inhibidor / GLP-1R agonista(55). El efecto de los agonistas de GLP-1R sobre la saciedad puede debilitar el mecanismo de compensación "comer en exceso" observado con la inhibición de SGLT2 y mejorar la pérdida de peso mediante inhibidores de SGLT2 (63).

Las perspectivas de futuro en el desarrollo preclínico

Dado el papel de la leptina y amilina en el control de la ingesta de alimentos y el gasto energético y el papel de las incretinas (GLP-1) en la glucosa y el control de peso (97, 98), que muchas de las terapias en desarrollo preclínico implican estas hormonas diferentes es ninguna sorpresa . Las terapias que se están estudiando actualmente se incluyen en la Tabla 5.

Terapias de combinación de péptidos hormonales

Debido a los resultados con leptina humana recombinante o metreleptin (análogo de leptina humana) han sido decepcionantes en la reducción de HbA 1c niveles y de peso en los pacientes obesos con diabetes tipo 2 (97), los enfoques se centran ahora en péptidos sintéticos relacionados con leptina, como antagonistas del receptor de la leptina o análogos relacionados de leptina-péptido sintético o miméticos, y terapias de combinación de leptina (99). Datos preclínicos y clínicos iniciales sugieren que la leptina y amilina-dos hormonas que intervienen en el control de la saciedad, tienen efectos aditivos (99). Un ECA de prueba de concepto en sujetos con sobrepeso / obesos mostró que el tratamiento combinado con pramlintida / metreleptin condujo a una significativa antes, sostenida, y una mayor pérdida de peso que el tratamiento con pramlintida o metreleptin sola (100). Sin embargo, un juicio posterior fue detenido recientemente debido a preocupaciones de seguridad (101).Polietileno glicolados (PEG) -leptin, junto con PEG-GLP-1 / glucagón, puede ser otra opción potencial de la terapia de combinación (102). Esta combinación es una opción potencial antidiabético intrigante, ya que los datos preclínicos indican que la leptina y PEG-PEG-GLP-1 / glucagón coagonism pueden restaurar la capacidad de respuesta de la leptina, que a menudo se reduce cuando la leptina se usa solo. Capacidad de respuesta a la leptina se asocia con disminución de la ingesta de alimentos, la mejora de la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina, y con una disminución de los triglicéridos y las concentraciones plasmáticas de colesterol más bajos. Estos pueden ser los factores que contribuyen que conducen a la pérdida

de peso observada con coagonism leptina / GLP-1 / glucagón. Estos resultados sugieren que la farmacología de la leptina en combinación con otros agentes, tales como los agonistas de GLP-1R y análogos de amilina, garantiza un estudio adicional como una terapia potencial antidiabético que se asocia con la pérdida de peso.Otra terapia potencial es la combinación de análogos de amilina y agonistas de GLP-1R.Debido a que ambos agentes pueden retrasar el vaciamiento gástrico, es posible que estos dos agentes combinados pueden tener efectos sinérgicos, pero la tolerancia gastrointestinal debe ser evaluado.

Unimolecular Dual o Triple-incretina agonistas del receptor

Otro compuesto vía incretina en el desarrollo temprano-etapa es un péptido que actúa como un agonista, tanto en el GLP-1 y GIP receptores (103). Un estudio preclínico indica que este agonista dual tiene el potencial de mejorar las antihiperglucémicos y antiobesidad efectos observados con monoagonism porque afecta a resistencia a la insulina inducida por la adiposidad y la deficiencia de insulina pancreática. Un estudio reciente en roedores encontró que un nuevo triagonist péptido monomérico, actuando simultáneamente a las tres clave receptores de hormonas péptido metabólicamente relacionadas (GLP-1, GIP, glucagón), a condición de control de la glucosa adicional y beneficios de reducción de peso más de coagonism dual (104). Ahora se requiere extensa investigación clínica sobre la eficacia y seguridad del tratamiento coagonista para el tratamiento de pacientes con obesidad y la diabetes tipo 2.

Posibles dianas terapéuticas

Debido a la compleja fisiopatología de la diabetes, dianas terapéuticas adicionales están bajo investigación como agentes potenciales para el control de la glucemia, muchos en combinación con agonistas de GLP-1R (105). Estas posibles agentes, tales como GLP-1R agonista / PYY, factor de crecimiento de fibroblastos 21 con o sin GLP-1R agonista, y GLP-1R / glucagón coagonists-pueden ofrecer el potencial para normalizar los niveles de glucosa, pero todavía están en el desarrollo temprano (105, 106). PYY es una hormona incretina que también tiene un papel en la saciedad (106). La hipótesis asociada es que PYY puede mejorar aún más los efectos de disminución de glucosa y peso reductoras de agonistas de GLP-1R. Factor de crecimiento de fibroblastos 21 tiene amplios efectos metabólicos, incluyendo la mejora de sensibilidad a la insulina, la disminución de las concentraciones de triglicéridos, y la inducción de pérdida de peso, y esta actividad actúa aditivamente con GLP-1 (107, 108). Mediante la combinación de dos péptidos con diferentes efectos, GLP-1R / glucagón coagonism puede normalizar la adiposidad y la tolerancia a la glucosa a través de la pérdida de grasa, disminución de la ingesta de alimentos, y aumento del gasto energético, al tiempo que minimiza el riesgo de hipoglucemia (109).Otro agente bajo investigación clínica como un agente antiobesidad es beloranib, una clase fumagilina metionina aminopeptidasa-2 inhibidor que ha completado recientemente la fase 2 ensayos (110). Debido a beloranib tratamiento se asocia con la pérdida rápida de peso y la mejora de los lípidos (110), beloranib podría probablemente también tener un efecto beneficioso en el tratamiento de pacientes con sobrepeso / obesidad con diabetes tipo 2.Se requiere investigación adicional con todos estos objetivos para determinar su idoneidad como agentes hipoglucemiantes.

Conclusiones

Aunque las intervenciones de estilo de vida dirigidas a que provocó la pérdida de peso son importantes en el manejo de la diabetes tipo 2 y los beneficios de la reducción de peso son irrefutables, la mayoría de los pacientes permanecen con sobrepeso u obesidad.Un cambio en el enfoque de la gestión de peso en personas con diabetes tipo 2 es claramente necesario. Los profesionales de la salud deben considerar los efectos del peso de la farmacoterapia en el tratamiento de pacientes con diabetes y considerar medicamentos peso neutrales o de reducción de peso que pueden complementar el deseo del paciente de un estilo de vida más saludable.Para los pacientes que luchan para lograr o mantener sus objetivos de control de peso, medicamentos antiobesidad concomitantes pueden ser considerados, con el objetivo de reducir el peso corporal de los pacientes y los objetivos glucémicos. Aprobaciones recientes de terapias que proporcionan tanto el control glucémico y la reducción de peso, y la tubería saludable de medicamentos antiobesidad, un buen augurio para una gama más amplia en el futuro, con algunos agentes de direccionamiento del sistema nervioso central para reducir la ingesta de alimentos y otros dirigidas a las vías hormonales implicados en la regulación del peso y la homeostasis de la glucosa. La aparición de una serie de tratamientos farmacológicos con diferentes modos de acción, junto con la mejora continua en nuestro conocimiento de la fisiología del apetito y la homeostasis energética, ofrece la posibilidad de una terapia de combinación racional que es a la vez eficaz y tolerable.