IntroduccinLas deficiencias hereditarias combinadas de factores de la

coagulacin, tambin descritas como Familial multiple coagu-lation factor deficiencies (FMFD), se clasifican en dos tiposen funcin de su causa gentica:

Deficiencias coincidentes, en las cuales cada deficienciaest asociada a un defecto gentico,

Deficiencias mltiples debidas a una nica alteracin ge-ntica, este ltimo tipo se asocia a la existencia de consanguini-dad.

Estos sndromes se clasifican, asimismo, en varios tiposen funcin de los dficits factoriales asociados (Tabla I)(1,2). Supatognesis, en general, es desconocida, excepcin hecha del ti-po III en el que se evidencia un defecto en la -carboxilacin delos residuos de cido glutmico de los factores vitamina K de-pendientes (II, V, VII y X)(3).

Han sido descritas un total de 16 combinaciones distintas dedeficiencias congnitas de dos o ms factores de la coagulacin(4).Durante el perodo neonatal se ha observado clnica hemorrgi-ca atribuible a deficiencias combinadas de factores en dos ca-sos: un caso con deficiencia combinada de factores II, VII, IX yX con sangrado espontneo y hemorragia por el cordn umbili-cal(5) y otro caso con una deficiencia combinada de factores V yVIII que present complicaciones hemorrgicas importantes du-rante su primera semana de vida, sin que mejorara con el trata-miento con plasma fresco congelado (PFC)(6).

La deficiencia combinada de factores V y VIII es una altera-cin muy poco frecuente. En cualquier caso se presenta con msfrecuencia de lo que se pudiera explicar por la aparicin simult-nea de hemofilia A (dficit de F VIII) y parahemofilia (deficit deF V). Actualmente se han descrito aproximadamente 40 casos re-lativos a ms de 30 familias(7). La herencia es autosmica rece-siva y afecta, por tanto, de igual manera a ambos sexos.

Estos pacientes se caracterizan por presentar clnica hemo-rrgica de moderada a severa en funcin de los niveles de losfactores afectados, e incluso en algunos casos estar rigurosa-mente asintomticos y slo presentar alteraciones analticas

(es relativamente frecuente que se diagnostique en un estudiopreoperatorio de rutina sin clnica hemorrgica previa). En ge-neral, la ditesis hemorrgica de estos enfermos es ms carac-terstica de la parahemofilia; sangrado postraumtico, menorra-gia, epistaxis y sangrado cutaneomucoso; que de la hemofilia A.La intensidad es variable en funcin de los niveles de factores.Las hemartrosis son muy poco frecuentes, aunque tambin sehan descrito(1).

Los niveles plasmticos del factor V son habitualmente in-feriores a un 20%, mientras que los niveles del factor VIII sue-len ser inferiores a un 30%. Los niveles de factor V plaqueta-rio tambin estn disminuidos. No se han detectado variantes in-munolgicas de los factores en estos casos(7), ya que la activi-dad antignica acompaa a la disminucin de la actividad coa-gulante.

El diagnstico diferencial debe hacerse, fundamentalmente,con la existencia de anticoagulantes circulantes (p. ej: anticoa-gulante lpico), cuya existencia puede simular una deficienciafactorial mltiple.

Esta coagulopata se atribuy, en un principio, a una dis-minucin de los niveles del inhibidor de la protena C o a la he-rencia de dos defectos genticos, cada uno de los cuales pro-vocaba un dficit factorial; actualmente se describe como unaenfermedad heterognea que puede estar asociada a una dismi-nucin del factor von Willebrand(7,8).

El tratamiento del deficit de factor VIII se realiza con con-centrados de dicho factor; ya sean de origen humano sometidosa procesos de inactivacin vrica, como de origen recombinan-te. El nico tratamiento disponible para pacientes con dficit defactor V es el PFC (Tabla II). El crioprecitado no contiene fac-tor V y no existen actualmente concentrados disponibles de fac-

Deficiencias hereditarias combinadas de factores de la coagulacin: Estudio familiar de dos casos de sndrome tipo I 393VOL. 50 N 4, 1999

NOTA CLINICA

Deficiencias hereditarias combinadasde factores de la coagulacin:Estudio familiar de dos casos desndrome tipo I (Familial MultipleCoagulation Factors Deficiencies type I)

J.R. Garca Fernndez*, A. RomeroAguilar*, F. Moreno Madrid, P. de Diego Fernndez, M. Snchez Forte

An Esp Pediatr 1999;50:393-396.

Hospital General Bsico de Baza (Granada). Servicio Andaluz de Salud. Servicio de pediatra. Unidad de hematologa*.Correspondencia: Jos Ramn Garca Fernndez. Servicio de Hematologa.Hospital General Bsico de Baza. 18800 Baza (Granada)Recibido: Julio 1998Aceptado: Enero 1999

Tabla I Deficiencias combinadas hereditarias de factores de la coagulacin

Tipo Factores deficientes-I - V, VIII-II - VIII, IX-III - II, V, VII, X-IV - VII, VIII-V - VIII, IX, XI-VI - IX, XI

tor V. El tratamiento con desmopresina (DDAVP) puede au-mentar los niveles de factor VIII, pero no tiene ningn efectosobre los niveles de factor V(1), su utilidad depender de los ni-veles de los diversos factores.

La terapia profilctica no es generalmente necesaria, exceptoen los casos graves o moderados que requieren tratamiento qui-rrgico.

Observacin clnicaDescribimos una familia con 4 hijos, dos de ellos afectos de

un deficit combinado de factores V y VIII de la coagulacin. Lacoagulopatia se descubri de forma casual a raz de un estudiopreoperatorio de rutina en la nia, sin que existiera historia he-morrgica familiar previa. El estudio de coagulacin de los pa-dres, los 3 abuelos estudiados, as como los 2 hermanos sanos,es normal (Fig. 1) (Tabla III). El estudio de coagulacin de loshermanos afectos es el siguiente:

Mujer: tiempo de protrombina (TP):22(C: 13) actividadde protrombina: 42%. Tiempo de tromboplastina parcial acti-vada (TTPA): 60,6 (C:38). Fibringeno: 303 mg/dl. Plaquetas:223.000/l. Dosificacin de factores: factor V: 12%; factor VIII:6%; factores II, VII, IX, X, XI y XII normales. Anticoagulantelupico negativo.

Varn: TP:23,3(C: 13) actividad de protrombina: 38%; TT-PA: 66,6 (C:38); fibringeno: 328 mg/dl; plaquetas: 230000/l;dosificacin de factores: F V: 11%; F VIII: 11%; factores II, VII,IX, X, XI y XII normales; anticoagulante lupico negativo.

De los 2 casos referidos, el varn no ha presentado clnicahemorrgica importante subsidiaria de tratamiento sustitutivo.Por otra parte, la nia aunque presenta unos niveles de factoresmuy similares ha requerido tratamiento sustitutivo en 4 oca-siones: en una de ellas como preparacin previa a ciruga de her-nia abdominal y en otras 3 por problemas hemorrgicos (ex-traccin dentaria, rotura de quiste ovrico y metrorragia). El tra-tamiento se ha realizado con factor VIII de alta pureza o re-

combinante a dosis de 20 U/kg cada 12 horas y PFC a dosis de10 ml/kg y da durante 7 das; asociados a antifibrinoliticos (ci-do psilon amino caproico) a dosis plenas. La respuesta al tra-tamiento sustitutivo ha sido buena en todos los episodios sin quese evidenciara en controles posteriores la aparicin de anticoa-gulante circulante ni seroconversin. Actualmente se encuentraasintomtica con un desarrollo normal para su edad, sin nin-gn tipo de secuela y sin que requiera tratamiento especfico.

DiscusinEl dficit combinado de factores V y VIII es una coagulo-

pata poco frecuente. El diagnstico de sospecha se basa en unaspruebas de coagulacin alteradas (TP y TTPA superior a la nor-malidad, con dosificacin de fibringeno normal). Es funda-mental para confirmarlo realizar un estudio de coagulacin, condosificacin completa de factores (II, V, VII, VIII, IX, X, XI y

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Tabla II Factores de la coagulacin: niveles hemostticos, vida media y hemoderivados que lo contienen

Denominacin internacional Nombre comn % de nivel hemosttico Vida media biolgica TratamientoFactor I Fibringeno 12-50 3-6 das Plasma. CriopFactor II Protrombina 10-25 2-5 das Plasma. CCPFactor V Proacelerina 10-30 4.5-36 horas PFC. Factor VII Proconvertina > 10 2-5 horas Plasma. CCP. FVIICFactor VIII F. antihemoflico 30-40 8-12 horas F VIIICFactor vW F. von Willebrand 25-50 1-4 horas Criop. F VIIIC. Factor IX F. Christmas 15-40 18-24 horas CCP. F IXCFactor X F. Stuart-Prower 10-40 20-42 horas Plasma. CCPFactor XI PTA 23-30 40-80 horas PlasmaFactor XIII F. estabilizante de la fibrina < 5 12 das Plasma. Criop. F XIIIC

Abreviaturas: Criop: crioprecipitado. CCP: concentrado de complejo protrombinico. PFC: plasma fresco congelado. F VIIIC: concentrado de factor VIII. F IXC: concentrado de factor IX. F XIIIC: concentrado de factor XIII.Adaptado de: Vengelen-Tyler V: Technical manual, American Association of Blood Banks, 12 edicin. Bethesda. Library of congress 1996: 730.

Figura 1. Estudio familiar. Se observa un patrn de herencia autosomicorecesivo, en color negro los dos hermanos afectados. Los estudios decoagulacin de toda la familia estn descritos en la tabla III.

XII); as como un estudio familiar tan amplio como sea posi-ble para detectar el patrn autosmico recesivo. El diagnsticodiferencial debe hacerse fundamentalmente con la existencia deanticoagulantes circulantes (p. ej: anticoagulante lpico), cuyaexistencia puede simular una deficiencia factorial mltiple. Eneste caso es importante la inexistencia de clnica hemorrgica ode historia familiar, y el haber descartado la presencia de enfer-medades autoimunes, tumores o exposicin a drogas. El diag-nstico se realizara por la existencia de dficit factoriales con-cretos (en este caso de factores V y VIII) sin que se detecte lapresencia de un inhibidor circulante.

La patogenia de esta alteracin no se conoce actualmente.Se pens en su da que la reduccin simultnea de los niveles deestos dos factores pudiera deberse a una disregulacin del sis-tema de la protena C(7). Los resultados de algunos estudios su-gieren que el inhibidor de la protena C activada es deficiente enel plasma de los enfermos con dficit combinado de factores Vy VIII(9). Sin embargo, en otros estudios, los niveles de este in-hibidor fueron normales(10,11), admitindose hoy que en realidadeste dficit no es, por lo menos, una causa frecuente de esta di-tesis hemorrgica. La metabolizacin normal del factor VIII yla disminucin simultnea del factor V plaquetario en estosenfermos lleva a creer que el dficit no se debe a una degrada-cin plasmtica anormal de dichos factores. Por otro lado, la se-mejanza entre los dos factores permite pensar que este dficitcombinado se debe a alteraciones postranscripcionales, comopuede adems suceder con otras deficiencias combinadas de fac-tores de la coagulacin en que esta anomala fue demostrada(7).

Los casos descritos en la literatura cientfica se caracterizanpor presentar una clnica hemorrgica moderada a severa, sobretodo de sangrado cutaneomucoso, sin que se requiera de formarutinaria un tratamiento sustitutivo con carcter profilctico. Enreferencia a nuestros casos: uno de ellos ha presentado nica-mente clnica hemorrgica leve, con aislados episodios de epis-taxis y hematomas que no han requerido tratamiento especifi-co en ningn caso. En el otro, a pesar de presentar un estudio decoagulacin en niveles muy similares, la clnica hemorrgica ha

sido moderada-severa y ha requerido tratamiento sustitutivoen varias ocasiones; dicho tratamiento con concentrados de fac-tor VIII y PFC es eficaz, sin que hayamos evidenciado la apari-cin de anticoagulante circulante ni transmisin de enfermeda-des infecciosas con los derivados plasmticos.

El seguimiento y control de esta patologa se basa en: Realizar una serologa (hepatitis B, C y virus de la inmu-

nodeficiencia humana) al diagnstico, y administrar la vacunade la hepatitis B, si es negativa; as como controles postransfu-sionales para detectar una seroconversin.

Controles de sangre perifrica y ferritina seriados, para evi-denciar precozmente la existencia de ferropenia secundarias amicrohemorragias e instaurar el tratamiento adecuado.

Pruebas de coagulacin y clasificacin de factores pos-transfusionales, con el fin de detectar de forma precoz la apari-cin, si lo hubiere, de un anticoagulante circulante.

Se debe iniciar tratamiento con suplementos orales de hie-rro y cido folico despus de los episodios hemorrgicos. Losfrmacos antifibrinolticos son una buena opcin (si no existehematuria), en el control de los episodios hemorrgicos meno-res, as como en el control de la hipermenorrea. La evolucin alargo plazo de esta patologa parece ser buena con un seguimientoadecuado y un control precoz de los episodios hemorrgicos.

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Deficiencias hereditarias combinadas de factores de la coagulacin: Estudio familiar de dos casos de sndrome tipo I 395VOL. 50 N 4, 1999

Tabla III Estudio familiar (pruebas de coagulacin y dosificacin de factores)

T. P. ACT. P TTPA F.V F.VIIIAbuela paterna 13,3(C:13) 94% 35 (C:38) 92% 100%Abuelo materno 12,2(C:13) 100% 37 (C:38) 100% 82%Abuela materna 12,7(C:13) 100% 38 (C:38) 100% 82%Padre 13,3(C:13) 96% 37 (C:38) 100% 86%Madre 13 (C:13) 100% 37,8(C:38) 100% 85%Hijo 1 13,6(C:13) 92% 37,8(C:38) 100% 85%Hijo 2 23,3(C:13) 38% 66,6(C:38) 11% 11%Hija 3 22 (C:13) 42% 60,6(C:38) 12% 6%Hijo 4 14,2(C:13) 84% 35,2(C:38) 100% 85%

T.P: tiempo de protrombina. ACT.P.: actividad de protrombina. TTPA.: tiempo de tromboplastina parcial activada. F VC: factor V coagulante. F VIIIC: factor VIII coagulante. C.: control.

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