METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

Se ha estudiado la función y metabolismo de los principios inmediatos del organismo, carbohidratos, lípidos y proteínas. Sin em­bargo, no se ha dedicado un capítulo espe­cial al "metabolismo de proteínas" y se va a iniciar el estudio del metabolismo de sus bloques estructurales, los aminoácidos. A las proteínas se ha dedicado la unidad III pa­ra describir su estructura y función, y la uni­dad IV al estudio de las enzimas. La biosíntesis de proteínas se abordará en la unidad IX en virtud de que la utilización de aminoácidos con fines de síntesis de proteí­nas está muy ligado a la actividad de los áci­dos n u c l e i c o s . Pero además de ser elementos constituyentes de las proteínas, los aminoácidos tienen otras funciones dis­tintas y particulares.

Sin embargo, con todo un gran catálogo de funciones, la forma más común de exist­encia de los aminoácidos es en forma de proteínas, ya que los niveles de aminoácidos libres son muy bajos. A pesar de su unifor­midad como bloques estructurales de las proteínas, no existe un planteamiento unita­rio en cuanto a su metabolismo, ya que su estructura hidrocarbonada es diversa y aun­que algunos de ellos pueden interconvertirse mediante reacciones metabólicas, cada uno

es un compuesto único; con un metabolismo y funciones biológicas individuales. Quizá la parte de su metabolismo más uniforme sea el destino de su parte nitrogenada. El ca­rácter distintivo principal de los aminoáci­dos frente a o t ros componen te s del organismo es la posesión de grupos amino, y es precisamente esta función nitrogenada la que resulta mas importante en su obtención. Algunos aminoácidos de proteínas humanas se sintetizan a partir de otros constituyentes de la dieta; el carbono, hidrógeno y oxígeno pueden derivar de glúcidos o lípidos, pero el nitrógeno procede casi exclusivamente de otros aminoácidos de la ingesta. Por esto, el organismo dispone de diversos mecanismos para optimizar su conservación y utiliza­ción, limitando las pérdidas de nitrógeno pa­ra conseguir un máximo aprovechamiento.

No existe forma de almacenar nitrógeno. En consecuencia, para un mantenimiento correcto de la estructura corporal, deben in­gerirse frecuentemente cantidades adecua­das de aminoácidos. Si el aporte en la dieta es insuficiente, la síntesis de proteínas vita­les se realizará sacrificando las menos vita­les. Por ejemplo, en déficit de aminoácidos, se sintetiza menor cantidad de hemoglobina ya que es preferible un poco de anemia a la

ocurre en hígado y riñon. Fundamentalmen­te existen dos tipos de aminoácido oxidasas: para L- y para D-aminoácidos. Las primeras requieren FMN como coenzima y están res­tringidas a los tejidos hepáticos y renal. Su actividad es tan baja que no se considera im­portante como vía metabólica (fig. 8.6).

Las D-aminoácido oxidasa (también lla­madas glicina-oxidasas) se encuentran en los peroxisomas de hígado y ríñones. Estas enzimas contienen FAD como cofactor y su función es metabolizar aminoácidos de la serie D, a pesar de no abundar en la naturale­za. Sin embargo, existen D-aminoácidos en los peptidoglicanos de las paredes celulares bacterianas, por lo que la enzima presenta en hígado y en riñon asegura la rápida degrada­ción de todos los D-aminoácidos absorbidos

por el cuerpo (la flora bacteriana der colon puede ser una fuente continua de D-aminoá­cidos al hígado).

Muchos D-aminoácidos son tóxicos por in­hibir a las enzimas que usan los L-isómeros.

Por otro lado, dada su dependencia de oxígeno, se encuentran en los peroxisomas donde forman H2O2 la cual desempeña un papel bactericida (fig. 8.7).

La desanimación no oxidativa se lleva a cabo por aminoácido deshidratasas y desul-furasas específicas que utilizan PPal como cofactor (fig. 8.8).

Este mecanismo degradativo lo presentan también la treonina y la histidina, aunque coexiste, igual que para la serina, un proceso de degradación basado en la transamina-ción.

Figura 8.6 Acción de las L-aminoácidos oxidasas. Reproducción con autorización de: R. Montgomery y cois., Biochemistry, A case-oriented approach, 4a. edición, pág. 473, C.V. Mosby Co., St. Lous, 1985.

Figura 8.7. Acción de la D-aminoácido oxidasa. Reproducida con autorización de: N.V. Bhagavan, Biochemistry. A. comprehensive review, pág. 439, J. B, Lippincott Co., 1974, y de Martin, D. W. Jr., y cois.: Harper's Review of Biochemistry, 20a. edición, pág.

285, Lange Medical Publications, Los Altos, California, 1985.

Fig. 8.8. Desaminación no oxidativa.

8.2.1.3 Transdesaminación

Como las reacciones de transaminación transfieren, en última instancia, grupos ami-no de la mayoría de los aminoácidos al ácido alfa-cetoglutárico para formar glutamato, se considera que todo el nitrógeno amínico proveniente de los aminoácidos se puede concentrar en el glutamato. Esto es impor­tante porque la liberación de este nitrógeno como amoniaco es catalizado por la L-gluta-mato deshidrogenasa, enzima ampliamente distribuida, que permite una reacción que en forma global se denomina transdesamina­ción (fig. 8.9)

La glutamato deshidrogenasa utiliza tanto NAD+ como NADP+ como coenzima y fun­ciona canalizando el nitrógeno del glutama­to hacia urea y también la aminación del alfa-cetoglutarato por amoniaco libre. La enzima hepática es regulada alostéricamente por ATP, GTP y NADH que la inhiben, y el ADP que la activa.

8.2.2 Metabolismo del amoniaco

Virtualmente todas las células del organis­mo producen amoniaco (NH3). Sin embar­

go, no todas las fuentes de amoniaco son en­dógenas, ya que la liberación de amoniaco por parte de la flora intestinal es de impor­tancia cuantitativa. La acción de las enzimas de las bacterias intestinales genera impor­tantes cantidades de amoniaco, tanto a partir de las proteínas de la dieta como de la urea presente en las secreciones digestivas. Todo este amoniaco intestinal es recogido en el sistema porta-hepático que lo conduce al hí­gado, y se capta en su casi totalidad median­te la acción de tres enzimas: La glutamato deshidrogenasa, ya mencionada, la glutami­na sintetasa y la carbamil-fosfato sintetasa; es decir, mediante la formación de glutama­to, glutamina y urea, respectivamente. De esta manera, la sangre que abandona el híga­do (y, de hecho, toda la sangre periférica) está virtualmente exenta de amoniaco.

Esta captación de amoniaco es esencial en virtud de que es una sustancia extremada­mente tóxica (concentraciones de 1: 30,000 en sangre son letales para los mamíferos). El amoniaco tiene gran afinidad por el tejido nervioso, en donde afecta a los fenómenos de polarización/despolarización y provoca serios trastornos que van desde un lenguaje torpe, visión borrosa, hasta los casos graves de coma y muerte. Por esta razón, el orga-

Figura 8.9. Transdesaminación.

nismo dispone de potentes sistemas de des-toxificación que permiten su eliminación.

Formación de glutamato. La reacción ocurre principalmente en el hígado cataliza­da por la glutamato deshidrogenasa, enzima muy activa en mamíferos.

alfa-cetoghíarato + NH3 + NADH -• L-glutamato + NAD+ + H.O

El exceso de amoniaco desplaza la reac­ción a la derecha y disminuye la concentra­ción de alfa-cetoglutarato. Al disminuir este cetoácido, baja el ritmo del ciclo de Krebs que acarrea una grave inhibición de la respi­ración en el cerebro.

Formación de glutamina. Principalmente en el riñon, pero también en hígado y cere­bro se lleva a cabo la reacción catalizada por la glutamina sintetasa.

Glutamato + NH3 + ATP — Glutamina + ADP

Esta es la principal reacción amortiguado­ra de amoniaco. La glutamina almacena y transporta amoniaco en forma de amida sin ionizar y no tóxica. De hecho, la glutamina es uno de los 20 aminoácidos primarios que se utilizan en la síntesis de proteínas. La glu­tamina mantiene los niveles de amoniaco por debajo de los niveles tóxicos, sobre todo en cerebro. Además, funciona como dona­dor de nitrógeno en la síntesis de pirimidi-nas, purinas y aminoazúcares.

transamidasa Fructosa-6-P . Glucosamina-6-P

La mayor parte del amoniaco es transpor­tado de la sangre al hígado en forma de glu­tamina. Este aminoácido se encuentra en una concentración plasmática de casi el do­ble de cualquier otro aminoácido (7.5 mg/-100 mi).

En el riñon, la glutamina aporta la mayor parte del amoniaco que se excreta. La libera­

ción del nitrógeno amídico de la glutamina como amoniaco es catalizada por la glutami-nasa. El amoniaco así producido se emplea en la regulación del pH de la orina y en el mantenimiento del equilibrio ácido base en acidosis (revisar Unidad II).

Glutaminasa Glutamina Glutamato + NH4 (CT

La glutamina también cede el grupo ami­da para formar su homólogo, la asparagina, a partir de aspartato. La síntesis de asparagi­na requiere ATP. En general, las células del organismo son capaces de sintetizar la aspa­ragina suficiente para satisfacer las necesi­dades de este aminoácido en la síntesis de proteínas.

Sin embargo, algunas células leucémicas, de división rápida, poseen una capacidad muy baja para producir asparagina y dependen, para sintetizar sus proteínas, de la aspargina que toman de la sangre; en esto se basa la utilización terapéutica de la asparaginasa (y también de glutaminasa) en el tratamiento de pacientes leucémicos y la investigación de estas enzimas como agentes antitumorales.

8.2.2.1 Formación de urea

Un individuo que realiza una actividad mo­derada y que consume 100 gramos de pro­teína (además de los otros nutrimentos) por día debe excretar alrededor de 16.5 gramos de nitrógeno diariamente. Noventa y óinco por ciento es eliminado por los ríñones y el 5% restante por heces. La principal ruta de excreción de nitrógeno en el humano es la formación de urea por el hígado, vertida a \a sangre y eliminada por el riñon. En el hom­bre, la urea constituye 80 a 90% del nitróge­no excretado (fig. 8.10).

El principal órgano formador de urea es el hígado. La síntesis de urea en el laboratorio, en 1828, y la elucidación del proceso relati-

N (consumido)

N renal (95%) (como Urea, 80-90%)

N heces (5%)

Figura 8.10 Equilibrio nitrogenado en el hombre.

vamente complejo mediante el cual nuestro cuerpo produce la urea, marcaron un hito en la historia de la ciencia y en el pensamiento científico al desarrollarse el concepto de ciclo metabólico; el ciclo de la urea (o de Krebs-Heinseleit o ciclo de la ornitina) es un ciclo en el cual una molécula de ornitina se rege­nera después de la formación de cada molé­cula de urea. Este ciclo comparte reacciones con el ciclo de Krebs (revisar Unidad V).

El primer paso en la síntesis de urea es la formación de carbamil-fosfato a partir de C02 , NH3 (o glutamina) y ATP, catalizado por la carbamil - fosfato sintetasa. En el hí­gado se encuentran dos carbamilfosfato sin-

tetasas distintas, denominadas I y II. La pri­mera está relacionada directamente con el ciclo de la urea, es mitocondrial, y requiere de N-Acetil-glutámico como cofactor alostérico positivo. La segunda: carbamil-fosfato sinte­tasa II, citosólica, tiene que ver con la sínte­sis de pirimidanas (ver adelante Unidad IX).

La reacción es irreversible, lo que asegura la utilización de amoniaco y la síntesis de

urea. Las reacciones restantes se describen en la figura 8.11.

Para formar una mol de urea en el ciclo, se requieren una mol de NH3, una mol de CO2, unmol de aspartato (alfa-amino), 3 moles de ATP, 5 enzimas y participan 6 aminoácidos; uno de ellos, la arginina, aminoácido serni-esencial. El ciclo de formación de urea es costoso para el organismo. En el balance de

nitrógeno, la cantidad de urea que se produ­ce representa el grado de desgaste metabóli-co. Este proceso metabólico persiste incluso durante la deficiencia de proteínas, por lo que la síntesis de urea no cesa nunca. Este es un proceso análogo a la expulsión de so­dio de la célula (también con gasto de ATP) que persiste durante toda la vida de un indi­viduo.

Figura 8.11. Ciclo de la Urea. Reproducción modificada con autorización de: N.V. Bhagavan, Biochemistry. A comprehensive review, pág. 454, J. B. Lippincott, Co., 1974, y de: R. Montgomery y cois., Biochemistry. A case-oriented approach, 4a. edición, pág. 475, C. V. Mosby, Co. St. Louis, 1985.

Las pérdidas de nitrógeno en el balance nitrogenado general de un organismo deben ser cubiertas por la alimentación. Un equili­brio negativo conduce a la perdida de ami­noácidos, y a problemas de malnutrición. El exceso de nitrógeno es excretado en diferen­te forma dependiendo de la especie animal. Los animales amoniotélicos eliminan el ni­trógeno en forma de amoniaco; es el caso de peces y algunos anfibios que realizan la ex­creción libre de amoniaco, ya que se diluye fácilmente en un gran volumen. Esta forma de eliminación es muy económica, ya que el amoniaco se elimina sin gastos de energía por el organismo. En los mamíferos, ureotélicos, el problema se ha resuelto mediante la forma­ción onerosa de urea, material no tóxico que puede ser eliminado siempre que se dispon­ga de agua suficiente para su excreción. En las aves y reptiles, animales adaptados a situa­ciones de menor dependencia de agua, se re­quiere la excreción de un material insoluble y poco tóxico esto se consigue mediante la excreción de ácido úrico, por lo que son ani­males uricotélicos. Desde el punto de vista evolutivo, resulta interesante comprobar estas vías de eliminación alternas de aves y mamí­feros al salir de un tronco reptiliano común.

8.2.2.2 Trastornos hereditarios de la formación de urea

Se conocen casos de deficiencias en cada una de las enzimas del ciclo de la urea. Dado que el fin primordial del ciclo es la elimina­ción de amoniaco, todos los padecimientos de la síntesis de urea provocan hiperamoniemia e intoxicación por amoniaco. Esta intoxica­ción es más grave cuando e\ troqueo metabó-lico ocurre en las primeras reacciones. Los síntomas clínicos más comunes a todos los pa­decimientos del ciclo incluyen vómito en la lactancia, rechazo de alimentos proteicos, ataxia intermitente, irritabilidad, letargo y re­trasó mental. Se observa una mejoría signifi­

cativa con una dieta baja en proteínas y con esterilización del tracto digestivo, pudiendo evitarse gran parte de daño al encéfalo.

Hiperamoniemia Tipo I. Hasta la fecha se ha descrito un sólo caso por deficiencia de carbamil-fosfato sintetasa. Al parecer se tra­ta de un padecimiento familiar. Se caracteri­za por un incremento de los niveles de glutamina plasmática.

Hiperamoniemia Tipo II. También mani­fiesta niveles altos de glutamina y glicina plasmáticas, además de la presencia de me-tabolitos de pirimidina en orina. La enfer­medad está ligada al cromosoma X y se debe a una falla de la ornitina transcarbamilasa. Se puede evitar la muerte eliminando el ex­ceso de amoniaco y previniendo su acumu­lación mediante una dieta baja en proteínas.

Citrulinemia. Se debe a una falta de acti­vidad en la arginino-succinato sintetasa, lo que provoca elevaciones marcadas de citru-lina en plasma y orina. En algunos casos la parte del nitrógeno excretado se hace en for­ma de citrulina. La arginina de la alimenta­ción incrementa la excreción de citrulina en estos enfermos. De igual forma, el benzona-to ingerido desvía al nitrógeno del amonio hacia hipurato por medio de la glicina.

Aciduria arginino-succínica. La deficien­cia de arginino-succinato liasa provoca esta enfermedad de gravedad variable. Con fre­cuencia está relacionada con la aparición de pelo "empenachado" o ensortijado (tricorre-xis nodular) y piel rugosa. Su presencia se detecta hacia los dos años. La disminución de nitrógeno en la dieta, la administración de benzoato y fenilacetato, y el suplemento de arginina parecen ser útiles.

Hiperargininemia. Este defecto (dos ca­sos descritos-) pot deficiencia de atginasa provoca muchas anomalías en el desarrollo y funcionamiento del sistema nervioso cen­tral. Se acompaña de niveles elevados de ar­ginina en sangre y su excreción en orina junto con los aminoácidos Usina y cisteína, posiblemente por competencia en la reab-

sorción en el túbulo renal. Sorprendente­mente, también se excreta urea, lo cual se ha atribuido a un segundo tipo de arginasa que se encuentra en el riñon. Ha mostrado ser útil una alimentación baja en proteínas, so­bre todo carente de arginina y la utilización del ceto-análogo en vez de este aminoácido semiesencial; la adición de benzoato sódico también es efectiva.

Deficiencia de N-acetilglutamato sinteta­sa. La importancia de un activador alosté-rico para la carbamilfosfato sintetasa se demostró al descubrir en un recién nacido, cuyo hígado no podía sintetizar N-acetilglu­tamato, que presentaba hiperamoniemia. Es­te caso se trató con dieta baja en proteínas y la administración de carbamilglutamato, análogo del N-acetilglutamato, que también es activador de la carbamilfosfato sintetasa.

8.2.23 Coma hepático

Se trata de un cuadro clínico que acompa­ña a las afecciones hepáticas agudas o cróni­cas, como la cirrosis. En 1887 el médico ruso Nicolás Eck, realizó la primera anastomosis porto-cava en perros y M. Hahn (1893) re­produjo un cuadro clínico de encefalopatía conocido desde entonces como "intoxica­ción por carne" o "intoxicación amoniacal". El coma hepático representa la etapa termi­nal de la encefalopatía hepática. Los posi­bles mecanismos aceptados como causa de la encefalopatía hepática que incluyen dete­rioro de la neurotransmisión, alteraciones en la membrana neuronal y alteraciones en el metabolismo energético cerebral.

Una de las sustancias más frecuentemente relacionadas con la aparición de encefalopa­tía hepática es el amoniaco, aunque también se han mencionado otras, como la cisteína, metionina (aminoácidos sulfurados), ácidos grasos de cadena corta, etc las cuales, al no ser metabolizadas por el hígado enfermo, se acumulan en el cerebro. Sustancias sulfura­

das como el etanetiol y el metanetiol se han aislado del aliento de pacientes con cirrosis hepática (fetor hepático).

Un pequeño grupo de pacientes, usualmen-te niños, presentan encefalopatía hepática amoniacal como consecuencia de una defi­ciencia hereditaria en alguna de las enzimas del ciclo de la urea. La cirrosis del hígado pue­de inducir la desviación en el torrente san­guíneo desde el sistema porta a la vena cava inferior, evitando el hígado. En algunas oca­siones esta desviación porto-cava se realiza quirúrgicamente. Sea cual fuere la causa, se produce una hiperamoniemia aguda que inter­fiere seriamente con el metabolismo cerebral.

El amoniaco se ha implicado como un agente causal de la acumulación de neuro-transmisores inhibitorios como el GABA (áci­do gama-amino butírico). Según otra teoría, se forman en el curso de una enfermedad he­pática avanzada falsos neurotransmisores derivados de aminoácidos aromáticos como feniletanolamina (de fenilalanina), tiramina y octopamina (de tirosina). Estos falsos neu­rotransmisores desplazan a los verdaderos y producen los síntomas de encefalopatía. Se ha invocado también como causa una caída en los niveles de alfa-cetoglutarato y con ello una disminución del ciclo de Krebs con la consiguiente disminución en la produc­ción de ATP.

El manejo terapéutico incluye la elimina­ción por diálisis del exceso de amoniaco. Es también importante restringir la ingestión de proteínas. La esterilización del colon por medio de antibióticos para reducir la pro­ducción de amoniaco por la flora intestinal ha dado buenos resultados. Se han desarro­llado otros tratamientos basados en la excre­ción de nitrógeno en formas alternativas a la urea. Las dos reacciones de la figura 8.12 ilustran los mecanismos de destoxificación del benzoato y el fenilacetato, que se con­vierten fácilmente en conjugados de glicina y glutamina respectivamente, los cuales se excretan por la orina.

Otro tratamiento que disminuye la toxici­dad del amoniaco es la sustitución en la dieta de algunos aminoácidos por alfa-cetoácidos análogos.

Caso clínico: coma hepático en cirrosis tardía Un paciente con cirrosis avanzada fue atendido varias veces en una clínica de me­dicina interna. Su estado se deterioró pro­gresivamente; en su última visita llegó al hospital desorientado y, a pesar del intenso tratamiento, cayó en estado de coma del cual no salió. Fue tratado con soluciones intravenosas y sus electrólitos fueron cui­dadosamente controlados. El nitrógeno de la urea en sangre (BUN) se elevó a pesar del tratamiento hasta que el quinto día llegó a 120 mg/dl (normal 8-20 mg/dl). Al mis­mo tiempo el amoniaco sanguíneo se elevó a 765 ug/dl. Se administró alfa-cetoglutarato intravenoso en un esfuerzo para dismi­nuir el amoniaco, pero antes de completar la venoclisis el paciente expiró.

Cuestionario 1. ¿Es fácilmente reversible la reac­

ción de alfa-cetoglutarato a glutamato? 2. ¿En qué compartimiento celular se

lleva a cabo la transaminación? 3. En caso de insuficiente alfa-ceto­

glutarato, ¿puede compensarse el déficit con un exceso de piruvato?

4. ¿Sería de ayuda intentar el trata­miento de pacientes con coma hepático con una mezcla de coenzima A, tiamina, NAD+, FAD y lipoato?

5. ¿Es probable que el aumento de amoniaco en sangre sea la única explica­ción del coma hepático?

Discusión La insuficiencia hepática grave se

acompaña de un estado comatoso en el que la hiperamoniemia es el principal ha­llazgo. Ha sido difícil dilucidar el meca­nismo de la intoxicación por amoniaco en vista de que algunos pacientes con signos neurológicos intensos muestran valores

Figura 8.12. Reacciones de destoxificación que se emplean como alternativa al ciclo de la urea.

de amoniaco sanguíneo o espinal normal o sólo moderadamente aumentado.

Las concentraciones de amoniaco en sangre pueden disminuirse administrando glutamato o alfa-cetoglutarato, estos me-tabolitos pueden combinarse con amoniaco y formar glutamina que no es neurotóxica y puede fácilmente excretarse en la orina. Como la formación de glutamina es un proceso que requiere energía, algunas veces se administra piruvato junto con glutamato o alfa-cetoglutárico.

Además, el piruvato puede convertirse en alfa-cetoglutarato. Sin embargo, el mis­mo argumento puede darse para adminis­trar glucosa, que es más barata, más estable que el piruvato y produce 2 moles de piruvato por mol de hexosa.

Los que han propuesto el empleo de pi­ruvato más alfa-cetoglutarato también proponen agregar coenzima A, tiamina, NAD'+ FAD y lipoato para promover la conversión de piruvato a acetil-CoA y de aquí a alfa-cetoglutarato. Estos aditivos se encuentran en extractos de levadura li­bres de proteína.

El LCR de paciente con coma hepático contienen casi 10 veces más alfa-cetogluta-ramato de lo normal; pacientes con afec­ción hepática grave, en ausencia de coma, no muestran tal aumento. En ninguno de estos pacientes se detectó alfa-cetoglutara-mato en sangre.

Recientemente se ha propuesto que el amoniaco no es la única sustancia respon­sables del coma. Se ha demostrado la for­mación de alfa-cetoglutaramato a partir de glutamina.

deficiencia de otras proteínas como los cito-cromos.

Por el contrario, ante un exceso de aminoá­cidos en la dieta, la mayor parte se degrada a productos que se oxidan para obtener energía, o se almacenan como grasa o como glucóge­no. Como sea, el nitrógeno se libera como amoníaco, del cual la mayor parte se con­vierte en urea, que se excreta por los ríño­nes. La síntesis se realiza principalmente en el hígado, donde se lleva a cabo la mayor parte de la biosíntesis de aminoácidos no esenciales y gran parte de la degradación de todos los aminoácidos.

8.1 UTILIZACIÓN DE AMINOÁCIDOS

Los aminoácidos de la sangre y los que se encuentran dentro de las células constituyen un reservorio, almacén o "poza" ("pool") que representa la fracción disponible de mo­do inmediato para su uso metabólico por las distintas células del organismo. Esta poza no debe ser considerada como un depósito iner­te localizado en un órgano bien definido co­mo ocurre con carbohidratos y lípidos sino más bien representa los aminoácidos circu­lantes en sangre y células y comprende la fracción proteínica y la no proteínica.

8.1.1 Fuentes de ingreso y mecanismos de utilización

Los aminoácidos que provienen de la di­gestión de proteínas de la dieta (fuentes exó-genas) son absorbidos y transportados por la sangre en forma libre al hígado y otros teji­dos para su utilización. Se agregan a esta po­za metabólica, aminoácidos resultantes de la hidrólisis de proteínas "desgastadas" y ami­noácidos formados por síntesis hepática (fuente endógena). Esta última fuente con­tribuye con dos tercios del total a la poza metabólica del organismo (fig. 8.1).

Los aminoácidos circulantes son rápida­mente utilizados por hígado y músculo, pero esto sólo constituye un almacenamiento mo­mentáneo. Los principales órganos encarga­dos de mantener la concentración constante de aminoácidos circulantes son el tracto di­gestivo, hígado, músculo, riñon y cerebro.

Los aminoácidos absorbidos alcanzan al hígado por vía porta donde unos son re­tenidos y otros liberados a la circulación. Mientras el hígado libera aminoácidos rami­ficados, que son captados por el músculo, si­multáneamente recibe, del propio músculo y del riñon, un aporte continuo de alanina. El músculo, por otro lado, provee de glutamina al riñon y al tracto digestivo y de valina al cerebro (fig. 8.2).

Los aminoácidos pueden convertirse en otros compuestos esenciales: purinas, piri-midinas, colina, creatina, niacina, porfirinas, adrenalina, tiroxina, ácidos biliares, melani-na, etc. Pueden también oxidarse y propor­cionar energía después de perder su grupo amino por transaminación o desaminación. Cuando la concentración de aminoácidos excede el umbral renal, pequeñas cantidades son excretados en orina (aminoaciduria). Esta pérdida por vía renal puede ser hasta de un gramo por día en el adulto. Sin embargo, la ruta principal de utilización (75% de los aminoácidos de la poza) es la biosíntesis de proteínas para la reparación tisular. Esta sín­tesis proteínica es de tal magnitud debido a la constante destrucción celular por desgas­te, la pérdida en excretas, la descamación celular y otras pérdidas.

8.1.2 Recambio de proteínas

En el adulto sano, el recambio normal pro-teínico es de 1 a 2% de la proteína total del organismo, principalmente proteína muscu­lar. Del 75 a 80% de esos aminoácidos libe­rados por degradación, son reutilizados en la síntesis de proteínas nuevas. La pérdida neta

Es posible, pero no ha sido comproba­do, que el alfacetoglutaramato o su lacta-ma cíclica puedan competir con el glutamato en aquellas vías en las que el glutamato actúa como neurotransmisor.

Caso clínico tomado con autorización de: R. Montgomery y cois.; Biochemistry. A case-oriented approach, 4a. edición, págs. 312-313, St. Louis, 1983, C.V. Mosby, Co.

8.2.2.4 Ciclo del purín-nucleótido

Además de los mecanismos productores de amoniaco revisados existe otro, intuido ya por Pamas en 1928, denominado ciclo de purín-nucleótido, enunciado para explicar la producción de amoniaco en el músculo es­triado durante su contracción. El punto clave del ciclo es la desaminación del ácido adení-lico (AMP) por una adenilato desaminasa, dando lugar a la formación de IMP. Este IMP se regenera a AMP a través de dos pa­sos sucesivos que requieren consumo de energía del GTP, participación de aspartato y formación de fumarato (fig. 8.13).

El ciclo funciona también como un eficaz sistema de desaminación de aspartato, obte­niendo algo de energía en el proceso a través de la formación de NADH en la regenera­ción de aspartato (fig. 8.14).

Junto con las glutaminasas, este ciclo constituye el principal productor de amonia­co en casos de acidosis localizada, por ejem­plo, en músculo con producción de exceso de lactato, o en el riñon, en casos de acidosis metabólica.

8.2.3 Pérdida del grupo carboxilo

Esta es otra importante vía metabólica. Las reacciones de descarboxilación son cataliza­das por descarboxilasas que también requie­ren PPal como coenzima, igual que las

transaminasas. Como resultado de la descar­boxilación se forma un grupo de aminas de gran importancia fisiológica conocidas ge­néricamente como aminas biógenas.

8.2.3.1 Formación y funciones de las aminas biógenas

Algunas de las aminas derivadas de aminoá­cidos se producen en el sistema nervioso donde actúan principalmente como neuro-transmisores.

Serina. La descarboxilación de serina produce etanolamina, la cual forma parte de los fosfátidos conocidos como cefalinas. La metilación sucesiva de la etanolamina, en la que participa la S-adenosil-metionina, da lu­gar a la formación de colina que entra en la constitución de los fosfátidos lecitinas, igual que la serina que forma parte de las fosfati-dil-serinas.

La colina formada a partir de serina se acetila y se forma el neurotransmisor coli-nérgico acetilcolina (fig. 8.15).

Histidina. La descarboxilación de histidi-na produce un compuesto considerado hor­mona, neurotransmisor o toxina, según el sitio de acción; se trata de la histamina. Esta sustancia se produce y almacena en las célu­las cebadas o mastocitos ("mast cells") y en otras células del cuerpo. La activación de la enzima histidina descarboxilasa se produce al unirse una inmunoglobulina (IgE) deno­minada reagina con el alérgeno correspon­diente (polen, pelo, o cualquier proteína extraña) en la membrana de la célula cebada (fig-8.16).

Algunos efectos de la histamina son res­ponsables de los fenómenos anafilácticos y alérgicos. Estos incluyen vasodilatación de arteriolas, alteración de la permeabilidad ca­pilar lo cual provoca hipotensión y fuga de líquidos, contracción de músculo liso (sobre todo bronquiolos) y secreción de jugo gás­trico. En las reacciones anfilácticas, la caída

Figura 8.13. Ciclo del purin-nucleótido.

de la presión arterial puede conducir al cho- receptores Hi por histamina provocan cons-que. tricción de músculo liso bronquial (bronco-

En el sistema nervioso central y otros teji- constricción) mediada por GMPc, pro-dos existen dos tipos de receptores histami- vocando el asma bronquial. En los receptores nérgicos: Hi y H2. La estimulación de Hi y H2 de musculatura lisa arterial la hista-

Figura 8.15. Formación y degradación de acetilcolina.

Figura 8.16. Formación de histamina.

mina provoca hipotensión por vasodilata-ción (choque anafiláctico). La acción de la histamina sobre receptores H2 de estómago provoca secreción gástrica, la cual si es re­petida puede provocar úlcera gástrica. En corazón, la histamina actuando sobre recep­tores H2 estimula la contracción cardiaca, mediada por AMPc.

Se han sintetizado fármacos bloqueadores de receptores histaminérgicos. Los bloqueadores Hi son los clásicos antihistamínicos, usados

como antialérgicos; entre éstos, están la difen-Hdramina, pirüamina, clorofeniramina y otros. Los bloqueadores H2, como la cimetidina, son utilizados como fármacos antiulcerosos.

La histamina se cataboliza por medio de la histaminasa que se encuentra en todos los tejidos, menos en pulmón. En contraste, la histidina se metaboliza en hígado por acción de la histidinasa, seguido de la acción de la urocanasa y otras enzimas (fig. 8.17) hasta la formación de glutamato.

Figura 8.17. Catabolismo de histidina e histamina.

La deficiencia de histidinasa provoca acu­mulación de histidina en sangre (histidine-miá) lo cual conduce a retraso mental y otra serie de problemas de desarrollo (defectos al hablar, etc.), aunque no se ha aclarado si el padecimiento es producido por niveles altos de histidina o por falta de metabolitos deri­vados de este aminoácido. La eliminación de un metabolito desaminado de la histidina (imidazolpiruvato) por orina puede dar fal­sas positivas con fenilpiruvato y confundirse con fenilcetonuria.

Durante el embarazo se produce un incre­mento en la excreción urinaria de histidina pero no tiene significado patológico.

Triptófano. La hidroxilación de triptófano produce el 5-OH-triptófano; la subsecuente descarboxilación da lugar a la 5-OH-tripta-mina conocida también como serotonina, en virtud de haberse encontrado en el suero sanguíneo una sustancia con propiedades vasoconstrictoras que resultó ser una mezcla de creatinina, sulfato y serotonina. La sero­tonina es potente agente neurohumoral; esti­

mula la actividad cerebral. En sistema ner­vioso central existen receptores serotoninérgi-cos. La dietilamida del ácido lisérgico (LSD) considerada droga alucinante, probablemen­te compite con la serotonina a nivel de los receptores. También se ha relacionado a la serotonina con la actividad migrañosa (jaque­ca o hemicránea).

En el argentafinoma, un carcinoide malig­no, se producen cantidades exageradas de serotonina, lo cual se acompaña de trastor­nos vasomotores, diarrea, espasmo bron­quial, etc.

La serotonina es degradada, por una mo-noamino oxidasa, en ácido 5-ÓH-indol acé­tico, el cual se excreta por la orina (fig. 8.18). Esta enzima es importante porque si la de­gradación de serotonina es muy marcada, su falta en cerebro determina un efecto depre­sor.

En la glándula pineal la serotonina se con­vierte en otra hormona, la melatonina, cuya función está relacionada con el albinismo. Esta hormona aclara el color de los melano-

Figura 8.18. Metabolismo del triptófano.

citos en la piel de la rana y bloquea la acción de la hormona estimulante de los melanoci-tosylaACTH(fig.8.19).

Glutamato. La descarboxilación del glu-tamato por acción de la glutamato descarbo-xilasa da lugar a la formación de ácido gama-amino-butírico (GABA) (fig. 8.20). De hecho, los ácidos glutámico y aspártico son neurotransmisores excitadores, mientras que glicina y GABA son inhibidores. El GABA se degrada a semialdehído succínico y se incorpora al ciclo de Krebs a nivel de succinato (fig. 5.24, Unidad V).

Tirosina. La tirosina es el aminoácido precursor de las hormonas y neurotransmi­sores adrenérgicas y otras sustancias cono­cidas genéricamente como catecolaminas. La primera reacción formadora de catecola­minas es la hidroxilación de la tirosina por la tirosina hidroxilasa para dar dihidroxifenila-

lanina (DOPA). La subsecuente descarboxi­lación de la DOPA forma la dopamina y más adelante la noradrenalina y adrenalina (fig. 8.21).

Las catecolaminas se producen en cere­bro, terminaciones nerviosas simpáticas, cé­lulas cromafines de tejidos periféricos y médula suprarrenal. Esta última estructura es en realidad una extensión del sistema ner­vioso simpático.

La DOPA no tiene acciones hormonales ni neurotransmisoras, es descarboxilada por la DOPA descarboxilasa para dar lugar a do­pamina. La dopamina se produce en aque­llas áreas del encéfalo que intervienen en la coordinación de la actividad motora (extra-piramidal). Estas áreas comprenden el nú­cleo negro (Locus niger) de donde parten conexiones nerviosas hacia el estriado, el cual posee receptores dopaminérgicos.

Figura 8.20. Formación de ácido gama-aminobutírico (GABA).

Figura 8.21. Formación de catecolaminas. Reproducción autorizada con modificaciones de: N. V. Bhagavan: Biochemistry. A comprehensive review, pág. 487, J. B. Lippincott Co., 1974.

Cuando falta la tirosina cerebral no se forma dopamina y no existe el control motor ade­cuado; se presenta entonces un trastorno neurológico conocido como enfermedad de Parkinson. Esta enfermedad consiste en una degeneración de las neuronas dopaminérgi-cas de los centros nerviosos extrapiramida-les. Hornykiewicz encontró en 40 cerebros procedentes de enfermos parkinsonianos que no había dopamina en el estriado y que había cantidades subnormales en locus niger y globus pallidus. La L-DOPA o levodopa

se ha utilizado en el tratamiento del Parkinson en lugar de dopamina, en virtud de que esta última no atraviesa la barrera hematoencefá-lica. Los enfermos se benefician, al menos temporalmente, con este tratamiento que su­puso una verdadera revolución terapéutica. Sin embargo, la levodopa puede convertirse prematuramente, en la periferia, en dopami­na. Al no poder entrar en el cerebro, los altos niveles circulantes de dopamina pueden causar náuseas. Para evitar este inconvenien­te, se utiliza la levodopa asociada con carbido-

pa. La carbidopa bloquea la conversión de levadopa en dopamina en la periferia al inhibir la descarboxilasa. Esto evita las náuseas co­laterales y potencia la acción de la levodopa.

La adrenalina y noradrenalina son biosin-tetizadas y liberadas como respuesta a estimu­lación simpática; la primera se produce en la médula suprarrenal y la segunda en las ter­minaciones nerviosas de los nervios adre-nérgicos. Entre los agentes que estimulan la secreción de la médula suprarrenal se en­cuentran la acetilcolina, angiotensina, hista-mina y bradicinina. Aunque existe una secreción continua de pequeñas cantidades de catecolaminas, la secreción aumenta brusca­mente en situaciones tales como miedo ex­posición al frío, traumatismos, stress, etc. Las catecolaminas del sistema nervioso cen­tral no llegan a la sangre; las que aquí se en­cuentran no provienen del cerebro sino de la médula suprarrenal, principalmente, o de las terminaciones nerviosas simpáticas que inervan a la mayoría de los órganos.

En 1948, Ahlquist clasificó los receptores adrenérgicos en dos tipos: alfa y beta, cada uno con dos subclases; esta clasificación es aceptada en el momento actual (Tabla 8.1).

La adrenalina o epinefrina tiene efecto so­bre los dos tipos de receptores. De esta ma­nera; produce aumento del gasto cardiaco y elevación de la presión arterial. Por otro la­do, provoca vasodilatación en el músculo esquelético y cardiaco y vasoconstricción en la piel y el área esplácnica. No tiene efecto sobre el flujo sanguíneo cerebral, pero dis­minuye el flujo sanguíneo renal.

La noradrenalina o norepinefrina se une básicamente a los receptores alfa, por lo que tiene poco efecto sobre el corazón. Produce vasoconstricción periférica y eleva la pre­sión arterial. Mientras que la adrenalina ace­lera el pulso, la noradrenalina actúa en forma opuesta.

La liberación o administración de adrena­lina provoca hiperglucemia y glucosuria a expensas de glucogenólisis hepática. Este es un proceso desencadenado por AMPc, el cual actúa en mecanismo de "cascada" acti­vando la fosforilasa (fig. 8.22).

La adrenalina tiene aplicación en medicina por su acción vasoconstrictora que favorece la hemostasia y por retrasar la absorción de fár­macos (anestésicos locales). En virtud de su efecto broncodilatador se ha utilizado al igual

Figura 8.22. Activación de la fosforilasa por adrenalina.

que otros fármacos beta-adrenérgicos, en el asma bronquial. Además, el AMPc produci­do por estimulación de receptores beta inhibe la enzima histidina descarboxilasa produc­tora xle histamina, responsable de los fenó­menos alérgicos.

Catabolismo de las catecolaminas. Du­rante muchos años la degradación de cateco­laminas se atribuyó a una desaminación oxidativa por acción de las monoaminooxi-dasas (MAO). Sin embargo, Armstrong y Axelrod demostraron que la principal vía

catabólica es la O-metilación a metanefnna (COMT), seguida de las MAO que transfor-o normetanefnna (productos inactivos) cata- man la metanefnna o la normetanefrina en lizada por las catecol-O-metiltransferasas ácido vanillil-mandélico (Fig. 8.23).

Figura 8.23. Degradación de catecolaminas. Reproducida con autorización de: N.V. Bhagavan, Bioche-mistry. A comprehensive review, pág. 490, J. B. Lippincott Co., 1974.

Figura 8.1 Vías generales de los aminoácidos en el metabolismo. Modificada, con autorización de J.M. Or-ten y O.W. Neuhaus, Human Biochemistry, 10a. edición, pág. 327, St. Louis, 1982, C.V. Mosby Co. y de: R. Montgomery y Cois. Biochemistry, A case-oriented approach, 4a. edición; pág. 459, St. Louis 1983, C.V. Mosby Co.

de proteína asciende a 30-40 gramos al día. Los aminoácidos que no son incorporados de inmediato a proteínas nuevas son degra­dados con rapidez; es decir, el exceso es an­tieconómico. La vida media (t/2) de las proteínas es un índice de su velocidad de re­cambio. La mayoría de las proteínas de célu­

las que se dividen poco como las hepáticas, y las proteínas plasmáticas, tienen vidas me­dias de 3 a 10 días. Proteínas estructurales como la miosina tienen una vida media de 180 días; la colágena del tejido conectivo re­cambia más lentamente (1000 días). Otras proteínas, por el contrario, tiene vidas medias

Existen dos formas de MAO conocidas co­mo A y B. La MAO A actúa preferentemente sobre serotonina y noradrenalina y es inhibi­da por clorgilina, mientras que la MAO B actúa sobre aminas como la triptamina (trip-tófano descarboxilado) y es sensible a inhibi­ción por pargilina y por antidepresivos tricíclicos como la imipramina.

Sólo una pequeña parte de las catecolami-nas se desaminan antes de la O-metilación. La ñor- o la metanefrina pueden eliminarse como tal (conjugadas con sulfato o glucuro-nato) o transformadas en aldehido vanillil-mandélico.

El ácido vanillil-mandélico (VMA), pro­ducto final del catabolismo de las catecolami-nas, se detecta en orina, tomándose sus niveles como índice de la actividad nerviosa simpáti­ca y para el diagnóstico de tumores de la mé­dula suprarrenal como el feocromocitoma. En cuanto a dopamina se refiere, su producto de excreción es el ácido homovanílico (fig. 8.24).

8.2.4 Transamidinación

El proceso implica la transferencia de un grupo amidina a una molécula aceptora. El ejemplo más importante de transamidina­ción lo constituye la formación de creatina, componente esencial de los fosfágenos.

8.2.4.1 Formación de creatina

La primera reacción de formación de crea­tina es una interesante variación del ciclo de la urea. Esta consiste en la condensación de arginina (donadora del grupo amidina) con glicina (aceptora) para dar ornitina y ácido guanidoacético (o glucociamina) catalizada por la arginina-glicina transamidinasa. Esta enzima es susceptible de control alostérico por parte de la creatinina sanguínea; se en­cuentra principalmente en el riñon, pero no en hígado ni miocardio. El guanidoacetato,

Figura 8.24. Catabolismo de la dopamina.

por metilación subsecuente por la S-adeno-sil-metionina, origina la creatina.

La creatina es abundante en músculo es­triado y cardiado, testículos, hígado y ríñones. Por medio de la ATP-creatina transforilasa y ATP, la creatina es fosforilada y transforma­da enfosfocreatina (fig. 8.25).

8.2.4.2 Fosfocreátina y metabolismo muscular.

La fosfocreátina representa el almacén de energía para la contracción muscular. Aun­que el ATP es la fuente inmediata de energía para la contracción muscular, la cantidad de ATP en músculo sólo alcanzaría para soste­ner la contracción una fracción de segundo. Se requiere, por lo tanto, de un respaldo de alta energía constituido por la fosfocreátina. La transferencia del fosfato de la fosfocreá­tina al ADP (reacción de Lohmann) se lleva a cabo catalizado por la creatinfosfocinasa (CPK) (fig. 8.26).

Otra fuente más de ATP en músculo se garantiza mediante la condensación de 2 ADP catalizada por la adenilato cinasa (miocinasa).

2 A D p miocinasa A T p + A M p

8.2.4.3 Eliminación de creatina y creatinina

La fosfocreátina muscular se convierte, continua pero lentamente en una reacción de deshidratación irreversible, espontánea, no enzimática, en un anhidro de la creatina, lla­mada creatinina. Este compuesto nitrogena­do es eliminado con la orina en cantidades proporcionales a los depósitos de fosfocreá­tina (y por tanto, al tamaño de la masa mus­cular si el individuo no es obeso). La creatinina forma parte de las pérdidas obli­gatorias de nitrógeno y es un constituyente

normal y constante de la orina; la creatina es inconstante. Los niveles de concentración de creatina en orina suelen utilizarse como índice de funcionamiento renal en virtud de que es filtrada por el glomérulo, pero no es secretada ni absorbida por el túbulo; su tasa de excreción diaria varía muy poco al no de­pender de una reacción enzimática controlada. Por consiguiente, su depuración constituye un método clínico para estimar la velocidad de filtración glomerular.

La eliminación renal de creatina (creati-nuria) aumenta durante el crecimiento, em­barazo y postparto, inanición, diabetes, hipertiroidismo, fiebre, desnutrición, distro­fia muscular progresiva, destrucción tisular extensa y artritis reumatoide.

8.3 ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS

8.3.1 Generalidades

En 1909, Garrod introdujo el término "errores congénitos del metabolismo", el cual se aplicó a cuatro condiciones clínicas raras: albinismo, alcaptonuria, cistinuria y pentosuria.

La estructuración química de un indivi­duo está determinada por los 20,000 a 40,000 pares de genes transmitidos de gene­ración en generación en los cromosomas. La selección y recombinación al azar durante la meiosis, así como las mutaciones ocasiona­les, introducen variaciones individuales. Ta­les variaciones pueden provocar desde alteraciones benignas hasta incompatibles con la vida. Entre los dos extremos se en­cuentran muchas variaciones que pueden provocar anormalidades funcionales, es a éstas que se aplica el término "errores con­génitos del metabolismo".

Muchos años después de Garrod, Beadle y Tatum desarrollaron el concepto de "un

Figura 8.25. Formación de creatina y creatinina. Reproducida con autorización de: N. V. Bhagavan: Bioche-mistry. A comprehensive review, pág. 459, J. B. Lippincott, Co., 1974.

Figura 8.26. Metabolismo de la fosfocreatina. Reproducción modificada con autorización de: N. V. Bhaga-van, Biochemistry. A comprehensive review, pag. 460, J. B. Lippincott Co., 1974.

gene = una enzima". Esto significa que las anormalidades genéticas se reflejan ya sea en proteínas estructurales, como en el caso de las globinas anormales de las hemoglobi-nopatias, o en una enzima, en cuyo caso pueden resultar consecuencias metabólicas químicamente detectables.

La formación de una enzima está contro­lada por un gene presente en cada uno de los pares de cromosomas (par de genes=alelos) heredados uno de cada progenitor. Si el gene defectuoso es dominante ejercerá su efecto sobre la enzima aún en individuos heteroci-gotícos. Si el gene defectuoso es recesivo, el heterocigoto no mostrará el defecto, pero sí el individuo homocigoto.

Afortunadamente, la mayoría de las enfer­medades metabólicas están ligadas a rasgos recesivos. Si un progenitor es heterocigoto y el otro es normal para el gene, la mitad de la progenie será normal y la otra heterocigota; no habrá ningún homocigoto. Pero si ambos cónyuges son homocigóticos (como en ma­trimonios entre consanguíneos) entonces re­sultará uno de cuatro normal, dos serán heterocigotos y uno homocigoto (fig. 8.27).

Un heterocigótico puede no manifestar la enfermedad pero con pruebas especiales sale a relucir el defecto. Por ejemplo, heterocigóti-cos de galactosemia pueden tener pruebas de tolerancia a la galactosa anormales.

Si el gene defectuoso se encuentra en el cromosoma X y es recesivo, la hembra hete­rocigota será una portadora sana, pero el macho heterocigoto que no posee el gene normal en el cromosoma y se verá afectado como si el gene defectuoso fuera dominante. Tal es el caso de la hemofilia y el favismo, enfermedades hereditarias ligadas al sexo.

La deficiencia de una enzima en una cadena metabólica puede producir efectos en dife­rentes formas. Supongamos que la sustancia A se transforma en la sustancia B catalizada por la enzima X, y que la sustancia C se en­cuentra en una vía alternativa:

8.27. Configuración genética heterocigótica y homocigótica.

1. El efecto puede deberse a deficiencia de los productos de la reacción enzimática, o sea, de B. Ejemplos de esto lo constituye la deficiencia de cortisol por carencia de 21 hi-droxilasa (hiperplasia suprarrenal).

2. El efecto puede deberse a acumulación de la sustancia sobre la que actúa la enzima,

o sea, de A. Por ejemplo, la fenilalanina que se acumula en la fenilcetonuria por falta de la fenilalanina hidroxilasa.

3. Si una sustancia no puede ser metabo-lizada por la ruta normal por falta de la enzi­ma, puede seguir una vía alternativa, y el producto de ésta producir los efectos (C). La

virilización debida a los andrógenos en la hi-perplasia suprarrenal en la mujer, es un ejemplo de este caso.

Los efectos clínicos de algunos errores con-génitos se manifiestan sólo en situaciones especiales. Por ejemplo, sujetos con defi­ciencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa presentan hemolisis sólo si ingieren medica­mentos como la primaquina.

Se debe sospechar un error congénito del metabolismo si se presenta un cuadro clíni­co raro en la infancia, especialmente si más de un niño de la familia ha sido afectado. Los siguientes síntomas pueden orientar:

a) Retraso psicomotor b) Vómitos recurrentes c) Colapso neonatal (lactante menor de

un mes con letargo, hipotonía, dificul­tades respiratorias y rechazo a los ali­mentos)

d) Convulsiones e) Ataxia f) Cataratas o luxación del cristalino g) Daño hepático de etiología desconoci­

da, iniciado en el primer año de vida h) Olor peculiar i) Litiasis renal j) Raquitismo resistente a vitamina D k) Manifestaciones pelagroides

El diagnóstico de un error congénito carece de interés si no hay manifestaciones clínicas o si aun no existe tratamiento. Sin embargo, existe un grupo de enfermedades del meta­bolismo en las que el diagnóstico precoz es vital, puesto que el tratamiento puede evitar manifestaciones clínicas irreversibles o la muerte. Algunas de éstas son la fenilcetonu-ria y la galactosemia.

Otras pueden prevenirse si se suprime el factor precipitante, como por ejemplo la defi­ciencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, la porfiria intermitente aguda, la hemocro-matosis, la cistinuria y la enfermedad de Wilson.

Otras pueden ser tratadas sintomática­mente como la diabetes insípida nefrogénica y la deficiencia de disacaridasas. Finalmente la enfermedad puede ser totalmente (o casi) benigna, pero puede conducir a diagnósticos erróneos o pueden alarmar al paciente, por ejemplo, la glucosuria renal, la alcaptonuria, la enfermedad de Gilbert.

Todas las enfermedades del metabolismo son muy raras. Entre las más comunes están: fenilcetonuria, enfermedad de Hartnup, cis­tinuria, iminoglicinuria familiar e histidine-mia; su incidencia es de 1:10,000-20,000. La galactosemia es menos común, con una incidencia de 1:100,000 y la enfermedad de orina jarabe de arce, más rara, 1:350,000.

Aunque la lista es más larga, los errores congénitos del metabolismo pueden clasifi­carse en:

1. Metabolismo de aminoácidos a) Fenilcetonuria b) alcaptonuria c) albinismo d) tirosinosis

2. Metabolismo de carbohidratos a) glucogenosis b) galactosemia c) pentosuria d) fructosuria e intolerancia a la fructosa e) diabetes mellitus

3. Metabolismo de lípidos a) hiperlipoproteinemias b) esfingolipidosis (Gaucher, Tay-Sachs,

etc).

4. Proteínas plasmáticas a) agamaglobuünemia b) enfermedad de Wilson c) deficiencia de transferrina d) enfermedades de la coagulación

5. Hemoglobina y eritrocitos a) hemoglobinopatias

b) favismo (deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa)

c) metahemoglobinemia (deficiencia de NADP MHb reductasa)

d) porfirias e) hemocromatosis

6. Transporte renal a) glucosuria renal b) síndrome de Fanconi c) enfermedad de Hartnup

7. Metabolismo de pininas y pirimidinas a) gota y síndrome de Lesch y Nyhan b) oroticuria

En este capítulo se tratarán aquellos erro­res del metabolismo de los aminoácidos. En el metabolismo de fenilalanina y tirosina lle­gan a faltar algunas enzimas que producen fenilcetonuria, albinismo, alcaptonuria y ti-rosinosis (fig. 8.28).

8.3.2 Alteraciones en el metabolismo de fenilalanina, tirosina, cisteínay metionina

Fenilcetonuria. En realidad esta entidad clínica se clasifica ahora como hiperfenila-laninemia tipo I o fenilcetonuria clásica. El defecto radica en la fenilalanina hidroxilasa cuya carencia impide la transformación de fenilalanina en tirosina. Otros tipos de hiper-fenilalaninemia son los tipos II y III, por de­fectos en la dihidrobiopterina (DHB) reductasa, y los tipos IV y V por defectos en la biosíntesis de DHB. Su incidencia varía entre 1:25,000 nacimientos en el Norte de Europa a 1:14,200 en Estados Unidos; al pa­recer es el más común de los errores congé-nitos del metabolismo de los aminoácidos.

La sintomatología es causada por los me-tabolitos de la fenilalanina: fenilpiruvato, fe-nilactato y fenilacetato (fig. 8.29). Estos productos inhiben la piruvato cinasa cere­bral, formadora de ATP; también inhiben la

5-OH-triptófano descarboxilasa con lo cual disminuye la síntesis de serotonina cerebral; se inhibe, además, la glutamato descarboxi­lasa con disminución del GABA; todo ello conduce al retraso mental (oligofrenia fenil-pirúvica) que se desarrolla entre los 4 y 6 meses de edad. Se presentan, además, irrita­bilidad psicomotora, vomito y convulsiones. En muchos casos se presenta eczema gene­ralizado y tendencia a formar poca melani-na; esto se debe a que la fenilalanina es antimetabolito de la tirosina (precursor de la melanina).

Estudios más recientes sugieren que la de-pleción crónica de glutamina (Gln) utilizada para formar fenilacetilglutamina, la cual al secretarse en orina dá el clásico "olor a rato­nes", está más directamente relacionada con el daño cerebral. Estudios realizados en po­blación adulta mostraron una incidencia de fenilcetonuria de 1:83,000, todos mental­mente subonormales. Por esta razón se hace urgente la detección temprana de la enfer­medad en niños y en general todos los pa­cientes con enfermedades mentales para evitar tratamientos ilógicos de adultos oca­sionalmente psicóticos.

El método clásico para detectar fenilceto­nuria es la valoración de ácido fenilpirúvico en orina con FeCb (prueba del pañal).

El tratamiento consiste en dar dietas con bajo contenido de fenilalanina (Lofenalac de Mead-Johnson o Vivonex-SFA de Nor-wich). El Lofenalac es un hidrolizado de ca­seína que contiene pocas cantidades de fenilalanina. El Instituto Nacional de Pedia­tría, SS., utiliza un producto preparado que no contiene fenilalanina, Vivonex-SFA. Co­mo la fenilalanina es un aminoácido esen­cial, al faltar este, la tirosina se convierte ahora en esencial. Este régimen dietético puede modificarse a los 6 años de edad, ya que el final de la diferenciación cerebral ocurre a esa edad y además, el organismo ya dispone de mecanismos alternativos (excre­ción renal de catabolitos de fenilalanina)

Figura 8.28. Alteraciones del metabolismo de fenilalanina y tirosina.

Figura 8.29. Catabolismo de la fenilalan ina.

que hacen innecesario el mantenimiento de la dieta. Es un enigma que a veces la inges­tión reducida de fenilalanina no corrige el defecto y que pacientes no tratados poseen un coeficiente de inteligencia (CI) normal.

Albinismo. En el hombre, el color de pelo y de la piel están controlados por un número

desconocido de loci genéticos que codifican para la síntesis y distribución de las enzimas que catalizan la síntesis de un pigmento ne­gro, la melanina, polímero de un producto metabólico de la tirosina, la indol-5,6-qui-nona. Las reacciones formadoras de melani­na ocurren en células llamadas melanocitos,

las cuales se encuentran en la piel, mucosas, capa interna del ojo y en el sistema nervioso. La falta de producción de melanina origina varias enfermedades conocidas en conjunto como albinismo. Las causas posibles del al­binismo son: falta de la tirosina hidroxilasa (tirosinasa) de la piel, que es diferente a la que cataliza la síntesis de catecolaminas y a la del núcleo negro, por ello en el albinismo no se altera la síntesis de catecolaminas y vi­ceversa, el parkinsoniano no es albino. Otras causas incluyen carencia de tirosina, inhibi­dores de la tirosina o que no ocurra la poli­merización a melanina.

La carencia de melanina en la piel hace a los albinos sensibles a la luz del sol, la cual puede provocarles carcinomas en la piel, así como quemaduras. Los ojos se presentan de color rojo pálido por falta de pigmento en la coroides, lo cual provoca fotofobia, estrabis­mo y nistagmus. La carencia del pigmento ocular provoca disminución de la agudeza visual; Sin embargo una descripción de albi­nos entre los indios americanos indicaba que su visión nocturna era superior a la normal.

Enfermedad de Parkinson. Esta condición descrita por Parkinson en 1817, denominada originalmente "parálisis agitante" se debe a una reducción en la producción de dopami-na en las células dopaminérgicas del núcleo negro (substantia nigra) y locus coeruleus. Se presenta entre la población superior a los 60 años de edad, aunque algunas veces ocu­rre entre personas más jóvenes. Al parecer el defecto radica en la falta de tirosina hidroxi­lasa cerebral (revisar metabolismo de la tiro­sina, descrita antes).

Tirosinosis. (tirosinemia Tipo I). El de­fecto radica en la fumarilacetoacetato hidro-lasa. La forma aguda cursa con diarrea, vómito, olor "como de col" y falta de creci­miento corporal. Esta es una enfermedad grave, también llamada tirosinemia hepato-rrenal. La muerte por insuficiencia hepática ocurre entre los 6-8 meses. La forma cróni­ca, con síntomas muy parecidos, conduce a

la muerte a los 10 años. El tratamiento con­siste en dietas bajas en tirosina y fenilalani-na y, en ocasiones, también en metionina.

Síndrome de Richner-Hanhart (tirosine­mia tipo II o tirosinemia oculocutá-nea). El defecto radica en la tirosina transaminasa hepática. La enfermedad se presenta con lesiones oculares y cutáneas, con retraso mental moderado; en ésta se acumulan metabolitos como en la fenilceto-nuria (p-OH-fenilpirúvico, p-OH-fenil-lac-tato, p-OH-fenilacetato, N-acetiltirosina y tiramina).

Tirosinemia neonatal. El defecto radica en la p-OH-fenilpiruvato hidroxilasa. Se presentan concentraciones elevadas de feni-lalanina y tirosina, con la consecuente elimi­nación de sus catabolitos en orina. En algunos casos se presentan anomalías con-génitas con microcefalia. El tratamiento consiste en dietas bajas en tirosina y fenila-lanina incluyendo ascorbato que supuesta­mente protege a la enzima contra la inhibición por sustrato.

Alcaptonuria. Este fue el primer "error congénito del metabolismo" descrito por Garrod en la literatura médica del siglo XVI y luego caracterizado en 1859. El defecto ra­dica en la carencia de la homogentisato oxi-dasa, con lo cual se acumula el ácido homogentísico en sangre. Esta hidroquinona es incolora, pero con el tiempo se oxida y polimeriza, como la L-DOPA en melanina, para formar un pigmento negro llamado al-captón. Esta polimerización se acelera en medio alcalino, lo cual asustaba a las madres de los niños con la enfermedad al lavar los pañales con jabón (alcalino). El homogenti­sato se oxida lentamente al pigmento que se deposita en los huesos, tejido conjuntivo y varios órganos. Esta pigmentación generali­zada se denomina ocronosis, debido al color ocre que se observa al microscopio, y es causa de la artritis ocrónica que desarrollan los individuos alcaptonúricos, especialmen­te varones. Se han reportado más de 600 ca-

Figura 8.2. Transporte y distribución de proteínas y aminoácidos. Tomada de R.J. Brady, A. Programed Ap-proach to ANATOMY AND PHYSIOLOGY, Nutrition, Metabolism and Electrolyte Balance, 2a. Edición, 1970.

sos; su frecuencia es de 2 a 5 casos por mi­llón de nacimientos.

Enfermedad de Hartnup. Un niño de 12 años, E. Hartnup, fue admitido en un hospi­tal de Londres con un rash escamoso rojo y ataxia cerebelosa benigna. Una hermana tu­vo, según la madre, síntomas de "pelagra" y pensó que el niño tendría lo mismo. La en­fermedad es una aminoaciduria de aminoá­cidos neutros y aromáticos (ala, ser, tre, leu, iso, val, tir, fen y triptófano). Como la caren­cia de triptófano conduce a baja síntesis de niacina, de ahí la sintomatología de pelagra. La enfermedad radica en un alelo recesivo autosómico, ya que los padres no tenían sín­tomas, pero eran primos en primer grado. No está ligada al cromosoma X, ya que tam­bién la hermana tenía la enfermedad; otros 2 hermanos eran normales.

Enfermedad de la orina de miel de arce. Esta enfermedad se presenta en un caso por cada 5-10 millones de nacimientos; la orina de los afectados tiene un olor característico, como de azúcar quemada. Los niveles plas­máticos y urinarios de los aminoácidos de cadena ramificada (Leu, He, Val) así como de sus correspondientes cetoácidos son ele­vados. Por ello, se le ha llamado también aminoaciduria de cadena ramificada. El de­fecto radica en la carencia funcional de la al-fa-cetoácido descarboxilasa que convierte los tres alfa-cetoácidos de cadena ramificada, con lo cual se elevan sus niveles (en sangre) y dañan gravemente a las pocas semanas de vida el funcionamiento cerebral, con letar­gía y muerte a fines del primer año. El trata­miento con una dieta carente de los aminoácidos ramificados ocasiona mejoras importantes si se empieza pronto.

Existe una variedad de esta enfermedad, llamada cetonuria intermitente de cadena ramificada, pero es menos drástica.

La acidemia isovalérica se debe a una fa­lla en la isovaleril-CoA deshidrogenasa, que ocasiona un aumento de isovalerato prove­niente del metabolismo de la leucina. Se ca­

racteriza por aliento con intenso olor a queso así como en otras secreciones corporales, con vómito, acidosis y coma provocados por la ingestión rica en proteínas. Un retraso mental leve acompañó a los tres casos hasta ahora conocidos.

Cistinuria. La enfermedad se debe a una anormalidad hereditaria de la resorción tu­bular de los aminoácidos dibásicos cistina, ornitina, arginina y lisina, los cuales se eli­minan por orina. Muchos casos son asinto-máticos. Aunque la cistina no es tóxica, es relativamente insoluble y se tiene el peligro de que pueda precipitar en riñon y formar cálculos. Sin embargo, sólo en homocigotos se alcanzan niveles tales de cistina que pro­voquen cristaluria y litiasis. La cistinuria se maneja con ingestión abundante de agua y alcalinizando la orina. Si esto falla se puede intentar el uso de penicilamina. Esta sustan­cia forma dímeros cisteina penicilamina más solubles que la cistina (Fig. 8.30).

No obstante, la penicilamina tiene sus in­convenientes: es un potente quelante de io­nes metálicos y puede dar lugar a deficiencia de enzimas que requieren metales, como las transaminasas y dar un síndrome similar al latirismo.

La enfermedad relativamente inofensiva mencionada arriba no debe confundirse con la cistinosis. En ésta, hay depósitos excesi­vos de cistina, en forma de cristales, en mé­dula ósea, córnea y conjuntiva, y leucocitos periféricos. Aparece en niños y adultos; en adultos es benigna, pero en niños ocurre la muerte por daño renal y uremia. La lesión tubular renal produce consecuentemente el síndrome de Fanconi con aminoaciduria y glucosuria; a veces se presenta raquitismo y osteomalacia. El defecto metabólico se des­conoce, pero se sugiere que puede ser un trastorno en el transporte de cistina o en la conversión de cistina por acción de la cistina reductasa.

Cistationinuria y homocistinuria. Se han descrito dos defectos hereditarios del meta-

Figura 8.30. Mecanismo de acción de la penicilamina en la cistinuria.

bolismo de la metionina. Uno de ellos, la cistationinuria, causado por un defecto de la enzima que degrada a la cistationina en ho-moserina y cisteina, la cistationasa. El otro defecto es la homocistinuria, en la que falta la cistationina sintetasa de hígado. Esta enzi­ma forma cistationina a partir de homocis-teína y serina. De hecho, en estas dos reacciones se forma cisteina a partir de me­tionina. El compuesto intermediario es la

homocisteína proveniente de la S-adenosil-metionina (fig. 8.31).

En la cistationinuria se encuentran gran­des cantidades de cistationina en sangre y orina. El defecto genético consiste en que la cistationasa no puede unir el PPal (vitamina BÓ a la apoenzima (fig. 8.31). Contrastando con las graves manifestaciones de la homo­cistinuria, la cistationinuria no parece pro­vocar otra anomalía clínica que la

Figura 8.31. Metabolismo de metionina y cisteina.

acumulación de cistationina y su excreción por orina. Es importante mencionar que el primer caso de cistationuria que se descu­brió lo presentaba un enfermo mental. A pe­sar de esto, la mayor parte de los casos descritos corresponden a individuos mental­mente normales. La mayoría de los casos responden a la administración de piridoxina (vitamina B6) (fig. 8.32).

La homocistinuria es una enfermedad caracterizada por fenotipo marfanoide, que se presenta como una marcha a la manera de "Charles Chaplin", retraso mental, con­vulsiones tónico-clónicas, dislocación del cristalino (algunos lo consideran patogno-mónico), extremidades largas y delgadas (dolicostenomelia) y aracnodactilia. A los

rayos X se encontró osteoporosis moderada. La acumulación de homocisteína es nociva de varias maneras; primero, interfiere en la formación de puentes cruzados de colágeno; segundo, tiene efecto irritativo directo sobre el endotelio vascular predisponiendo a fenó­menos trombóticos y tercero, junto con la metionina, también elevada, disminuye el transporte de aminoácidos al cerebro cau­sando el retraso mental.

En la homocistinuria se encuentra elevada la homocistina en plasma y orina y una ex­creción elevada de metionina (fig. 8.33).

Descrita por primera vez en 1963, se han reportado desde entonces 629 casos en la li­teratura mundial. Su incidencia varía de un lugar a otro; en forma global los datos sugie-

ren una prevalencia de 1:200,000 habitantes o tres casos por millón de nacimientos.

El tratamiento consiste en administrar do­sis suprafisiológicas de piridoxina (BÓ) y, si esto no es efectivo, se recurre a una dieta po­bre en metionina.

La mayor parte de los "errores congénitos del metabolismo" son poco comunes y por tanto es poco probable encontrarlos en la práctica médica. Sin embargo, estas enferme­dades representan un reto para el psiquiatra, pediatría, consejero genético o el bioquímico

ya que son mortales a temprana edad y con­ducen a daño cerebral irreversible si no son tratados. Es posible el diagnóstico prenatal de estas deficiencias por amniocentesis y detección de la enzima defectuosa en cultivo de células de líquido amniótico.

El tratamiento futuro quizá consista en ha­cer circular la sangre del paciente a través de una columna que contenga la enzima faltan-te o por medio de la tecnología del DNA re-combinante (ingeniería genética) (ver adelante Unidad IX).

más cortas. Las proteínas de la mucosa in­testinal, las hormonas y las enzimas recambian en unos cuantos días. El t/2 de la insulina se ha estimado en 6.5 a 9 minutos. El t/2 promedio de las proteínas corporales totales es de 80 días. Un hombre promedio de 70 Kg que no pierde ni gana peso, sinteti­za y degrada casi 400g de proteína por día.

Parece haber, además, cierta prioridad en la biosíntesis de proteínas. Una rata someti­da a restricción proteica deja de crecer debi­do a falta de síntesis de colágeno, proteínas musculares, elastina, etc.; sin embargo, la hemoglobina muestra poco cambio.

Durante la inanición, el nitrógeno amínico de la poza proviene principalmente de las proteínas plasmáticas, especialmente albú­mina. Otros órganos también tienden a de­gradar proteínas para la poza, como el hígado, páncreas y mucosa intestinal. El músculo, por su contenido en nitrógeno pro­teico (60%), representa el mayor reservorio.

8.1.3 Regulación hormonal de la utilización de aminoácidos

La tiroxina afecta el metabolismo de acuerdo a la cantidad disponible de hormo­na. El déficit provoca disminución de la sín­tesis proteica y falta de crecimiento. El exceso provoca aumento de la degradación tisular; muchos aminoácidos se destruyen por oxidación y pocos quedan para síntesis proteica, por lo que se presenta adelgaza­miento marcado. La hormona del crecimiento promueve el anabolismo proteico posible­mente por facilitar la utilización de aminoá­cidos por las células. La insulina promueve la utilización de glucosa y por lo tanto la producción de ATP como fuente de energía para la formación del enlace peptídico. Esto afecta indirectamente el metabolismo pro­teico, ya que aumenta la incorporación de aminoácidos a las proteínas.

Las hormonas androgénicas estimulan la síntesis de proteínas (anabolizantes orales). Los glucocorticoides suprarrenales promue­ven la degradación de proteínas y la gluco-neogénesis a partir de aminoácidos. La adrenalina disminuye los niveles plasmáti­cos de aminoácidos libres, probablemente por facilitar su utilización celular.

8.1.4. Papel de glutatión en la captación tisular de aminoácidos

De acuerdo al esquema propuesto por Meister, los aminoácidos son transportados a través de la membrana celular como di-péptidos del ácido glutámico en un proceso llamado ciclo del gama-glutamilo. El aspec­to importante de este sistema de transporte es que el glutatión (G-SH) sirve como dona­dor de un grupo y-glutamilo que es transferi-do al grupo amino del aminoácido seleccionado para el transporte. Todos los aminoácidos sirven como sustratos para la y-glutamil tanspeptidasa, excepto prolina. Es­ta es la única enzima membranal del ciclo, las otras son citoplásmicas (fig. 8.3)

El primer paso requiere del reconocimien­to de aminoácidos de estructura común por un receptor membranal. Las siguientes reac­ciones requieren enzimas y gasto de 3 ATP. A fin de completar el ciclo, el glutatión se vuelve a formar a partir de •y-glu-cis, ya que no se conoce ninguna enzima que permita utilizar el dipéptido cis-gli formado en la primera reacción.

Existen otras vías de transporte además del mencionado ciclo, que por otro lado es muy costoso. La prolina debe ser transporta­da por otro mecanismo. Aún cuando el ciclo tiene poco de haberse descrito, ya se han re­portado defectos en tres de las enzimas.

Un paciente con defecto en la y-glutamil-cisteína sintetasa mostraba síntomas de ane­mia hemolítica, quizá por falta de síntesis de glutatión necesario para mantener la integri-

Figura 8.3. Ciclo de Meister. Reproducida con autorización de: R. Montgomery y cois., Biochemistry. A ca-se-orientedapproach, 4a. edición, pág. 462, St. Louis, 1983, C. V. Mosby Co.

dad de la membrana del eritrocito (ver ciclo de las pentosas). Otra anormalidad genética se encuentra en pacientes con 5-oxoprolinu-ria; el defecto radica en la glutatión sinteta-sa. La tercera anormalidad genética del ciclo es la asociada a la y-glutamil transpeptidasa; los pacientes excretan grandes cantidades de glutatión en orina.

8.2 DESTINO METABÓLICO DE LOS AMINOÁCIDOS EN EL ORGANISMO

Las principales vías del metabolismo de aminoácidos son caminos metabólicos co­munes a todas las células, de acuerdo con el equilibrio metabólico general, predominan las reacciones de transaminación, desanima­ción, descarboxilación y transdesaminación, así como reacciones de síntesis y degrada­ción. El camino degradativo consiste en la pérdida del grupo amino, el cual se elimina­rá como amoníaco o urea. La pérdida del grupo carboxilo se traduce en la formación de aminas de interés fisiológico. Algunos aminoácidos forman parte de sustancias ni­trogenadas como el núcleo porfirínico, la taurina, péptidos hormonales, pigmentos, vitaminas y otros compuestos.

8.2.1 Pérdida del grupo amino

La eliminación del grupo amino, por desa-minación o transaminación, dá como resul­tado a-cetoácidos que pueden originar cuerpos cetónicos (aminoácidos cetogéni-cos) o glucosa (aminoácidos glucogénicos) o ambos (fig. 8.4).

8.2.1.1 Transaminación

La base del proceso de redistribución y aprovechamiento del nitrógeno es la transa­

minación. Consiste en la transferencia re­versible del grupo a-amino (2-amino) de un aminoácido al C-2 de un cetoácido, el cual queda como aminoácido y el aminoácido original queda como a-cetoácido. En con­junto, es una interconversión por parejas de a-aminoácidos y a-cetoácidos.

La transaminación, descrita por primera vez en 1937, se realiza por medio de transa-minasas o aminotransferasas. Hasta la fe­cha se conocen aminotransferasas para todos los aminoácidos excepto Usina y treo-nina. Dado el número tan elevado de ami­noácidos con funciones biológicas en la naturaleza, cabría esperar un número eleva­do de transaminasas. Sin embargo, por razo­nes de economía metabólica, la situación no es tan compleja. Cada pareja de aminoáci-dos-cetoácidos queda fijo en cualquiera de los siguientes pares: glutámico/a- cetogluta-rato, aspartato/oxalacetato y alanina/pi-ruvato. Así, cualquier interconversión en­tre aminoácidos, pasaría inevitablemente f)or la formación intermedia de alguno de os aminoácidos antes mencionados. La

inmensa mayoría de las transaminasas uti­liza el par glutamato/a-cetoglutarato. Los demás son utilizados en menor medida.

Las transaminasas más activas son la transa-minasa glutámico oxalacética (TGO) y la tran-saminasa glutámico pirúvica (TGP), o según la nomenclatura internacional, anteponiendo el cetoácido el nombre del aminoácido donador L-aspartato: 2-oxoglutarato aminotransfera-sa (E:C.2.6.1.1.) y L-alanina: 2-oxoglutarato aminotransferasa (2.6.1.2.), respectivamen­te. Un buen número de transaminasas se de­nominan atendiendo sólo a la segunda mitad del sistema, por ejemplo, la tirosina: 2. ceto-glutarato aminotransferasa se denomina ti­rosina transaminasa.

El fosfato de piridoxal (PPal) constituye una parte esencial del sitio activo de las tran­saminasas. Durante la transaminación, el PPal sirve como un transportador de grupos amino, cuyo paso inicial consiste en la for-

Figura 8.4 Rutas de entrada de los aminoácidos en el ciclo de Krebs. Reproducida con autorización de J.M. Orten y O. W. Neuhaus, Human Biochemistry, 10a. edición, pág. 344, C.V. Mosby, Co. St. Louis, 1982.

mación de una base de Schiff intermedia unida a la enzima (fig. 8.5).

Mediante la acción de las transaminasas es posible que el exceso de un determinado aminoácido pueda estabilizarse con otro aminoácido que se encuentre en déficit, me­diante un mecanismo catalizado por dos transaminasas.

De esta manera, con suficiente disponibi­lidad de a-cetoácidos y con las transaminasas correspondientes, se establece un equilibrio de aminoácidos, en el que un exceso o défi­cit de alguno es fácilmente atenuado por transaminación.

8.2.1.2 Desaminación oxidativa y no oxidativa

La conversión oxidativa de muchos aminoá­cidos en sus correspondientes a-cetoácidos

Figura 8.5. Transaminación catalizada por la alanina amino transferasa