� Pubertad normal

INTRODUCCIÓN

Los adolescentes experimentan varios tipos de maduración, incluyendo cognitiva (el

desarrollo del pensamiento operacional formal), psicosocial (las etapas de la

adolescencia) y física. Esta compleja serie de transiciones físicas se conoce como

pubertad, y estos cambios pueden afectar los factores psicosociales. Los cambios

más visibles durante la pubertad son el crecimiento en estatura y el desarrollo de

características sexuales secundarias. Igualmente profundos son los cambios en la

composición corporal; el logro de la fertilidad; y cambios en la mayoría de los

sistemas del cuerpo, como el hueso, con mayor crecimiento y mineralización,

desarrollo cerebral y el sistema cardiovascular, con mayor reserva de energía

aeróbica, cambios electrocardiográficos y cambios en la presión arterial. La

secuencia normal de eventos puberales y los peligros potenciales de la pubertad se

revisan aquí. La pubertad precoz y retrasada se analiza por separado.

I. DEFINICIONES: La pubertad es el término general para la transición de la inmadurez

sexual a la madurez sexual. Hay dos eventos fisiológicos principales en la pubertad:

• Gonadarche es la activación de las gónadas por las hormonas pituitarias

hormona foliculoestimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH).

• Adrenarquia es el aumento en la producción de andrógenos por la corteza

suprarrenal.

Si bien la pubertad abarca cambios debidos tanto a gonadarche como a

adrenarquia, el término "pubertad" a menudo se usa para referirse específicamente a

gonadarche y cambios asociados, particularmente en las frases "pubertad precoz" y

"pubertad retrasada". La adrenarquia se analiza en detalle por separado. Varios

otros términos describen componentes específicos de la pubertad:

�1

�• Thelarche es la apariencia del tejido mamario, que se debe principalmente a

la acción del estradiol de los ovarios.

• La menarquia es el momento del primer sangrado menstrual. El primer

sangrado menstrual a menudo no está asociado con la ovulación; típicamente

es causado únicamente por los efectos del estradiol en el revestimiento

endometrial. El sangrado menstrual en ciclos menstruales regulares después

de la madurez es causado por la interacción de estradiol y progesterona

producida por los ovarios.

• Spermarche es el momento de la producción de la primera esperma

(anunciada por las emisiones de esperma nocturnas y la aparición de

espermatozoides en la orina), que se debe a los efectos de la FSH y la LH, a

través de la testosterona [1].

• La pubarquia es la apariencia del vello púbico, que se debe principalmente a

los efectos de los andrógenos de la glándula suprarrenal. El término también

se aplica a la primera aparición de vello axilar, olor corporal apocrino y acné

- La pubertad precoz (más precisamente, la gonadarquia precoz) se define como el

inicio puberal a una edad de 2 a 3 desviaciones estándar (DE) por debajo de la edad

media de inicio de la pubertad. En los Estados Unidos, esto ha llevado a una

definición tradicional de pubertad precoz como la aparición del desarrollo de los

senos antes de los ocho años en las niñas y la ampliación testicular antes de los

nueve años en los varones. Sin embargo, el umbral de edad para llevar a cabo una

evaluación clínica para la pubertad temprana sigue siendo un tema de discusión en

curso. Para las niñas que desarrollan signos de pubertad entre los seis y los ocho

años de edad, la necesidad de una evaluación clínica depende del grado y la tasa de

maduración, así como de los antecedentes familiares de la pubertad.

�2

�- La pubertad retrasada se define como la ausencia de signos de pubertad en una SD

de 2 a 3 años por encima de la edad media de inicio de la pubertad, es decir, en una

edad en la que el 95% al 98% de los niños de ese sexo y cultura han iniciado la

maduración sexual. En los Estados Unidos, esto corresponde a un límite superior de

12 a 13 años para las niñas (para el desarrollo de los senos) [2-5], y de 13 a 14 años

para los niños (para la ampliación de los testículos) [2,6-8].

II. FISIOLOGÍA Y ENDOCRINOLOGÍA DE LA PUBERTAD: Gonadarche es impulsado

por un aumento en la secreción pulsátil de la hormona liberadora de gonadotropina

(GnRH) del hipotálamo, lo que resulta en aumentos tanto en frecuencia como en

amplitud de pulsos de secreción de hormona luteinizante (LH) [9] .GnRH estimula las

células gonadotropas de la glándula pituitaria anterior para secretar la hormona

estimulante del folículo (FSH) y LH, que a su vez estimulan la esteroidogénesis sexual

y finalmente la gametogénesis en las gónadas. En las niñas, la FSH estimula el

crecimiento de los folículos ováricos y, junto con la LH, estimula la producción de

estradiol por los ovarios (figura 1A). Temprano en la pubertad, el estradiol estimula el

desarrollo de las mamas y el crecimiento del esqueleto, lo que lleva a la aceleración

del crecimiento puberal. Más tarde en la pubertad, la interacción entre la secreción

pituitaria de FSH y LH, y la secreción de estradiol por los folículos ováricos conduce a

la ovulación y los ciclos menstruales.El estradiol también induce la maduración del

esqueleto, lo que finalmente da como resultado la fusión de las placas de crecimiento

y el cese del crecimiento lineal. En los niños, la LH estimula las células de Leydig de

los testículos para producir testosterona, cuya alta concentración local estimula el

crecimiento de los túbulos seminíferos, lo que lleva a un aumento en el volumen

testicular (figura 1B). La FSH estimula el crecimiento adicional de los túbulos

seminíferos y aumenta el volumen testicular. La testosterona también induce el

crecimiento del pene, la profundización de la voz, el crecimiento del cabello y el

�3

�aumento de la musculatura. Un poco de testosterona se convierte en estradiol, que

tiene los mismos efectos sobre el crecimiento y la maduración esquelética que en las

niñas (y también puede conducir a un desarrollo mamario en los hombres, como

ocurre en las mujeres). Aunque temporalmente correlacionados, gonadarche y

adrenarquia son eventos fisiológicamente distintos. Las personas con defectos en el

eje hipotalámico-pituitario-gonadal aún pueden experimentar adrenarquia. Del mismo

modo, las personas sin función suprarrenal pueden lograr gonadarche [10].

Adrenarquia comienza cuando la zona reticular de la glándula suprarrenal comienza a

sintetizar los andrógenos adrenalina deshidroepiandrosterona (DHEA) y la

androstenediona. Aunque son menos potentes que la testosterona, inducen cambios

androgénicos, incluido el crecimiento del vello púbico y axilar, la maduración de las

glándulas sudoríparas apocrinas (que conducen al olor corporal de tipo adulto) y el

desarrollo del acné.

III. CAMBIOS PUBERTALES

A. Calificación de madurez sexual (estadios de Tanner): la pubertad consiste en una

serie de eventos que generalmente avanzan en un patrón predecible con alguna

variación en el tiempo de inicio, secuencia y tempo (figura 2A-B). El sistema de

estadificación utilizado con mayor frecuencia es el de calificaciones de madurez

sexual (SMR). Estos también se conocen como "etapas de Tanner" porque fueron

publicados inicialmente por Marshall y Tanner [11, 12]. Estos consisten en

descripciones sistematizadas del desarrollo de características sexuales secundarias,

que consisten en cambios en las mamas en las mujeres, cambios genitales en los

hombres y cambios en el vello púbico en hombres y mujeres. SMR para vello púbico,

mama y genitales consta de cinco etapas, con la etapa 1 que representa la

prepubertad y la etapa 5 que representa el desarrollo del adulto (tabla 1). Las etapas

se ilustran con la figura de las niñas (foto 1A-B) y los varones (foto 2). Como se

�4

�analiza a continuación, el momento de la maduración puberal tiene una influencia

importante en la autoestima, el comportamiento, el crecimiento y el peso. Como

ejemplo, la maduración temprana se asocia con estatura adulta un poco más corta

[13, 14] y con mayor ponderosity adiposidad y adultos [14, 15]. Los detalles de los

cambios fisiológicos esperados durante la pubertad se discuten a continuación.

B. Chorro de crecimiento: Aproximadamente del 17 al 18 por ciento de la estatura

adulta se acumula durante la pubertad [16]. El momento del crecimiento acelerado

(velocidad de altura máxima) varía según el sexo, y se produce aproximadamente dos

años antes en las niñas que en los niños. El aumento de la altura afecta tanto a los

componentes axiales (troncales) como a los apendiculares (miembros) [17]. Las

extremidades se aceleran antes que el tronco, con las porciones distales de las

extremidades acelerando antes de las porciones proximales; por lo tanto, el

adolescente en la pubertad temprana es "manos y pies". En la pubertad posterior, sin

embargo, el crecimiento repentino es principalmente troncal [17]. La velocidad de la

altura se puede trazar y comparar con las normas usando tablas de crecimiento de

velocidad de altura. Los cuadros más comúnmente utilizados son los publicados por

Tanner y Davies (figura 3A-B) [2]. Aunque estos se utilizan para el seguimiento

longitudinal y reconocen la variación entre maduradores tempranos, promedio y

tardíos, su precisión es limitada porque se prepararon a partir de datos transversales

más que longitudinales. Otras tablas de crecimiento se generaron a partir de datos

longitudinales, como la serie de gráficos publicados por el estudio Harvard Six-Cities,

pero están menos ampliamente disponibles [18].La disparidad en la estatura adulta

media entre hombres y mujeres resulta del momento y la magnitud del crecimiento

acelerado en niños y niñas. En las niñas, la velocidad pico de altura ocurre, en

promedio, 0.5 años antes de la menarca [19]. Debido a que el crecimiento puberal

comienza aproximadamente dos años más tarde en niños que en niñas, los niños

�5

�tienen dos años adicionales de crecimiento prepuberal (a una tasa de 3 a 8 cm por

año) en comparación con las niñas en el momento en que comienza el crecimiento

acelerado. Además, los niños experimentan una mayor velocidad de altura máxima

que las niñas (10,3 frente a 9,0 cm / año) (figura 3A-B). El impulso de crecimiento

típicamente dura alrededor de dos años en ambos sexos. Se han reportado

variaciones estacionales moderadas en el crecimiento incluso en poblaciones bien

alimentadas, con un mayor crecimiento que típicamente ocurre en la primavera [20].El

inicio extremadamente temprano de la pubertad (pubertad precoz) da como resultado

una velocidad de altura máxima anterior, que a menudo conduce a un período

transitorio de estatura alta, pero se asocia con una altura adulta reducida debido al

cierre epifisario temprano. Si el inicio puberal que es temprano pero dentro del rango

normal también se asocia con una estatura adulta reducida es menos claro. En un

estudio en niñas, la menarquia temprana se asoció con una mayor velocidad de la

altura máxima pero una talla adulta más corta, mientras que la telarquia temprana no

tuvo ningún efecto sobre la estatura adulta [21]. En un estudio en niños, aquellos que

maduran relativamente temprano pero dentro del rango normal tuvieron una reducción

modesta en la estatura adulta [22]. La disminución de la altura adulta fue atribuible a la

longitud más corta de la pierna; la altura de sentado no se redujo. El peso corporal

parece influir en estos resultados: en el mismo estudio, los niños que tenían bajo peso

durante la infancia tendían a tener una longitud más larga en las piernas y ningún

cambio en la estatura adulta. Probablemente no sea apropiado extrapolar estos

resultados a las niñas porque la obesidad a veces se asocia con un inicio más

temprano de la pubertad en las niñas, y la obesidad puede tener el efecto opuesto en

los niños.

C. Crecimiento óseo: el crecimiento óseo se acelera durante la pubertad, junto con la

velocidad de la altura, pero la mineralización ósea va a la zaga. El crecimiento óseo se

�6

�produce primero en longitud, seguido por el ancho, el contenido mineral y luego la

densidad ósea [23]. La tasa de acumulación de minerales óseos alcanza su punto

máximo alrededor de la edad de la menarquia en las niñas, que ocurre

aproximadamente de 9 a 12 meses más tarde que la velocidad máxima de altura

[24,25]. La disparidad en el momento del crecimiento óseo y la mineralización puede

colocar al adolescente en mayor riesgo de fractura. Aproximadamente la mitad del

calcio corporal total se deposita durante la pubertad en las mujeres, y de la mitad a los

dos tercios en los hombres [23,26]. Al final de la pubertad, los hombres tienen casi un

50 por ciento más de calcio corporal total que las mujeres. El aumento de la densidad

ósea durante la pubertad es mayor en mujeres afroamericanas que en mujeres

caucásicas [27]. El riesgo de osteoporosis durante la edad adulta puede estar

relacionado con "insultos" específicos y el momento de los factores que afectan la

deposición ósea durante la pubertad [17] . Estos datos sugieren que la ventana de

oportunidad para maximizar la masa ósea máxima puede estar limitada [23]. Los

posibles efectos de ciertos anticonceptivos hormonales en el pico de masa ósea se

discuten por separado.

D. Peso y composición corporal: la pubertad se asocia con cambios significativos en el

peso corporal y alteraciones en la composición corporal, especialmente en la masa

corporal magra y la proporción de grasa corporal (adiposidad), con diferentes patrones

en las niñas en comparación con los niños. Las curvas de crecimiento para el índice

de masa corporal (IMC) describen el aumento típico de la masa corporal que ocurre

durante la pubertad (figura 4A-B), pero no reflejan las diferencias entre niños de

madurez temprana y tardía, ni distinguen entre cambios en masa corporal magra

versus tejido adiposo. En la pubertad temprana, el aumento anual en el IMC se debe

principalmente a los cambios en la masa corporal magra. Más tarde, el aumento en el

IMC tiende a ser impulsado por aumentos en la masa grasa [28]. Este patrón general

�7

�diverge entre los géneros: los niños tienden a tener una disminución en la grasa

corporal en la pubertad temprana y luego proceden a un aumento sustancial en la

masa corporal magra. Las niñas tienden a tener una mayor proporción de masa grasa

que los niños en cada fase, y después de los 16 años de edad, el aumento anual en el

IMC se debe principalmente a los aumentos en la masa grasa [28,29]. Estos patrones

generales son alterados por el estado nutricional del individuo; Los niños o niñas que

ganan peso excesivamente durante la pubertad pueden experimentar un aumento

constante de la grasa corporal, independientemente de su sexo o etapa puberal. Los

rastros de obesidad desde la adolescencia hasta la edad adulta y la aparición más

temprana de la obesidad se asocian con un aumento de la morbilidad y mortalidad

cardiovascular [30-33].

IV. SECUENCIA DE MADURACIÓN PUBERTAL: Se produce cierta variabilidad entre los

individuos con respecto al tiempo, secuencia y ritmo de la maduración puberal. Sin

embargo, la mayoría de los adolescentes siguen un camino predecible a través de la

maduración puberal.

A. Niñas: la característica sexual secundaria detectable más temprana en el examen

físico en la mayoría de las niñas es el desarrollo mamario / areolar (telarquia) (foto

1A), aunque alrededor del 15 por ciento tiene vello púbico como manifestación inicial

(pubarquia) (foto 1B) [34]. El agrandamiento de los ovarios y la aceleración del

crecimiento generalmente preceden al desarrollo de los senos, pero no son aparentes

en un único examen físico. La estimulación estrogénica de la mucosa vaginal causa

una leucorrea fisiológica, que es un flujo vaginal delgado, blanco y de olor no fétido

que generalmente comienza de 6 a 12 meses antes de la menarca. La menarquia

ocurre, en promedio, de 2 a 2.5 años después del inicio de la pubertad (figura 2A)

[11,19,25]. La probabilidad de pubarquia como la manifestación inicial de la pubertad

se triplica con la preeclampsia materna; la probabilidad está directamente relacionada

�8

�con la gravedad de la preeclampsia [35,36]. La manifestación inicial predice la

morfología y la composición del cuerpo a lo largo de la maduración puberal en la edad

adulta temprana. Como ejemplo, las niñas con desarrollo mamario como la

manifestación inicial de la pubertad tienen una edad más temprana de la menarquia y

un mayor índice de masa corporal (IMC) durante la pubertad y como adultos, en

comparación con las niñas que presentan pubarquia primero [37]. La menarquia

anterior (antes de los 12 años de edad) se asocia con un IMC más alto durante la

edad adulta en comparación con la menarca tardía [15,38-40]. La mayor parte de este

efecto puede atribuirse a la influencia de la obesidad infantil tanto en la edad de la

menarquia como en la obesidad adulta [41].

B. Niños: la etapa más temprana de maduración masculina detectable en el examen

físico es un aumento en el volumen testicular (figura 5). Casi todos los niños tienen un

aumento en el tamaño testicular (volumen ≥4 ml y longitud ≥2.5 cm) aproximadamente

seis meses antes de la aparición del crecimiento del pene y el vello púbico (figura 2)

[34,42]. La aparición de espermatozoides en la orina y el inicio de las emisiones

nocturnas de espermatozoides ocurren poco después del logro de la velocidad

máxima de altura; muchos consideran estos eventos el equivalente masculino de la

menarquia (figura 2B). El volumen testicular generalmente se mide usando el

orquidómetro Prader, una serie de elipsoides tridimensionales con un volumen de 1 a

25 ml o más.La longitud del pene se mide con un borde recto en la superficie dorsal

en el estado no erecto desde la rama pubiana hasta la punta del glande mientras se

comprime la almohadilla de grasa suprapúbica y se aplica una tracción suave. La

longitud promedio estirada del pene es de aproximadamente 3.75 cm (± 0.54 cm) al

año de edad y gradualmente aumenta a 4.84 cm a fines de la niñez, luego aumenta

bruscamente a cerca de 9.5 cm (± 1.12 cm) al final de la pubertad (de acuerdo con

mediciones predominantemente población blanca) [43]. Esta medición rara vez se

�9

�utiliza para controlar el progreso puberal porque el crecimiento del pene no es un

evento temprano en la pubertad, la medición precisa es difícil y puede ser incómoda

para el adolescente, y no hay un "umbral puberal" para la longitud estirada del pene

como hay para el volumen testicular. Aunque hay alguna variación temporal en la

apariencia y progresión del volumen testicular, crecimiento del pene y desarrollo del

vello púbico, una clara discrepancia entre estos hallazgos físicos puede indicar una

condición patológica. Por ejemplo, un hallazgo de pequeños volúmenes testiculares

en un adolescente totalmente virilizado puede ser un signo de síndrome de Klinefelter

o uso inapropiado de testosterona exógena. La siguiente figura proporciona una guía

para que el clínico evalúe la relación entre el volumen testicular y el vello púbico

(figura 5) [42].

V. MOMENTO DE LOS EVENTOS PUBERTALES: Como se señaló anteriormente, el

momento del inicio de la pubertad varía ampliamente entre las personas de un sexo y

un origen étnico determinados (ver "Definiciones" más arriba). Los estudios

demográficos de los últimos 15 a 20 años han indicado una tendencia hacia la

pubertad temprana en las niñas y también en los varones (una tendencia que ha

captado la atención de la prensa especializada, que a menudo exagera los hallazgos y

/ o confunde la pubertad temprana y tardía eventos puberales, como thelarche y

menarquia). Si bien se sabe que varios factores influyen en el momento de la

pubertad, los determinantes fisiológicos precisos del momento puberal siguen siendo

oscuros.

A. Tendencias en el momento de la pubertad: el inicio de la pubertad en las niñas ha

sido más temprano en los Estados Unidos y en la mayoría de los demás países

desarrollados. En un estudio de 1997 de más de 18,000 mujeres de los Estados

Unidos y Puerto Rico, Pediatric Research in Office Settings (PROS), los primeros

signos de la pubertad eran mucho más jóvenes de lo que se había informado

�10

�anteriormente, y se encontraron diferencias raciales sorprendentes en el momento [ 3].

Las edades medias para el inicio del desarrollo mamario fueron 8.87 años en las niñas

afroamericanas y 9.96 años en las niñas blancas, y la edad promedio para el

crecimiento del vello púbico fue 8.78 años en las niñas afroamericanas y 10.51 años

en las niñas blancas (figura 6). En un estudio longitudinal posterior de más de 1200

niñas realizado una década más tarde, los participantes blancos comenzaron a

madurar antes que los participantes blancos en el estudio PROS (9,62 años en

comparación con 9,96 años) [4]. Además, los participantes con índice de masa

corporal (IMC)> percentil 85 maduraron antes de aquellos <percentil 85 (p <0,001).

Por el contrario, los estudios que comparan el momento de la menarquia entre las

niñas afroamericanas y blancas han informado diferencias más pequeñas.La aparición

puberal en niños también parece estar ocurriendo antes en los Estados Unidos. En un

estudio que incluyó a más de 4000 niños sanos, la edad promedio para ingresar en la

pubertad (calificación de madurez sexual [SMR] para el desarrollo genital estadio 2)

fue de 10.14 años para niños blancos, 10.04 años para niños hispanos y 9.14 años

para niños afroamericanos [ 6]. Estos umbrales son de 1.5 a 2 años anteriores a las

normas históricas. Tendencias similares se han reportado en varios países europeos y

escandinavos y China [44-48]. La relación entre el inicio puberal y la obesidad en

varones no está clara, con algunos estudios que sugieren que el aumento del IMC y la

masa grasa se asocia con una pubertad más temprana en niños, similar a los

hallazgos en niñas [6,44,49,50], mientras que otros sugieren la asociación opuesta

[42,51-53]. Una posible explicación para estos hallazgos dispares proviene de un

estudio que encontró una relación no lineal entre el peso corporal y la pubertad en los

varones, con un inicio más temprano de la pubertad en los varones con aumento del

IMC, excepto en los niños más obesos, que en cambio exhibieron el momento puberal

posterior [54]. Estos resultados son consistentes con un estudio anterior que informó

�11

�un inicio más temprano de la pubertad en varones con un IMC creciente hasta que se

alcanzó una masa alta de tejido adiposo [50]. Los mecanismos potenciales incluyen

aromatización periférica de andrógenos suprarrenales en el tejido adiposo [55] o

exposiciones ambientales con efectos estrogénicos y / o antiandrogénicos, que

también actúan como obesógenos. El inicio más temprano de la pubertad ha tenido

implicaciones importantes para el diagnóstico de la pubertad precoz. La pubertad

precoz por lo general se ha definido como el desarrollo de los senos antes de los ocho

años de edad en las niñas y el agrandamiento de los testículos antes de los nueve

años en los niños. Debido al inicio más temprano de la pubertad en los Estados

Unidos, se ha sugerido que se utilice un umbral de siete años en niñas blancas y de

seis años en niñas afroamericanas para la evaluación de la pubertad precoz [13].

Seguir estas sugerencias puede llevar al subdiagnóstico de trastornos endocrinos, y el

umbral apropiado para la evaluación sigue siendo controvertido y probablemente varía

entre las poblaciones; la necesidad de evaluación depende no solo de la edad sino

también del grado y la velocidad de maduración [56].

B. Determinantes del momento puberal: la genética explica la mayoría de la

variabilidad en el momento del comienzo puberal en los países desarrollados. El

momento de la pubertad y la menarquia en una niña se predice mejor según el

momento de la menarca en su madre. Otros factores que influyen en el inicio puberal

incluyen la salud general (con mala salud asociada al retraso en la pubertad) y el

entorno social (como el estrés familiar o presencia de un adulto varón no relacionado

biológicamente en el hogar, que se asocia con un inicio puberal más temprano)

[57-61]. Los estudios han sugerido una interacción entre la genética y el medio

ambiente. Como ejemplo, la edad de la menarquia es generalmente más temprana en

afroamericanos en comparación con las niñas blancas, pero la diferencia entre los

grupos disminuyó entre los años setenta y los noventa [60]. La influencia de los

�12

�factores ambientales, incluidos los disruptores endocrinos, en el momento de la

maduración puberal es un tema de investigación activa [62]. El tiempo puberal varía

sustancialmente entre los grupos raciales / étnicos. En un estudio de 2001 en los

Estados Unidos, las tasas de madurez temprana (definidas como menarca ≤ 11 años)

fueron del 7.8 por ciento para el blanco, del 12.3 por ciento para el negro, del 13.6 por

ciento para los hispanos y del 5.2 por ciento para las asiáticas [63]. La frecuencia de la

maduración tardía (menarquia ≥14 años) varió del 15.2 por ciento entre las niñas

blancas al 27 por ciento entre las niñas asiáticas. Esta relación parece ser

principalmente mediada por las diferencias en las tasas de sobrepeso; dentro de cada

raza / grupo étnico, las niñas de maduración temprana tenían aproximadamente el

doble de probabilidades de tener sobrepeso en comparación con las que maduraban a

una edad promedio. Los datos en este estudio no establecieron si la relación entre la

edad de la menarca y la obesidad varía entre los grupos raciales y étnicos.

1. Grasa corporal y leptina: se ha propuesto que un peso corporal crítico [64] o

porcentaje de grasa corporal [65] es el principal determinante del desarrollo y

mantenimiento de los eventos puberales [38,64-66]. Sin embargo, el peso

corporal o la composición solo probablemente no es una explicación suficiente.

El comienzo general de la pubertad en la población general se ha atribuido a la

creciente prevalencia de la obesidad, pero una vez más no está claro si es

suficiente para explicar esta tendencia. La leptina se ha propuesto como la

hormona responsable de la iniciación y la progresión de la pubertad. La leptina

se produce principalmente en los adipocitos; las células grasas grandes

producen más leptina que las pequeñas, y las concentraciones séricas de leptina

están altamente correlacionadas con el contenido de grasa corporal. La

importancia potencial de la leptina se ilustra por las observaciones de que los

ratones o los seres humanos deficientes en leptina no experimentan el desarrollo

�13

�puberal y que la administración de leptina a estos animales o individuos da como

resultado el inicio puberal, pero solo a una edad normal; la administración de

leptina no induce pubertad precoz [67,68]. Además, las concentraciones más

altas de leptina sérica en las niñas se asocian con un aumento de la grasa

corporal y un inicio más temprano de la pubertad [69]. En un estudio, un aumento

de 1 ng / ml en la leptina sérica se asoció con una menarca más temprana en un

mes, y un aumento de 1 kg en la grasa corporal se asoció con una menarca más

temprana en 13 días. La leptina parece ser uno de varios factores que influyen

en la actividad del generador de pulsos de la hormona liberadora de

gonadotropina (GnRH), probablemente como una señal de la disponibilidad de

combustible metabólico [70]. Un estudio de ocho niños mostró que las

concentraciones séricas de leptina aumentaron inmediatamente antes de la

pubertad [71], pero esto no se observó en otros estudios, que sugieren que los

cambios en la leptina sérica son el resultado de cambios en la composición

corporal con la pubertad en lugar de un desencadenante inicio puberal [72-74].

En general, la leptina parece ser una señal permisiva que se requiere para la

función endocrina reproductiva normal y la pubertad, pero no la señal instructiva

que inicia el inicio de la pubertad.

2. Fisiología del inicio puberal: un evento hormonal crítico en la pubertad es un

aumento en la secreción pulsátil de GnRH del hipotálamo. La pregunta, "¿Qué

desencadena la pubertad?" por lo tanto, puede reformularse como "¿Qué

desencadena el aumento de la secreción de GnRH en la pubertad?". Estas

preguntas permanecen fundamentalmente sin respuesta, pero la investigación a

lo largo de las décadas ha comenzado a arrojar luz sobre este misterioso

fenómeno. Teóricamente, la pubertad puede comenzar como resultado de la

aparición de activadores de la secreción de GnRH o la supresión de inhibidores

�14

�de la secreción de GnRH. La evidencia sugiere que ambos mecanismos están

involucrados en el inicio de la pubertad.

• Activadores de la secreción de GnRH: se sabe desde hace mucho tiempo

que el glutamato estimula la actividad neuronal de la GnRH en modelos

animales, pero no está claro si el glutamato interviene directamente en la

determinación del momento puberal [75]. De manera similar, aunque se

requiere la hormona leptina para la pubertad normal en humanos, parece

poco probable que desempeñe un papel en la determinación del momento

puberal, como se discutió en detalle más arriba. Otro factor estimulante, la

kisspeptina, parece tener un papel importante en el inicio de la pubertad en

humanos [76,77]. Kisspeptina es secretada por neuronas en el hipotálamo y

estimula potentemente la secreción hipotalámica de GnRH. En humanos, las

mutaciones de pérdida de función en KISS1, que codifica la preprohormona

kisspectina, o en KISS1R (anteriormente GPR54), que codifica el receptor de

kisspeptina, causan la falta de desarrollo puberal debido al hipogonadismo

hipogonadotrópico idiopático [78,79]. Las expresiones del ARNm hipotalámico

KISS1 y del péptido kisspeptina parecen aumentar a lo largo de la transición

puberal en modelos animales, lo que sugiere que kisspeptina puede ser una

señal instructiva clave en el inicio de la pubertad [80], pero plantea una nueva

pregunta: "¿Qué desencadena la expresión aumentada de KISS1 en la

pubertad? "La señalización por neurocinina B también parece ser un estímulo

importante para el inicio puberal [77]. En humanos, las mutaciones en TAC3,

que codifica la preprohormona de la neurocinina B, y TACR3, que codifica el

receptor primario de la neuroquinina B, también causan hipogonadismo

hipogonadotrópico idiopático [79]. Una característica única de los pacientes

con mutaciones en TAC3 o TACR3 es que tienen una propensión a la

�15

�"reversión" de su hipogonadismo hipogonadotrópico, es decir, la recuperación

de la función endocrina reproductiva en la edad adulta [81]. Además, se han

encontrado mutaciones en TAC3 y TACR3 en pacientes con retraso en la

pubertad [82], y se ha encontrado que las variantes genéticas comunes cerca

de TACR3 influyen en el momento de la pubertad normal [83,84].

Colectivamente, estos hallazgos sugieren que la señalización por la

neurocinina B puede tener un papel específico en la activación del sistema

endocrino reproductivo en el momento de la pubertad, pero puede tener un

papel menos importante en el mantenimiento de la función endocrina

reproductiva en la edad adulta

• Inhibidores de la secreción de GnRH: los pacientes con pubertad precoz

proporcionan información sobre inhibidores potenciales de la secreción de

GnRH. Desde hace tiempo se reconoce que las lesiones del sistema nervioso

central (SNC) pueden causar pubertad precoz. Esto implica que las vías

dentro del SNC suprimen la actividad neuronal de la GnRH durante la

infancia, de modo que la interrupción de estas vías da como resultado

pubertad precoz, aunque la identidad precisa de estas las vías siguen siendo

oscuras. El neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA) parece

desempeñar un papel importante en estas vías inhibitorias. En monos rhesus,

la secreción de GABA en el hipotálamo disminuye a lo largo de la transición

puberal [85], y la interrupción farmacológica de la señalización a través del

receptor GABAA induce la pubertad temprana [86]. Se ha encontrado que las

mutaciones de la función de pérdida en el gen MKRN3 una causa genética de

la pubertad precoz [87]. MKRN3 está impreso en la madre, es decir, solo se

expresa el alelo paterno; las mutaciones en MKRN3 por lo tanto causan

pubertad precoz solo si son heredadas del padre. MKRN3 codifica makorin

�16

�ring finger protein 3, una proteína que puede tener un papel en ubiquitination

(adición de la proteína ubiquitin a proteínas de destino, que aún no se han

identificado). En ratones, la expresión de MKRN3 disminuye en el momento

de la maduración sexual, lo que sugiere que Mkrn3 tiene un papel en la

supresión de la función endocrina reproductiva antes de la pubertad. Se han

encontrado mutaciones en MKRN3 en aproximadamente un tercio de los

casos familiares de pubertad precoz y alrededor del 3 por ciento de los casos

esporádicos [87,88].

En general, se ha estimado que los factores genéticos representan del 50 al 75

por ciento de la variación en el ritmo puberal normal [89-92]. Se han

identificado varios loci genéticos que están asociados con la edad de inicio

puberal [83,89-93]. Un gran estudio de todo el genoma que incluyó a más de

370,000 mujeres identificó variantes comunes o polimorfismos de un solo

nucleótido (SNP) en 389 loci genéticos que se asociaron con la edad de la

menarca [93]. Varios de estos loci también se han demostrado asociados con el

momento de los eventos puberales en varones [83,92,94]. Algunos de los

genes cercanos a estos loci tienen papeles conocidos en la reproducción, como

ESR1, que codifica el receptor de estrógeno alfa , TACR3, que codifica el

receptor de neuroquinina B, y MKRN3, que codifica la proteína 3 de dedo

anular de makorin. Además, algunas de las variantes genéticas asociadas con

la edad en la menarca también se han asociado con la variación en la altura

adulta [89-91]. Estas observaciones sugieren una base genética para las

asociaciones previamente observadas entre la edad a la menarquia y la altura;

en algunos casos, esta asociación podría estar mediada por el cierre epifisario

anterior causado por una exposición más temprana a los estrógenos. Del

mismo modo, varios genes que se asocian con la obesidad infantil también se

�17

�asociaron con una edad más temprana en la menarquía [89,90] Sin embargo,

no está claro cómo la mayoría de los loci pueden regular el momento menarcal.

Como ejemplo, una de las asociaciones más fuertes es con LIN28B

(Caenorhabditis elegans, homólogo de B), que es un regulador del

procesamiento de microARN involucrado en el desarrollo temporal en C.

elegans, pero cuyo papel en la reproducción humana no está claro [83,90-92 ].

A pesar de estos avances significativos en la comprensión de la genética del

momento puberal, la mayoría de la base genética permanece sin explicación,

ya que las variantes descritas en estos estudios representan solo el 2.7 por

ciento de la variación en el momento puberal. Colectivamente, estos hallazgos

proporcionan vislumbres de los mecanismos fisiológicos que determinan el

momento puberal, pero un modelo integrado para el inicio de la pubertad sigue

siendo difícil de alcanzar.

VI. PROBLEMAS QUE SURGEN DE LA PUBERTAD: la pubertad se asocia con una

serie de complicaciones que presentan desafíos para el paciente y la familia. Estos

"peligros de la pubertad" incluyen anemia, ginecomastia, acné, correlatos psicológicos

de la pubertad, ciertos tipos de lesiones relacionadas con los deportes, miopía,

escoliosis y sangrado uterino disfuncional.

A. Anemia: la anemia y la deficiencia de hierro son más comunes entre las adolescentes

en comparación con los adolescentes varones o los niños en edad escolar. La Tercera

Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (NHANES III) encontró una incidencia del 9

por ciento de deficiencia de hierro y una incidencia de anemia del 2 por ciento entre

las niñas estadounidenses entre las edades de 12 y 15 años; los valores respectivos

fueron menores al 2 por ciento para los niños en este grupo de edad (tabla 2) [95]. Las

concentraciones de hemoglobina y ferritina sérica aumentan con el avance de la etapa

puberal en los hombres, pero no en las mujeres [96,97]. Los hombres son menos

�18

�propensos a la anemia porque la testosterona aumenta la eritropoyesis, mientras que

las mujeres son más propensas a la anemia debido al sangrado menstrual y la ingesta

insuficiente de hierro [97].

B. Ginecomastia: la ginecomastia puberal (en contraste con la ginecomastia neonatal o

senescente) ocurre en aproximadamente la mitad de los adolescentes a una edad

promedio de 13 años, y persiste durante 6 a 18 meses [98]. Los varones con un

diámetro de tejido palpable ≥2 cm durante el primer año tienen más probabilidades de

presentar ginecomastia persistente (es decir, una duración de dos años o más, odds

ratio de 8,7) [99]. Aunque el diagnóstico subyacente generalmente es "ginecomastia

puberal idiopática", se debe considerar una variedad de otras etiologías que incluyen

medicamentos, medicamentos, hipogonadismo (más notablemente debido al síndrome

de Klinefelter), tumores testiculares e hipertiroidismo. Los mecanismos subyacentes

presumiblemente reflejan un desequilibrio en la estimulación efectiva estrogénica a

androgénica debido a un aumento en la producción o acción de estrógenos o

compuestos similares a estrógenos, una disminución en la producción o acción de

andrógenos o una mayor sensibilidad del tejido mamario a los estrógenos o

compuestos similares a los estrógenos [99].

C. Acné: el acné, un trastorno de la unidad pilosebácea, se caracteriza por la oclusión

folicular y la inflamación causada por la estimulación androgénica. Si la apertura del

comedón está ampliamente dilatada, la oxidación del material queratinoso conduce al

desarrollo de una espinilla sin acné inflamatorio. Con una pequeña abertura, se forma

un comedón (whitehead) cerrado que puede provocar acné inflamatorio si el comedo

se rompe en la dermis. Con la maduración puberal en niños y niñas, el número de

lesiones de acné aumenta, con un mayor número de comedones que las lesiones

inflamatorias en todas las etapas [100]. En las niñas, la gravedad del acné en la

pubertad tardía se asocia con niveles séricos más altos de sulfato de

�19

�dehidroepiandrosterona (DHEAS) y un mayor número de lesiones de acné en la

pubertad temprana [101]. Aunque el acné es común durante la pubertad, el acné

moderado o severo en la pubertad temprana, generalmente con otros signos de

exceso de andrógenos, debe alertar al médico sobre la posibilidad de un trastorno

endocrinológico, como hiperplasia suprarrenal congénita no clásica o síndrome de

ovario poliquístico.

D. Cambios psicológicos: la maduración puberal tiene un impacto en los problemas

psicológicos y sociales [102]. La pubertad no afecta el desarrollo cognitivo [103],

aunque el momento de la maduración puberal puede afectar el funcionamiento

psicosocial. Antes de la adolescencia, no se producen diferencias de género en la

depresión; durante la adolescencia, sin embargo, la prevalencia de la depresión es

dos veces mayor en niñas que en niños [104]. A medida que avanza la pubertad, los

niños desarrollan una imagen y un estado de ánimo más positivos. Por el contrario, las

chicas tienden a sentirse menos satisfechas con su apariencia física, y esta tendencia

es más pronunciada en blanco en comparación con las chicas negras. Las niñas

blancas también exhiben una autoestima disminuida a medida que pasan de principios

a mediados de la adolescencia [105]. La epidemiología y la evaluación clínica de la

depresión en adolescentes se discuten en una revisión de tema separada.El

desarrollo puberal puede tener un impacto especialmente negativo cuando existe una

falta de sincronía entre el momento del desarrollo puberal y la edad cronológica. Por

ejemplo, la niña de madurez temprana puede experimentar una mayor disminución de

la autoestima y la satisfacción corporal en comparación con las niñas que han llegado

a tiempo o que han madurado más tarde [106]. En un gran estudio transversal, las

niñas que tenían madurez temprana y los niños que tenían una madurez tardía tenían

más probabilidades de tener psicopatología. Las niñas que maduraron temprano

tenían más probabilidades de tener un historial de conducta disruptiva (déficit de

�20

�atención, hiperactividad, oposición o desórdenes de conducta) e intentos de suicidio,

mientras que los niños que tenían una madurez tardía tenían más probabilidades de

tener conductas de internalización y confianza emocional en otros [107]. En un estudio

separado, las tasas más altas de depresión y comportamientos antisociales entre las

niñas de maduración temprana persistieron en la adultez temprana [108]. Las niñas

con maduración temprana tienen más probabilidades de tener amigos mayores [109] y

de ser más vulnerables a las presiones de los compañeros [110]. Se han observado

ciertas características cognitivas en los adolescentes, en las que toman decisiones

muy diferentes cuando están bajo la influencia de emociones fuertes. (Cognición

"caliente") en comparación con las decisiones tomadas en condiciones de baja

excitación emocional (cognición "fría") [111]. Los adolescentes pueden mostrar estas

características cognitivas porque la corteza prefrontal dorsolateral, un área del cerebro

involucrada en el control de los impulsos, madura más tarde que el resto del cerebro

[112]. Por lo tanto, en momentos de estrés, el cerebro del adolescente puede ser

menos capaz de modular el componente afectivo en comparación con los adultos.

Múltiples estudios han documentado una asociación entre la maduración puberal

temprana en las niñas y una mayor participación en conductas de riesgo. Esta

asociación podría estar mediada por asociaciones entre iguales, la falta de

concordancia de la edad cronológica y la apariencia física u otros factores. Además,

los estudios que utilizan imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI) han

sugerido que el desarrollo cerebral se ve afectado tanto por la etapa puberal como por

el momento de la pubertad, y puede proporcionar una predilección por el

neurodesarrollo para la toma de riesgos [113].

E. Lesiones musculoesqueléticas: el estado puberal puede ayudar a predecir el tipo

específico de lesiones musculoesqueléticas que los adolescentes pueden encontrar

durante la participación en deportes [114]. El mayor riesgo de daño a las placas de

�21

�crecimiento epifisario se produce durante los períodos de velocidad pico de altura, que

también es el momento de mayor cambio en el contenido mineral óseo [24]. Del

mismo modo, la edad de máxima incidencia de fracturas de radio distal coincide con la

edad de la velocidad máxima de altura en niños y niñas [115] El crecimiento

asincrónico de las partes del cuerpo puede dar lugar a un rango de movimiento

limitado de algunas articulaciones; cuando se combina con el aumento de la masa

muscular que ocurre poco después de la velocidad pico, el rango de movimiento

limitado puede provocar esguinces o distensiones.Una lesión frecuente por sobreuso

en adolescentes es la enfermedad de Osgood-Schlatter, que es una inflamación de la

apófisis del tubérculo tibial.

F. Consecuencias ginecológicas: una vez que una niña llega a la menarquia, se

produce una rápida maduración del eje reproductivo. Un año después de la menarca,

el 65 por ciento de las niñas tienen ciclos menstruales regulares, con 10 o más

períodos por año [116]. Las niñas con un inicio más tardío de la menarquia progresan

más lentamente hacia ciclos ovulatorios regulares; cuando la menarquia ocurre

después de la edad de 13 años, solo la mitad ovulará regularmente dentro de los 4.5

años [117]. La hemorragia uterina anormal (AUB) se refiere a una hemorragia

endometrial excesiva, prolongada y / o irregular. En adolescentes, la anovulación

representa aproximadamente el 80 por ciento de los casos de AUB. Con ciclos

anovulatorios, el estrógeno sin oposición estimula el endometrio, lo que lleva a una

fase proliferativa sostenida en lugar de madurar a un endometrio secretor. Los niveles

de estrógeno en última instancia no pueden sostener el revestimiento endometrial

hiperplásico, lo que conduce a sangrado menstrual irregular, a veces pesado.

G. Miopía: la mayor incidencia de miopía ocurre durante la pubertad y es causada por el

crecimiento en el diámetro axial del ojo [118].

�22

�H. Escoliosis: la progresión acelerada del grado de escoliosis ocurre durante la

pubertad debido al crecimiento en el esqueleto axial.

I. Infecciones de transmisión sexual: las adolescentes sexualmente activas

representan el grupo de edad de mayor riesgo para casi todas las infecciones de

transmisión sexual [119]. Los factores conductuales y biológicos son importantes. Los

problemas conductuales que aumentan el riesgo de infecciones de transmisión sexual

incluyen una edad más joven al inicio del coito, el número de parejas de por vida y la

prevalencia percibida de infecciones de transmisión sexual [120]. Los factores

biológicos incluyen la edad de la menarquia ( que influye en los factores de

comportamiento) y la maduración ginecológica. En el primer año o dos después de la

menarca, hay persistencia de células epiteliales columnares en el exocervix (ectopia

cervical), así como la zona de transformación de células epiteliales cilíndricas a

escamosas en el exocervix. Estos factores pueden aumentar la infección por

Chlamydia [121] y el virus del papiloma humano genital (VPH) [122,123].

�23

�VII.RESUMEN:

• La pubertad consiste en una serie de eventos predecibles que generalmente

proceden en un patrón predecible, con alguna variación en el tiempo de

inicio, secuencia y tempo.

• Tradicionalmente, se ha informado que la edad promedio de los primeros

signos de la pubertad es de aproximadamente 10.5 años en las niñas, con un

rango de aproximadamente 8 a 12 años. En los varones, la edad promedio de

inicio puberal es de aproximadamente 11.5 años, con un rango de alrededor

de 9 a 13 años, con alguna variación racial. Sin embargo, estas cifras pueden

no reflejar una tendencia observada hacia un calendario puberal más

temprano.

• Los umbrales de edad típicos para evaluar a los niños en la pubertad precoz

son signos de desarrollo mamario antes de los ocho años en las niñas y

aumento de tamaño testicular antes de los nueve años en los niños. Dada la

frecuencia cada vez mayor de inicio puberal temprano, algunas autoridades

sugieren que estos umbrales son demasiado altos. En la práctica clínica, la

necesidad de una evaluación clínica de las niñas que desarrollan signos de

pubertad entre los seis y ocho años de edad depende del grado y la

velocidad de maduración.

• Las clasificaciones de madurez sexual (etapas de Tanner) para el vello

púbico, los senos y los genitales masculinos constan de cinco categorías: la

etapa 1 representa la prepubertad y la etapa 5 el desarrollo adulto (tabla 1).

Estas etapas están ilustradas por la figura en los niños (figura 2) y en las

niñas (figura 1A-B).

✴En la mayoría de las niñas, la característica sexual secundaria más

temprana es el desarrollo mamario / areolar (thelarche) (imagen 1A),

�24

�aunque alrededor del 15 por ciento tiene vello púbico como

manifestación inicial (figura 1B). La menarquia ocurre, en promedio, 2.6

años después del inicio de la pubertad y 0.5 años después de la

velocidad de altura máxima (figura 2A).

✴En los niños, la etapa más temprana de maduración es casi siempre un

aumento en el volumen testicular, seguido del crecimiento del pene y la

aparición de vello púbico (figura 2). La aparición de espermatozoides en

la orina y el inicio de las emisiones nocturnas de espermatozoides

ocurren poco después del logro de la velocidad pico de altura; muchos

consideran estos eventos el equivalente masculino de la menarquia

(figura 2B).

• El momento del crecimiento acelerado (velocidad pico de altura) ocurre

aproximadamente dos años antes en las niñas que en los niños (figura 2A-B).

El comienzo extremadamente temprano de la pubertad (pubertad precoz) y la

velocidad pico de la altura más temprana se asocian con una altura adulta

reducida debido al cierre epifisario temprano. Si el inicio puberal que es

temprano pero dentro del rango normal se asocia con una estatura adulta

reducida es menos claro.

• En los Estados Unidos y en la mayoría de los otros países desarrollados, la

edad promedio de inicio de la pubertad ha disminuido durante las últimas

cuatro décadas. Entre el 5 y el 12 por ciento de las niñas tienen menarca

menor de 11 años de edad; esta tasa varía según la raza / grupo étnico y el

estado del peso.

• La edad de inicio de la pubertad y la edad de la menarca están influenciadas

por varios factores. La genética explica la mayor parte de la variabilidad; otros

�25

�factores incluyen la salud general, la obesidad y posiblemente otros factores

ambientales que aún no se han identificado

• Si bien los cambios hormonales que impulsan el desarrollo puberal están bien

descritos (figura 1A-B), los mecanismos fisiológicos que determinan el

momento puberal siguen siendo poco conocidos.

• La pubertad se asocia con una variedad de cambios fisiológicos que pueden

llegar a la atención médica, que incluyen acné y escoliosis, ginecomastia en

niños y anemia y hemorragia uterina disfuncional en niñas. Los cambios

psicológicos y emocionales son comunes, con mayores índices de depresión

y conductas de riesgo.

�26

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