Dra Ana María Álvarez P.Servicio de PediatríaUnidad de Infectología

Hospital San Juan de DiosMayo 2009

Terapia antimicrobiana empíricaen Neutropenia Febril

Cobertura de Cocáceas grampositivas

Terapia antimicrobiana empíricaen Neutropenia Febril

Cobertura de Cocáceas grampositivas

Sin DiscusiónSin Discusión

• IDSA 1990-1997-2002 / Clinical Infect Dis 2002

• Sociedad de Hematología Alemania/Ann Hematol 2003

• Sociedad de Infectología Japón /Clinical Infect Dis 2004

• Sociedad de Infectología CHILE / Rev Chil Infect 2005; 22(Supl 2): S79

• Sociedad de Infectología y Hematología Taiwan/J Microbiol Immunol Infect 2005

• Sociedad de Infectología de Brazil

Manejo estandarizado de NF en pacientes oncológicos

Guías y Consensos Internacionales

Manejo estandarizado de NF en pacientes oncológicos

Guías y Consensos Internacionales

• Diferencias entre países en:

– Epidemiología agentes involucrados– Suceptibilidad a antimicrobianos – Prácticas clínicas

• Uso de CVC• Uso de profilaxis antimicrobiana • Control de infecciones nosocomiales

Controversia en la composición del tratamiento empírico

¿Por qué no una guía universal?¿Por qué no una guía universal?

• Terapia antimicrobiana empírica precoz debe adecuarse a:– Características clínicas y de laboratorio de los pacientes con NF

CATEGORIZACIÓN DE RIESGO DE INFECCIÓN BACTERIANA INVASORA

– Santolaya ME, Alvarez AM, Becker A, et al.Prospective, multicenter evaluation of risk factors associated with invasive bacterial infection in children with cancer, neutropenia, and fever. J Clin Oncol 2001;19:3415–21.

– Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB, et al. The multinational association for supportive care in cancer risk index: a multinationalscoring system for identifying low-risk febrile neutropenic cancer patients. J Clin Oncol 2000;18:3038–51.

– Enfermedades concomitantes

Evidencia recomienda(1)Evidencia recomienda(1)

• Terapia antimicrobiana empírica precoz debe adecuarse a:Epidemiología local

• Etiologías de las neutropenias febriles• Prevalencia de organismos resistentes a antimicrobianos involucrados en las neutropenias febriles

Viscoli C, Infections in patients with febrile neutropenia: epidemiology, microbiology, and risk stratification.Clin Infect Dis 2005;40(Suppl 4):S240–5.

Ramphal R. Changes in the etiology of bacteremia in febrile neutropenic patients and the susceptibilities of thecurrently isolated pathogens. Clin Infect Dis 2004;39(Suppl 1):S25–31.Wisplinghoff H, Current trends in the epidemiology of nosocomial bloodstream infections in patients with hematologicalmalignancies and solid neoplasms in hospitals in the United States.

Clin Infect Dis 2003;36:1103–10.Zinner SH. Changing epidemiology of infections in patients with neutropenia and cancer: emphasis on gram positive and resistant bacteria. Clin Infect Dis 1999;29:490–4.Abhijit M. Empirical antimicrobial treatment for chemotherapy-induced febrile neutropenia International

Journal of Antimicrobial Agents 29 (2007) 501–509

Evidencia recomienda(2)Evidencia recomienda(2)

Cambios en epidemiologíaAnn. N.Y. Acad. Sci. 1138: 329–350 (2008)

Cambios en epidemiologíaAnn. N.Y. Acad. Sci. 1138: 329–350 (2008)

CID 2003;37:1144-45Aumento de Gram positivos en USA(45-70%), se focaliza solo ainfecciones del torrente sanguíneo lo que puede enmascarar infecciones por Gram (-).Solo el 15-25% desarrollan infecciones del torrente sanguineo.Infecciones más comunes no solo fueron del torrente sanguíneo sino las Neumonías ,ITU y de piel y tejidos blandos producidas predominantemente por Gram (-)o bien son polimicrobianas

Cancer 2005Flora endógena principal causa de infecciónAumento de organismos exógenos de baja virulencia que pueden ser adquiridos de aire contaminado, agua, contacto con otros pacientes, personal y equipos.

Cambio en espectro de patógenos que causan infección en pacientes neutropénicos

Cambio en espectro de patógenos que causan infección en pacientes neutropénicos

Polymicrobial Infection in Patients with Cancer: An Underappreciated and Underreported Entity Kenneth V. I Clinical Infectious Diseases 2007; 45:228–33.Revisión de 12 trabajos publicados 1995-2006

• % de infecciones polimicrobianas : 8-32%80% infecciones polimicrobianas tienen 1 Gram (-) 30% infecciones polimicrobianas tienen solo Gram (-)

• Entidades clínicas más frecuentes: – Bacteremias– Enterocolitis neutropenica– Infecciones perirectales– Neumonias

• Conclusiones:– Problemas en la definición– Problemas en diagnóstico de laboratorioDisminución de infecciones monomicrobianas por Gram (+) de 70-75% a < 50%ESTE HECHO AFECTA DECISIÓN DEL TRATAMIENTO EMPÍRICO INICIAL

Importancia de las infecciones polimicrobianas en NFImportancia de las infecciones polimicrobianas en NF

• Severidad y duración de NF

•• Uso rutinario de CVC de larga duraciUso rutinario de CVC de larga duracióón n

•• Uso de profilaxis antimicrobiana, que provocan presiUso de profilaxis antimicrobiana, que provocan presióón n selectiva de gselectiva de géérmenesrmenes

•• Tipo de Quimioterapia (intensidad).Uso de citosina Tipo de Quimioterapia (intensidad).Uso de citosina arabinarabinóósidosido

•• Uso de inhibidores de la bomba de protonesUso de inhibidores de la bomba de protones

• Factores ambientales y geográficos

• Duración de la estadía en el hospital

Neutropenia febrilFactores que influencian etiología de infecciones

Predominio de cocáceas gram positivas

Neutropenia febrilFactores que influencian etiología de infecciones

Predominio de cocáceas gram positivas

• Enero de 1998 y diciembre de 2003

• N=576 episodios de NF. Aislamiento (+) 41%

• Agentes :Gram (-) 48%

Escherichia coli (13,4%)

Gram (+) 35.1%

Staphylococcus coagulasa negativos (22,4%)R a Oxacilina 62%

Aislamientos microbiológicos en pacientes con neutropenia febril y neoplasias hematológicas

M. Figuera Esparza et al Rev Esp Quimioterap, Septiembre 2006; Vol. 19 (Nº 3): 247-251

Aislamientos microbiológicos en pacientes con neutropenia febril y neoplasias hematológicas

M. Figuera Esparza et al Rev Esp Quimioterap, Septiembre 2006; Vol. 19 (Nº 3): 247-251

• 282 episodios de NF. Años 1998-2000243

• 38% microbiología documentada40% Gram-positivos

Streptococcus alfa-no hemolitico 15.6%Stafilococcus coagulasa negativo 12.4%

R a Oxacilina 57%41% Gram-negativos

E.Coli 25.6 % 19% polimicrobiano.

A multi-centre prospective study of febrile neutropenia in Norway:Microbiological findings and antimicrobial susceptibility

Scandinavian Journal of Infectious Diseases, 2005; 37: 455/464KATRIN SIGURDARDOTTIR

A multi-centre prospective study of febrile neutropenia in Norway:Microbiological findings and antimicrobial susceptibility

Scandinavian Journal of Infectious Diseases, 2005; 37: 455/464KATRIN SIGURDARDOTTIR

REALIDAD LOCALEpidemiología y suceptibilidad

REALIDAD LOCALEpidemiología y suceptibilidad

Período 1991-1995Pre-protocolo

• 54 episodios de NF • Foco clínico 70%

oral 46.5%pulmonar 20.6%

• Agentes aislados hemocultivosG(-) 51.5%E.Coli,Pseudomonas spG(+) 45.1%

St aureus,St epidermidis y Strept.viridans

• Mortalidad 18%

Período 1996-2001Con protocolo

• 69 episodios de NF• Foco clínico 74 %

pulmonar 27%perianal 27%

• Agentes aislados hemocultivosG(-) 56.4%E.Coli,Pseudomonas spG(+) 43.2%

St aureus,St epidermidis y Strept.viridans

• Mortalidad 9%

Neutropenia febril de alto riesgo en Leucemia Aguda.Experiencia en un hospital público. PANDA,

Hospital del Salvador,1991-2001Rev Méd Chile 2003;131:1023-1030

Neutropenia febril de alto riesgo en Leucemia Aguda.Experiencia en un hospital público. PANDA,

Hospital del Salvador,1991-2001Rev Méd Chile 2003;131:1023-1030

• 154 episodios de NF, entre Enero 2004 y agosto 2007• Foco clínico 57.8% : gastrointestinal, respiratorio alto,

respiratorio bajo, piel y tejidos blandos• Hemocultivos (+) 30.5%

Bacilos G(-) 51 %E.Coli (22.4%), Pseud. aeruginosa (8.2%), K lebsiella pneumoniae (12.2%)

Cocos G(+) 41 %

Staphylococcus coagulasa (-) 20.4%Streptococcus grupo viridans 8,2%Staphylococcus aureus 4 %Enterococcus 2 casos (1 faecium y 1 fecalis)

• Suceptibilidad antimicrobiana :Bacilos G(-) 22,2% R BLEE (+) Cocos G(+) 55.6% R oxacilina

Etiología de episodios de NF en pacientes adultos conCa hematológico y de órganos sólidos en el HCUC, Chile

Rabagliati et al Rev Chil Infect 2009,26 (2)106-113

Etiología de episodios de NF en pacientes adultos conCa hematológico y de órganos sólidos en el HCUC, Chile

Rabagliati et al Rev Chil Infect 2009,26 (2)106-113

Porcentaje de identificación de hemocultivospositivos con CGP y BGN por año

Porcentaje de identificación de hemocultivospositivos con CGP y BGN por año

Figura 1

Staphylococcuscoag.neg.

Staphylococcusaureus

Enterobacterias

No fermentadores

Streptococcus spp.

Hongos

Otros

Enterococcus spp.

43%16%

20%

6%4%

4%3%

1%

Payá E. y cols. Rev Méd Chile 2001; 20:108

Distribución por especie de 707 cepas aisladas de hemocultivos en niños con cáncer. PINDA 1994-98Distribución por especie de 707 cepas aisladas de hemocultivos en niños con cáncer. PINDA 1994-98

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

1994 1995 1996 1997 1998

Enterococcus spp.

Otros

Hongos

Streptococcus spp.

No fermentadores

Enterobacterias

Staphylococcusaureus

Staphylococcuscoag.neg.

AÑO

Fig 2. Variación temporal de agentes de bacteriemia en niños con cáncer: 1994-1998Fig 2. Variación temporal de agentes de

bacteriemia en niños con cáncer: 1994-1998

TOTAL DE NEUTROPENIAS = 602

Casos no Identificados

38464 %

Casos con Agentes Identificados

21836 %

Neutropenia febrilComité Infectología PINDAPERIODO : 2004 –2006

Neutropenia febrilComité Infectología PINDAPERIODO : 2004 –2006

• 602 Casos Estudiados.

• 218 Casos con agentes identificados. (36 %).

• Del total de agentes identificados 82,57% son bacterias.

Neutropenia febrilComité de Infectología del PINDA

PERIODO : 2004-2006

Neutropenia febrilComité de Infectología del PINDA

PERIODO : 2004-2006

Neutropenia febrilGrupo Pinda Infectologico

PERIODO : 05-2004 – 12-2006

Neutropenia febrilGrupo Pinda Infectologico

PERIODO : 05-2004 – 12-2006

• Hemo cultivos positivos = 115.• 57,5% Gram (+).

Agentes Aislados en HemocultivosAgentes Aislados en Hemocultivos

• Staphylococcus coagulasa negativa

n= 26 37.6% S a Oxacilina

• Staphylococcus aureus

n= 19 77,3% S a Oxacilina

• Streptococcus grupo viridans

n= 19 26% S a PNC

• Enterococcus sp

n= 3 100% S a Vancomicina

SuceptibilidadCepas Gram positivos

SuceptibilidadCepas Gram positivos

Tendencias

regionales de MRSA

(SENTRY )

Años 1997-2005

(60.000 aislados)

¿Qué está pasando con Gram positivos ?¿Qué está pasando con Gram positivos ?

Tendencias regionales de hemocultivos con VRE(SENTRY ) Años 1997-2005 (18.000 aislados)

Enterococcus faeciun resistente a vancomicina:

¿Qué está pasando con Gram positivos ?¿Qué está pasando con Gram positivos ?

% De Susceptibilidad de 2632 Cepas SCN32

% 40% 47

%

24%

26%

42%

43%

36%

27%

45%

43% 46

% 54%

35%

57% 60

%

50%

64%

0%

87% 91

%

89%

72%

85% 93

%

76%

92%

37%

48%

45%

33%

28%

43%

0%

42%

44%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%H

1 (3

82)

H2

(142

)

H4

(54)

H6

(222

)

H7

(372

)

H8

(277

)

H9

(365

)

H10

(32

8)

H11

(49

0)

OX

SXT

R

CL

Susceptibilidad de Staphylococcus Coagulasa Negativa en 9 Hospitales de la R.M (2007-2008)

Susceptibilidad de Staphylococcus Coagulasa Negativa en 9 Hospitales de la R.M (2007-2008)

*Datos obtenidos del Grupo Chileno de Susceptibilidad

% De Susceptibilidad de 5454 Cepas S.Aureus31

%

28%

27% 31

%

88%

15%

57% 61

%

57%

46%

71%

95%

90%

98%

96%

93%

77%

88% 94

% 100%

98%

98%

0%

89%

98%

94% 98

%

100%

94%

96% 99

%

89%

99%

29%

28%

27% 34

%

78%

18%

54% 59

%

56%

31%

73%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%H

1 (7

45)

H2

(585

)

H3

(120

2)

H4

(278

)

H5

(60)

H6

(658

)

H7

(634

)

H8

(420

)

H9

(222

)

H10

(36

6)

H11

(28

4)

OX

SXT

R

CL

Susceptibilidad de Staphylococcus Aureusen 11 Hospitales de la R.M (2007-2008)Susceptibilidad de Staphylococcus Aureusen 11 Hospitales de la R.M (2007-2008)

*Datos obtenidos del Grupo Chileno de Susceptibilidad

*Datos obtenidos del Grupo Chileno de Susceptibilidad

2.950 Cepas de Enterococcus en 8 Hospitales de la RM

2007-2008

2.950 Cepas de Enterococcus en 8 Hospitales de la RM

2007-2008

2007 2008*Datos obtenidos del Grupo Chileno de Susceptibilidad

% Suceptibilidad 950 Cepas Enterococcus faecium en 8 Hospitales de la RM.

% Suceptibilidad 950 Cepas Enterococcus faecium en 8 Hospitales de la RM.

Alto riesgoBajo riesgo

Terapia IVTerapia oral

Alternativa A

Ceftazidimao

cefepime

Neutropenia febril

Terapia IVCeftriaxona +

aminoglucósidos

Alternativa BCeftazidima o

Cefepime+

amikacina

Alternativa Ao B+

Cloxacilinao

vancomicina

Esquema antimicrobiano empírico inicial en NF según categorización de riesgo.Esquema antimicrobiano empírico inicial en NF según categorización de riesgo.

Niños:(esquema

secuencial)amoxicilina/ácido

clavulánico ócefuroxima ó

Ciprofloxacina

Adultos: amoxicilina/ácido

clavulánico + Ciprofloxacina

• Mono o biterapia :Reducida cobertura sobre Gram (+) R– Staphylococcus coagulasa negativa– Staphylococcus aureus R a oxacilina– Enterococo R a vanco– Streptococcus pneumoniae R a PNC– Streptococcus viridans

Elección terapia empírica Elementos a tomar en cuentaElección terapia empírica

Elementos a tomar en cuenta

• Adición de un Glicopéptido :VancomicinaBuena cobertura Indicar en pacientes con:– Sospecha clínica de infección asociada a CVC “La existencia de un CVC no es, per se, razón para el uso empírico de vancomicina”

– Colonización conocida de agentes Gram (+) R– Compromiso hemodinámico u otra evidencia de alteración CV

– Pacientes con mucositis severa– Identificación Gram (+) en hemocultivos antes de dg microbiológico y S definitiva sea conocida.

¿Es necesario incluir cobertura de cocáceasgrampositivas, en el esquema empírico inicial?¿Es necesario incluir cobertura de cocáceasgrampositivas, en el esquema empírico inicial?

• Tratamiento inicial contra cocáceas Gram(+) NO ES ESENCIAL• Existen circunstancias especiales para el uso de Vancomicina

empírica inicial• Debe agregarse Vancomicina cuando el paciente continua febril

después de 3 a 5 días con signos y síntomas de infección NO controlada

• Alternativas de tratamiento con nuevos agentes– Teicoplanina: ideal para tratamiento ambulatorio.Eficacia disminuida por

su alta unión a proteinas.– Daptomicina:lipopeptido.Bactericida.Útil en tratamiento de ERV,ERL y

SAMR.– Dalbavacin:glicopéptido.Activo contra SAMR,EVR y SAIG,ERV con

fenot.van B(en desarrollo)– Tigeciclina:activo contra SAMR– Linezolid:oxazolidinona.Bacteriostático

Empirical antimicrobial treatment for chemotherapy-inducedfebrile neutropenia

Abhijit M. Bal V, Ian M. GouldInternational Journal of Antimicrobial Agents 29 (2007) 501–509

Empirical antimicrobial treatment for chemotherapy-inducedfebrile neutropenia

Abhijit M. Bal V, Ian M. GouldInternational Journal of Antimicrobial Agents 29 (2007) 501–509

• Linezolid for patients with neutropenia: are bacteriostaticagents appropriate?Petros I Rafailidis,Expert Review of Anti-infective Therapy, May 2009, Vol. 7, No. 4, Pages 415-422

• Linezolid frente a vancomicina en pacientes oncológicos con neutropenia febrilJAKSIC, B. y cols. Clin Infect Dis 2006; 42: 597 - 607

Safety, efficacy and pharmacokinetics of linezolid for treatment of resistant Gram-positive infections in cancer patients with neutropenia. Ann Oncol. 2003 May;14(5):795-801. Links

LinezolidTratamiento opcional para uso en NF

LinezolidTratamiento opcional para uso en NF

• 13 estudios,incluyeron 2392 episodios de NF.

• Trabajos comparaban tratamiento estandar con o sin AB contra Gram (+).AB usados 7 Glicopéptidos

• Analisis– Mortalidad– Falla tratamiento– Sobreinfección– Eventos adversos

Antibióticos empíricos contra Gram(+) en NFRevisión sistemática y meta analisis

de trabajos controlados y randomizadosMical Paul et al.JAC (2005),55,436-444 (I)

Antibióticos empíricos contra Gram(+) en NFRevisión sistemática y meta analisis

de trabajos controlados y randomizadosMical Paul et al.JAC (2005),55,436-444 (I)

Conclusiones:• Mortalidad no hubo diferencias

– Pacientes con shock séptico mortalidad 59%NF = 1% bacteremias por Gram (+)

5% por Gram (-)Pacientes con shock séptico se recomienda adición de glicopéptidoPacientes con bacteremia por Streptococcus viridans,la adición de

Vancomicina disminuyo mortalidad en 14 % p=0.004

• Mayor sobreinfección por Gram (+)en grupo sin intervención. No hubo seguimiento en relación al efecto sobre la colonización con agentes R o si ésta seleccionaba R.

• Mayores efectos adversos en el grupo con intervención

Antibióticos empíricos contra Gram(+) en NFRevisión sistemática y meta analisis

de trabajos controlados y randomizadosMical Paul et al.JAC (2005),55,436-444 (II)

Antibióticos empíricos contra Gram(+) en NFRevisión sistemática y meta analisis

de trabajos controlados y randomizadosMical Paul et al.JAC (2005),55,436-444 (II)

CONCLUSIONES

• NO sería necesario el uso de tratamiento empírico con glicopéptidos inicialmente o por persistencia de la fiebre

• RETARDO en el tratamiento específico contra cocáceas Gram (+),en espera de crecimiento de Gram (+) R es seguro

• Centros oncológicos deben monitorear patógenos prevalentespara guiar tratamiento empírico

Antibióticos empíricos contra Gram(+) en NFRevisión sistemática y meta analisis

de trabajos controlados y randomizadosMical Paul et al.JAC (2005),55,436-444 (III)

Antibióticos empíricos contra Gram(+) en NFRevisión sistemática y meta analisis

de trabajos controlados y randomizadosMical Paul et al.JAC (2005),55,436-444 (III)

• Considerar la epidemiología local de las infecciones

• Adicionar terapia contra cocacéas R en centros con tasa elevadade infecciones graves por Gram (+) R

• Considerar la presencia de elementos clínicos sugerentes de infección por cocáceas gram positivas, especialmente Streptococcus viridans

• Considerar terapias alternativas para Gram (+) R con el fin de evitar aumento de R especialmente ERV

• En centros con alta tasa de ERV iniciar tratamiento empírico con drogas alternativas (Ej: Linezolid)

¿Que hacer a la luz de los antecedentes nacionales e internacionales?¿Que hacer a la luz de los antecedentes nacionales e internacionales?

La aplicación de un protocolo antibiótico que cumpla con las características internacionales y considere la flora local , es la medida de mayor importancia para reducir la mortalidad por infección en los pacientes oncológicos con neutropenia febril.

Ramphal R. Clin Infect Dis 1999;29:508-14

J Browne M. N England J Med 1988;315:552-8

Ramphal R.Infectious diseases in clinical practice 1999

EvidenciaEvidencia

“Aunque el EMPIRICISMO médico es una negación de la MBE,este puede ser la única manera de mitigar lascomplicaciones y la mortalidad en pacientes con NF,mientras mejoramos nuestro armamento parahacer un diagnóstico precoz y oportuno o la NF seanprevenidas en forma segura”

Klastersky JJAC 2009