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Senz M.P., Bases moleculares de la enfermedad de von Hippel-Lindau

REVISIN DE TEMA

Bases moleculares de la enfermedadde von Hippel-Lindau

MARA PAULA SENZ1

1 Mdica cirujana, Pontificia Universidad Javeriana, Bogot, D.C., Colombia. Recibido: 16-01-2008 Revisado 15-04-2008 Aceptado 19-06-2008

Resumen

La enfermedad de von Hippel-Lindau es un trastorno autosmico dominante caracterizadopor el desarrollo de tumores benignos, malignos y qusticos en el sistema nervioso central,hemangioblastomas de retina, feocromocitoma y carcinoma de clulas renales.

El gen supresor de tumores, conocido como VHL, est localizado en el cromosoma (3p25-26) y es el encargado del desarrollo de la enfermedad.El diagnstico molecular del gen VHL es un proceso notable para comprender las basesmoleculares y la patognesis de esta enfermedad.

Palabras clave: Von Hippel- Lindau (VHL), desorden autonmico dominante, carcinomade clulas renales, gen supresor de tumor.

Title

Molecular bases in vonhippel-Lindau Disease

Abstract

Von Hippel-Lindau disease is an autosomal dominant disorder that is characterized by thedevelopment of various benign and malignant tumors and cysts, in the central nervoussystem, retinal hemangioblastoma, pheocromocytoma and renal cell carcinoma.

The VHL tumor suppressor gene, which is located on chromosome 3p25-26 is responsiblefor this disease. The molecular diagnosis of VHL and the identification of the correspondinggene, is a remarkable progress in the understanding of the molecular basis of the pathogenesisof VHL disease.

Key words: Von Hippel-Lindau (VHL), autosomal dominant disorder, renal cell carcino-ma, tumor suppressor gene.

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La inactivacin del gen VHL es la res-ponsable de la condicin autosmicadominante conocida como enfermedadde enfermedad de von Hippel-Lindau,que incluye la formacin de quistes envarios rganos, particularmente en elrin.

La manifestacin renal principal esel alto riesgo de desarrollar carcino-ma renal de clulas claras y quistesrenales; otros de los riesgos son el de-sarrollo de feocromocitoma, heman-gioblastomas renales, del cerebelo ode la mdula espinal y quistes delepiddimo.

Relacin entre el gen VHL y laformacin de cilios epitelialesrenales

El gen VHL est situado en el brazocorto del cromosoma tres (3p25-26) yse ha identificado una larga lista de susmutaciones.

El VHL se comporta como un gensupresor de tumores y sus mutacionesobedecen a la teora de los dos gol-pes: ante una mutacin o alteracingentica preexistente, slo se necesitaun nuevo evento gentico para desa-rrollar la gnesis de tumores.

La inactivacin del gen VHL estasociada con la formacin de ciliosprimarios de los quistes renales en lospacientes con enfermedad de von

Hippel-Lindau. Los efectos del VHL enlos cilios primarios estn mediados porla va de hipoxia celular.

Muchas condiciones genticas es-tn asociadas con la formacin de quis-tes renales, las cuales incluyen: rinpoliqustico de origen autosmico do-minante, el sndrome de Bardet-Biedl,nefronoptisis y el sndrome oro-facial-digital de tipo I. Se ha encontrado unacondicin comn en todas las patolo-gas nombradas: la mutacin subya-cente de los genes que alteran la es-tructura o la funcin de las ciliasprimarias (VHL), que son una forma-cin de la luz, extracelular y apendi-cular, que transmite calcio medianteseales intracelulares. Estas seales decalcio regulan la arquitectura y la pro-liferacin de las clulas tubulares re-nales, que son las responsables del flu-jo urinario.

Relacin entre el gen VHL, ladiferenciacin de clulas renales yel crecimiento, arresto e integra-cin de clula-clula y la sealiza-cin de matriz extracelular

In vitro, el gen VHL ha demostradotener funciones como enzima ligasa ycomo marcador del factor inductor dehipoxia para la degradacin de losproteosomas. Las alteraciones de lamatriz extracelular estn asociadas conla formacin de la enfermedad qusticarenal; se ha encontrado que el VHL

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acta sobre la fibronectina intracelularnecesaria para el ensamblaje de lamatriz extracelular.

El VHL tambin controla la degra-dacin de la matriz extracelular me-diante la regulacin de dos metalopro-teinasas de matriz, la 2 y la 9, y suinhibicin controla el sistema activa-dor del plasmingeno tipo urocinasa.

El VHL tambin media la interac-cin entre clula y matriz extracelular;adems, se ha demostrado que la in-hibicin farmacolgica del ciclo celu-lar no afecta el fenotipo de la misma.

El VHL media la diferenciacin bio-qumica y morfolgica de las clulasrenales, y la alta densidad celular me-dia la regulacin positiva del factorinductor de hipoxia, un activador detranscripcin requerido para la expre-sin de genes que son necesarios parala maduracin y el mantenimiento delos tbulos renales proximales. Esteproceso es especialmente significati-vo, ya que la prdida de la diferencia-cin tubular es una caracterstica delos carcinomas de clulas renales.

La funcin del factor inductor dehipoxia, como hemodmero o hetero-dmero, activa la transcripcin de lasprotenas especficas del tbuloproximal, como la leucina aminopep-tidasa, que es una enzima especficadel borde en cepillo del tbuloproximal de la nefrona.

Papel del VHL en el remodelaje einvasin celular tumoral y laangiognesis

La inactivacin del gen supresor detumor VHL lleva a la presentacin detumores con muchos vasos sangu-neos; la prdida de la matriz extrace-lular promueve y mantiene la angio-gnesis tumoral, lo cual genera unaruta para los vasos sanguneos hacialos tumores infiltrantes.

La angiognesis se define como elcrecimiento de nuevos capilares a par-tir de vasos preexistentes. El gen VHLes el encargado de disminuir la subu-nidad alfa del factor inductor de hi-poxia y la protena del VHL es partedel complejo de ligasa que marca di-cho factor.

Bajo condiciones de hipoxia, ocuando hay prdida de la funcin delVHL, el factor inductor de hipoxia seestabiliza, lo que resulta en la trans-cripcin y acumulacin de varios fac-tores inductores de hipoxia, como elde crecimiento endotelial.

La degradacin de la matriz extra-celular permite la migracin de lasclulas endoteliales, con la posteriorliberacin de factores angiognicosque resultan en la infiltracin de va-sos sanguneos.

Si bien docenas de genes cumplenfunciones importantes en el desarro-

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llo vascular, diversas familias de fac-tores de crecimiento y sus cinasas detiroxinas especficas del receptor declulas endoteliales son de particularinters, debido a la magnitud de susefectos y al potencial para aplicacio-nes teraputicas.

La primera de estas familias que seexpresa durante el desarrollo embrio-nario, incluye el factor de crecimientoendotelial vascular (vascular endothe-lial growth factor, VEGF) y sus recep-tores. El VEGF es necesario para laproliferacin y supervivencia de lasclulas endoteliales.

Las angiopoyetinas tienen una par-ticipacin fundamental en la remode-lacin del plexo vascular primario. Laangiopoyetina 2 puede funcionar enparte como un antagonista de la an-giopoyetina 1, cuya funcin es inte-rrumpir las interacciones clulas en-doteliales y pericitos durante laremodelacin vascular en los adultos.

Los tumores no pueden crecer msall de un volumen de varios milme-tros cbicos sin el establecimiento deuna circulacin vascular, debido a quelas clulas deben estar a unos 100 a200 m de un vaso sanguneo parasobrevivir.

El principal evento en la progre-sin tumoral es el cambio angiog-nico, una alteracin en el equilibriode factores angiognicos y antiangio-

gnicos que lleva a la vascularizacindel tumor, luego de la cual el creci-miento es rpido. Tambin la vascula-rizacin es necesaria para las metsta-sis y la densidad de microvasos de lasneoplasias se correlaciona en formadirecta con la mortalidad del pacienteen diversos tumores slidos. Aunqueen estos carcinomas hay una alteracinde la regulacin de la expresin demltiples factores angiognicos y an-tiangiognicos, la principal caracters-tica en comn es el importante incre-mento en la expresin de VEGF. Laexpresin exagerada de VEGF ocasio-na la formacin de una irrigacin quees estructural y funcionalmente anor-mal, lo que provoca permeabilidadvascular y perfusin heterognea entiempo y espacio. Como consecuen-cia, la hipoxia intratumoral es un ha-llazgo frecuente.

Tanto las alteraciones genticascomo la hipoxia intratumoral produ-cen la expresin de VEGF medianteel aumento en la expresin del factorinductor de hipoxia mediado por laalteracin del VHL.

Metaloproteinasas de matriz

Las metaloproteinasas de matriz ac-tan como un blanco de la transcrip-cin del factor inductor de hipoxia.Cuando existe mutacin en el VHL,estas metaloproteinasas se expresanexageradamente en la clula, que esla encargada de regular la progresin

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tumoral mediante su funcin de enzi-ma de degradacin de matrizextracelular. Por lo tanto, esto repre-senta una posible accin para detenerla progresin tumoral.

Conclusiones

La inactivacin del gen VHL es laresponsable de la condicin autosmi-ca dominante conocida como enfer-medad de von Hippel-Lindau, que in-cluye la formacin de quistes en variosrganos, particularmente en el rin.

En el desarrollo y la progresintumoral intervienen factores importan-tes como la formacin de cilias epite-liales renales, el crecimiento, arresto eintegracin de clula-clula y la sea-lizacin de la matriz extracelular.

El remodelaje e invasin celulartumoral y la angiognesis, son los pro-cesos que definen la capacidad demetstasis tumoral; las metaloprotei-nasas de matriz son el blanco de in-vestigacin de futuros estudios paradetener la progresin tumoral y au-mentar la supervivencia y la calidadde vida de los pacientes que sufrenesta condicin.

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