7. Herencia Multifactorial

HERENCIA MULTIFACTORIAL

DRA. ARIADNA GONZÁLEZ DEL ANGEL


Características biológicas o padecimientos que resultan del efecto de múltiples genes y factores ambientales, cada uno con un efecto pequeño pero aditivo.


Características biológicas cuantitativas

Malformaciones congénitas

Enfermedades del adulto


Para determinar la influencia relativa de factores genéticos y ambientales: estudios en gemelos y los de adopción

Utiles para un mejor entendimiento de la enfermedad y su manejo

En el cáncer de pulmón la influencia genética es baja (evitar el tabaco) mientras que en el de mama es alta (revisión de la historia familiar además de las modificaciones en el ambiente)

ESTUDIOS DE ADOPCIÓN

Utiles para estimar la contribución de factores genéticos

Niños adoptados no comparten el ambiente con sus padres biológicos

8-10% de hijos adoptados de padres con esquizofrenia desarrollan la enfermedad mientras que sólo 1% de niños adoptados de padres sanos la presentan

Monocigóticos o dicigóticos

Los monocigóticos son

genéticamente idénticos por lo

que diferencias entre ellos son

originadas por el ambiente, en

dicigóticos las diferencias son por

factores genéticos.

ESTUDIOS EN GEMELOS Si los dos miembros de un par de

gemelos presentan una misma característica se consideran concordantes si ambos no la presentan son discordantes

Para una característica determinada sólo por factores genéticos los gemelos MC siempre serán concordantes

HEREDABILIDAD

Es el porcentaje de variación de una característica en una población originado por factores genéticos

h=2(Cmc-Cdc) Si la característica está

determinada por el ambiente la heredabilidad es de 0, si es por factores genéticos es de 1

CONCORDANCIA EN MC Y DC

MC DCHeredabilida

d

Alcoholismo >0.60 <0.30 0.60

Autismo 0.92 0.0 >1.0

LPH 0.38 0.08 0.60

Dermatoglífos

0.94 0.49 0.92

Talla 0.94 0.44 1.0

IQ 0.76 0.51 0.50

Paperas 0.95 0.87 0.16


DISTRIBUCION CONTINUA O NORMAL

Características cuantitativas que se miden por una escala numérica continua y que presentan una curva de distribución normal en forma de campana, ejem. presión arterial, talla, IQ.

DISTRIBUCION CONTINUA

TALLA

Nu

m.

ind

ivid

uos

Baja Alta

VARIACION CONTINUA EN CARACTERÍSTICAS CUANTITATIVAS

Existe una distribución normal en el que se incluye el 94% de la población

Existe correlación entre familiares la cual es proporcional al número de genes en común

PARENTESCO Y GENES EN COMUN

Gemelos monocigóticos 100%

PRIMER GRADOPadres, gemelo

dicigótico o hermanos, hijos

50%

SEGUNDO GRADOAbuelos, tíos,

medios-hermanos, sobrinos

25%

TERCER GRADOBisabuelos,

bisnietos, primos hermanos

12.5%


MODELO DEL UMBRAL Existe una distribución de

susceptibilidad con una curva en forma de campana para presentar un padecimiento en una población

Los individuos que presentan la enfermedad deben pasar un umbral de susceptibilidad

MODELO DEL UMBRAL

Paladar plano Paladar alto

Nu

m.

ind

ivid

uos UMBRAL

Paladar hendido

MALFORMACIONES CONGÉNITAS

2% de R.N. presentan una malformación congénita, la mayoría de origen multifactorial

En general, el riesgo de recurrencia para hermanos es de 2-4%

La mayoría de las malformaciones son aisladas pero pueden formar parte de entidades sindromáticas cromosómicas o monogénicas

PREVALENCIA DE MALFORMACIONES CONGENITAS POR 1,000

NACIMIENTOS

LPH 1.0

PEV 1.0

Cardiopatías congénitas

4.0-8.0

Hidrocefalia 0.5-2.5

PH aislado 0.4

DCTN 1.0-3.0

Estenosis pilórica 3.0

LABIO Y PALADAR HENDIDO

A mayor severidad de la malformación mayor elriesgo de recurrencia.

LABIO Y PALADAR HENDIDORIESGO DE RECURRENCIA

Padres sanos Un hijo afectado Dos hijos afectados

LH (P) % PH %

414

3.513

Un padre afectado Sin descendencia Un hijo afectado Dos hijos afectados

41225

3.51024

Ambos padres afectados Sin descendencia Un hijo afectado Dos hijos afectados

354550

254045

ESTENOSIS PILÓRICA Frecuencia 3 : 1000 En varones 1 : 200 En mujeres 1 : 1000 La diferencia en sexos refleja dos

umbrales en la distribución de susceptibilidad: menor en varones y mayor en mujeres

Un umbral menor en varones implica que se requieren menos factores causales para que la estenosis pilórica se presente

MODELO DEL UMBRAL

Mujeres

UMBRAL

Baja Alta

SUSCEPTIBILIDAD

Hombres

MODELO DEL UMBRAL

Mujeres

UMBRAL

Baja Alta

SUSCEPTIBILIDAD

Hombres

Familiares de mujeres

RIESGO DE RECURRENCIA EN ESTENOSIS PILÓRICA

FAMILIARESCASO INDICE

VARONCASO INDICE

MUJER

Hermanos 3.8% 9.2%

Hermanas 2.7% 3.8%

DISPLASIA DE CADERA

Displasia del desarrollo de caderaFrecuencia: 1 - 4 en 1000

DISPLASIA DE CADERA

Predominio sexo femenino: 6 – 7: 1

Concordancia en gemelos MC: 40-50%

Concordancia en gemelos DC: 3-5%

Paridad materna (primigesta, gestación múltiple)

Fuerzas intrauterinas Sexo Posición pre y postnatal Configuración del acetábulo Laxitud ligamentaria

DISPLASIA DE CADERAFACTORES ETIOLÓGICOS

DISPLASIA DE CADERARIESGO DE RECURRENCIA

GLOBAL

HERMANO

HERMANA

Padres sanos con un hijo afectado

6% 2% 11%

Un padre y un hijo afectados

12% 6% 17%

Un padre y dos hijos afectados

36%

DEFECTOS DE CIERRE DE TUBO NEURAL

PREVENCIÓNAcido fólico 2 a 3 meses previo a gestación, a dosis de .4 mg al

día, si hay antecedentes de DCTN4 mg al día.

También se sugiere disminuye la frecuencia de

otras malformaciones como LPH.

RIESGO DE RECURRENCIA DE ACUERDO A PARENTESCO

1er grado

2do grado

3er Grado

Pobl.General

LPH 4.0 0.7 0.3 0.1

PEV 2.5 0.5 0.2 0.1

LCC 5.0 0.6 0.4 0.2

Autismo

4.5 0.1 0.05 0.04

ENFERMEDADES COMPLEJAS

NUM. AFECTADOS (millones)

COSTO ANUAL (BILLONES DOLARES)

Alcoholismo 14 185

Alzheimer 4 90

Artritis 43 65

Asma 17 13

Cáncer 8 157

Enfermedades cardiovasculares

Enf. Coronaria 13Defectos congénitos 1Hipertensión 50

300

Desórdenes bipolares y depresión

17 44

Diabetes Tipo 1: 1Tipo 2: 15

100

Obesidad 60 117

Epilepsia 2.5 3

Esquizofrenia 2 30

GENOMA HUMANO Existe un 99.9% de

identidad genómica entre individuos.

Existen polimorfismos o variantes alélicas en regiones codificantes y no codificantes.

Los que han tenido mayor aplicación en el estudio de enfermedades complejas son los SNPs.

(3,300 Mb)(3,300 Mb)

SNPs: POLIMORFISMOS DE NUCLEÓTIDO ÚNICOSNPs: POLIMORFISMOS DE NUCLEÓTIDO ÚNICO1 por cada 1000 pb. En el genoma humano: 3 millones.1 por cada 1000 pb. En el genoma humano: 3 millones.

CODIFICANTES: SINONIMOS (NO CAMBIAN EL AA), NO SINONIMOS (CAMBIAN EL AA)NO CODIFICANTES: Presentes en regiones promotoras, intrónicas, intergénicas.

ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN

Co-ocurrencia de alelos o fenotipos. Alelo A se asocia a la efermedad si la frecuencia del alelo A en población enferma es mayor que en población sana ejem. HLA-DR4 presente en 78% de pacientes con AR y sólo en el 36% de la población normal.

POBLACIÓN ENFERMA

Alelo A: AAATTT

POBLACIÓN SANA

DIABETES MELLITUSCARACTERÍSTICA TIPO I TIPO II

Edad de inicio <40 años >40 años

Producción de insulina Ninguna Parcial

Resistencia a insulina No Sí

Autoinmunidad Sí No

Obesidad No común Común

Concordancia en GM 0.35-0.50 0.90

Riesgo recurrencia en

hermanos1-6% 10-15%

DIABETES MELLITUS TIPO I

Diabetes Mellitus dependiente de

insulina.

En niños de 0 a 14 años: 12-20/100 000

Riesgo de presentación

Población general 0.3-0.5%

En hijos de madre diabética 2-3%

En hijos de padre diabético 4-6%

En hermanos 5-10%

ASOCIACIÓN DM TIPO I Y HLA

Haplotipo de HLA que comparten

Riesgo en hermanos de desarrollar DM tipo I (%)

Comparten los dos haplotipos DR3/DR4

20

Comparten cualquiera de los dos haplotipos

13

Comparten un haplotipo

5

No comparten haplotipo

2Asociación resistencia: ácido aspártico posición 57 de la cadena DQB1

95% de pacientes con Diabetes presentan HLA DR3/DR4, comparado con 50% de la población normal. DQ8/DQ2 susceptibilidad, DQ6 protección

LOCI DE SUSCEPTIBILIDAD EN DIABETES TIPO I

VNTR (repetido de 14pb) 0.5 kb río arriba del gen de insulina (11p15):

susceptibilidad 26-63 copias protección 140-210 copias 11q13, 6q24-27, 18q21, 2q31-33,

2q33 (CTL4), 6q25-27,10p11-q11 HLA y INS probablemente

expliquen el 50% de susceptibilidad pero la contribución de los otros loci se desconoce.

DIABETES MELLITUS TIPO II

Representa más del 90% de los casos de Diabetes

Riesgo en hermanos o hijos: 10-15% Factores de riesgo más importantes:

historia familiarobesidad

El ejercicio aumenta la sensibilidad a la insulina y mejora la tolerancia a la glucosa

ASOCIACIÓN DIABETES TIPO II Y EL GEN CALPAINA 10

(2q37).

Asociación con dos haplotipos en algunas poblaciones: 112/121(combinación de 3 SNPs no codificantes)

.

Número de base 43 19 63Polimorfismo G(1) 3R(2) C(1)______________________________ G(1) 2R(1) T(2)

43: G/A19: repetido de 32pb63: C/T


No existe un patrón distintivo de herencia en el árbol genealógico de las familias de los afectados

La frecuencia de la alteración en los familiares de primer grado es la raíz cuadrada de la prevalencia de la enfermedad en la población y disminuye de manera significativa en los familiares de segundo grado


DETERMINACIÓN DEL RIESGO DE RECURRENCIA

Es empírico basado en estudios familiares

Es específico para una determinada población

En general oscila entre un 2 - 4%


EL RIESGO DE RECURRENCIA ES MAYOR SI:

Más de una persona en la familia está afectada

La expresión de la enfermedad en el caso índice es más severa

El caso índice es del sexo menos afectado

Existe antecedente de consanguinidad

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