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Candidiasis mucocutánea

La candidiasis orofaríngea, esofágica y vulvovaginal es muy frecuente en pacientes con infección por el virus de la inmu-nodeficiencia humana (VIH). Al igual que en inmunocompe-tentes, Candida albicans es la especie más frecuentemente implicada y las resistencias ocurren en pacientes con uso pre-vio de azoles. Se relaciona con el estado inmunitario del pa-ciente, ocurriendo con recuentos de linfocitos T CD4 infe-riores a 200 células/μl (habitualmente < 100 en la esofágica). Son más frecuentes las formas pseudomembranosas (mu-guet) y raras las hipertróficas. El diagnóstico es clínico y rara vez se necesita recurrir al cultivo. El fármaco de elección es fluconazol, incluso preferible al tratamiento tópico, aunque estos suelen emplearse en los primeros episodios.

ACTUALIZACIÓN

Introducción

Las infecciones fúngicas son especialmente prevalentes en pacientes con diferentes estados de inmunosupresión, ya sea producida por enfermedades que afectan al sistema inmune como secundarios a fármacos encaminados al control de las infecciones autoinmunes o con fines quimioterápicos. Es-tas infecciones tienen además la peculiaridad de que sus sín-tomas y signos son menos floridos que en inmunocompeten-tes, por lo que su diagnóstico es más difícil y su tratamiento más tardío. En los últimos años se han desarrollado protoco-los de tratamiento antifúngico anticipado al estado de inmu-nosupresión o como profilaxis1, lo que ha motivado una dis-minución de estas infecciones, aunque su prevalencia global ha experimentado un claro aumento debido al incremento de tratamientos aplicados. Paralelamente a ello, hemos sido tes-tigos de la comercialización de nuevos antifúngicos que han permitido ofrecer nuevas opciones terapéuticas a estos pa-cientes. Los principales aspectos clínicos, diagnósticos y te-rapéuticos de los hongos patógenos han sido descritos en el artículo anterior, por lo que aquí trataremos las principales infecciones fúngicas descritas en estos pacientes en función del estado de inmunosupresión.

Micosis en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana

Puede observarse una amplia variedad de infecciones que se relacionan con el nivel inmunitario del paciente. Al igual que en otras infecciones bacterianas, en algunas micosis se reco-mienda realizar profilaxis primaria (tabla 1) para evitar la in-fección, que puede abandonarse o reiniciarse en función de la evolución inmunitaria del paciente (tabla 2)2. Por tanto, el método más eficaz para combatir o evitar estas infecciones es reconstituir la inmunidad con el tratamiento antirretroviral.

Micosis en pacientes neutropénicos

e inmunosuprimidosA. de los Santos Morenoa, P. Romero Coresa, J.C. García

Benítezb, N. Caro Gómeza y J.A. Girón Gonzáleza

aServicio de Medicina Interna. bServicio de Radiodiagnóstico. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz. España.

PUNTOS CLAVE

Concepto. La infección fúngica es especialmente prevalente en pacientes con circunstancias que conducen a la inmunodepresión o en pacientes sometidos a tratamiento inmunosupresor.

Pacientes con infección por el VIH. Son especialmente prevalentes las candidiasis mucocutáneas, neumonía por P. jirovecii, meningitis criptococócicas, histoplasmosis, aspergilosis y candidiasis diseminadas. Su tratamiento se basa, aparte de la terapia específica, en corregir el descenso de CD4 con el tratamiento antirretroviral. En ocasiones se precisa de profilaxis antifúngica.

Pacientes con trasplante de órgano sólido. En el primer mes postrasplante son frecuentes las candidiasis secundarias al acto quirúrgico y el intervencionismo en general. En el primer semestre, las infecciones derivadas de la inmunosupresión como la neumocistosis y más adelante infecciones por hongos filamentosos.

Pacientes neutropénicos. El grado de neutropenia y la duración de la misma hace frecuentes las infecciones por Candida, Aspergillus y otros hongos filamentosos, especialmente en trasplantados de precursores hematopoyéticos.

Las micosis son también frecuentes en pacientes en tratamiento con anti-factor de necrosis tumoral alfa (TNF), diabéticos, ancianos y con insuficiencia renal.

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (V)

Las formas diseminadas de infección por Candida son poco frecuentes y suelen presentarse, al igual que en el inmu-nocompetente, cuando concurren otros factores.

Criptococosis

La especie más comúnmente aislada en estos pacientes es C. neoformans. A pesar de estar descrita la afectación de prácti-camente todos los órganos3, la forma más frecuente en estos pacientes es la meningoencefalitis o meningitis subaguda. Los sig-nos clásicos de meningitis ocurren sólo en el 30% de los pacientes. La gran mayoría de los pacientes con infección por el VIH y meningitis criptococócica presentan hemocul-tivos positivos para este microorganismo, así como antígeno

sérico criptococócico. A pesar de que los azoles podrían pre-venir esta infección (especialmente para sujetos con CD4 < 50 células/μl), la mayoría de los autores no recomienda la profilaxis primaria por su infrecuencia, ausencia de datos evi-dentes de aumento de la supervivencia relacionada con la profilaxis, posibilidad de interacciones, coste y posibles resis-tencias futuras a azoles; pero sí la secundaria. El tratamiento de elección es la combinación de anfotericina B con flucitosina.

Neumocistosis

La neumonía por Pneumocystis jirovecii es una de las enferme-dades oportunistas más frecuentes en el VIH. Es un micro-organismo ubicuo clasificado como hongo pero que compar-

TABLA 1Profilaxis primaria de las infecciones fúngicas en la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

Patógeno Indicación Primera elección Alternativa

P. jirovecii CD4 < 200 o candidosis orofaríngea CMX 800/160 mg, 1 comprimido/día CMX 800/160 mg, 3 comprimidos/semana

CD4 < 14% o enfermedad definitoria de sida CMX 400/80 mg, 1 comprimido/día Dapsona 100 mg/día o 50 mg/12 horas

CD4 > 200 pero < 250 si no es posible Dapsona 50 mg/día + pirimetamina 50 mg/semana + un recuento de CD4 cada 1-3 meses leuccovorin 25 mg/semana

Pentamidina en aerosol 300 mg/mes

Atovacuona 1.500 mg/día

Coccidiodomycosis IgM o IgG positiva en pacientes de áreas Fluconazol 400 mg/día

endémicas y CD4 < 250 Itraconazol 200 mg/12 horas

Modificada de National Institutes of Health (NIH), et al2.CMX: cotrimoxazol (trimetoprim-sulfometoxazol).

TABLA 2Criterios para interrumpir o reiniciar la profilaxis de infecciones oportunistas en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

Criterio para Criterio para Criterio para interrumpir Criterio para reiniciar la profilaxis Infección oportunista interrumpir la profilaxis reiniciar la profilaxis la profilaxis secundaria o la terapia o la terapia crónica de mantenimiento primaria primaria crónica de mantenimiento

P. jirovecii CD4 > 200 tras > CD4 < 200 Subida de CD4 de < 200 a > 200 tras > 3 meses Si PCP recurrió con CD4 > 200 3 meses de respuesta de respuesta al TAR

al TAR Si se diagnosticó la PCP con CD4 > 200, la profilaxis probablemente deba mantenerse de por vida

Candidiasis de mucosas Si llegó a realizarse, con CD4 > 200 No existe recomendación

Meninigitis criptococócica No aplicable No aplicable Si cumple estos criterios: CD4 < 200

Haber completado el tratamiento inicial

Permanecer asintomático de la criptococosis

CD4 > 200 tras 6 m de TAR de gran actividad

Algunos expertos recomiendan punción lumbar para comprobar cultivo y antígeno negativo en LCR

Histoplasmosis Si decide realizarse: Para pacientes Si cumple estos criterios: CD4 < 150

CD4 > 150 tras de alto riesgo: Haber recibido itraconazol > 1 año

6 meses de TAR Hemocultivos negativos

En TAR por más de 6 meses

Ag sérico < 2 unidades

Coccidiodo-micosis Si decide realizarse: Si se empleó, Sólo para pacientes con neumonía focal:

CD4 > 250 durante reiniciar si CD4 < 250 Respuesta clínica al tratamiento

más de 6 meses En TAR de gran actividad

Tratamiento fúngico > 12 meses

El tratamiento supresor debe mantenerse indefinidamente en pacientes con enfermedad difusa pulmonar, diseminada o meníngea

Modificada de National Institutes of Health (NIH), et al2.Ag: antígeno; PCP: neumonía por P. jirovecii; TAR: tratamiento antirretroviral.

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MICOSIS EN PACIENTES NEUTROPÉNICOS E INMUNODEPRIMIDOS

te características biológicas con los protozoos. Producen tanto primo-infección como reactivación de fo-cos latentes. El 90% de los casos ocurre en individuos con recuentos de linfocitos T CD4 menores de 200 células/μl4. Clínicamente cursa con disnea, fiebre y tos no produc-tiva de evolución subaguda que empeoran en días sucesivos hasta originar cuadros de insuficiencia respiratoria con elevada mortali-dad. Una presión arterial de oxíge-no (paO2) inferior a 70 mmHg es indicativa de infección grave. Es frecuente la elevación de la enzima lacticodeshidrogenasa (LDH) como dato que apoya el diagnóstico. Las formas extrapulmonares son muy raras. La radiología de tórax típica-mente muestra infiltrados difusos bila-terales simétricos intersticiales en “alas de mariposa” (fig. 1), aun-que las manifestaciones radiológicas son muy variadas, desde la ausencia de hallazgos patológicos hasta cavitaciones, neu-motórax o adenopatías intratorácicas. La tomografía axial computarizada (TAC) es más sensible, sobre todo para esta-dios iniciales, y permite hacer el diagnóstico diferencial con otras entidades que producen síntomas similares, aunque en un 15% de estos pacientes coexiste más de una causa. Rara vez se recupera el Pneumocystis en esputo, y se necesita indu-cir el mismo u obtener un lavado broncoalveolar para poder realizar los estudios de inmunofluorescencia. En ocasiones el inicio del tratamiento, que se expone en la tabla 3, puede deteriorar la función respiratoria por liberación de mediado-res en la destrucción del microorganismo, circunstancia que suele mejorar con corticoides, por lo que se recomienda su empleo en situaciones de insuficiencia respiratoria.

Otras micosis

Además de las descritas, también son frecuentes la aspergilo-sis, en sus formas localizadas o invasivas, la histoplasmosis, coccidiodomicosis e infecciones por mucorales.

Micosis en pacientes trasplantados de órgano sólido

El riesgo de infección tras el trasplante de órganos cambia en función del tiempo transcurrido a partir del mismo5, ya que el grado de inmunosupresión varía en los meses sucesivos al tras-plante. La fuente de infección puede ser endógena, de adqui-sición exógena o trasmitidas por el injerto o los hemoderiva-dos6. En las infecciones fúngicas, además de las infecciones propias del paciente inmunocompetente distinguimos:

TABLA 3Tratamiento de la neumonía por P. jirovecii

Condición Tratamiento de elección y tratamiento de mantenimiento Tratamiento alternativo Otras opciones

Afectación moderada-severa(21 días)

Afectación leve-moderada(21 días)

Profilaxis secundaria

Modificada de National Institutes of Health (NIH), et al2.CMX: cotrimoxazol (trimetoprim (TMP)-sulfometoxazol (SMX)); G6PD: glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa; iv: intravenoso; vo: vía oral.

CMX 15-20 mg TMP y 75-100 mg SMX/kg/día iv, repartidos cada 6 u 8 horas

Puede cambiarse a oral cuando el paciente comience a mejorar

Misma dosis de CMX anterior, administrada vo en 3 dosis

CMX 160 mg/800 mg, 2 comprimidos cada 8 horas vo

CMX 80 mg/400 mg, 1 comprimido al día

CMX 160 mg/800 mg, 1 comprimido al día

Pentamidina 3-4 mg/kg iv al día en infusión durante 60 minutos

Primaquina 15-30 mg (base)/día vo + clindamicina 600-900 mg/6-8 horas iv (o 300-450 mg/6-8 horas vo)

Dapsona 100 mg/día vo + TMP 15 mg/kg/día vo (dividido en 3 dosis)

Primaquina 15-30 mg (base)/día vo + clindamicina 300-450 mg/6-8 horas vo

Atovaquona 750 mg/12 horas vo con las comidas

CMX 800/160 mg, 3 comprimidos/semana

Dapsona 100 mg/día o 50 mg/12 horas

Dapsona 50 mg/día + pirimetamina 50 mg/semana + leuccovorin 25 mg/semana

Dapsona 200 mg + pirimetamina 75 mg/semana + leuccovorin 25 mg/semana

Pentamidina en aerosol 300 mg/mes

Atovacuona 1.500 mg/día

Indicaciones de esteroides: PaO2 < 70 basal o gradiente arterio-alveolar de O2 > 35

Dosis de prednisona (empezar tan pronto como sea posible, en las primeras 72 horas):

Días 1-5: 40 mg/12 horas vo

Días 6-10: 40 mg/día vo

Días 11-21: 20 mg/día vo

Metilprednisolona puede emplearse si se desea la vía iv al 75% de la dosis de prednisona

No está claro el beneficio del empleo de los corticoides a partir de las primeras 72 horas

Cuando sea posible, debe testarse el déficit de G6PD antes de usar primaquina

Fig. 1. Afectación intersticio-nodular de predominio central, con cuffing peribronquial, sin evidencia de adeno-patías hiliomediastínicas ni de espacios pleurales. En el contexto clínico adecuado es muy característico de Pneumocystis jirovecii.

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (V)

Infecciones en el primer mes postrasplante de órgano sólido

CandidaEl genero Candida sp. es el que con mayor frecuencia produ-ce infecciones en los pacientes con trasplante de órgano só-lido (TOS), especialmente en el primer mes postrasplante, siendo C. albicans la especie más prevalente, aunque es posi-ble la infección por especies más resistentes de adquisición nosocomial. La candidemia y candidiasis diseminada aguda son las manifestaciones más importantes, relacionadas con el acto quirúrgico, las vías centrales, nutrición parenteral cuan-do es necesaria y la colonización múltiple previa. También se describe la infección de la herida quirúrgica, abscesos intra-abdominales y peritonitis especialmente en el trasplante he-pático y pancreático. El diagnóstico es por cultivo de la zona infectada; las técnicas serológicas no han demostrado mayor sensibilidad que los hemocultivos7.

AspergillusTambién se describen infecciones por Aspergillus sp., funda-mentalmente por A. fumigatus, derivadas de la colonización previa del receptor. Su puerta de entrada es la vía respiratoria, y muy ocasionalmente la vía cutánea a través de la herida qui-rúrgica. Su frecuencia es mayor en el trasplante pulmonar por ser el lugar directo de la colonización y el cardiaco, alcanzan-do altas tasas de mortalidad con el desarrollo de aspergilosis invasora. En el trasplante pulmonar también se describen in-fecciones locales a nivel traqueobronquial y sinusal. En el trasplante hepático es más frecuente la aparición de abscesos abdominales aspergilares. En su diagnóstico es necesario el aislamiento para diferenciarlo de otros hongos filamentosos.

Infecciones en el periodo entre el primer y el sexto mes postrasplante de órgano sólido

En este periodo las infecciones fúngicas se relacionan con el estado de inmunosupresión. En el trasplante pulmonar y re-nal destaca la infección por Cryptococcus neoformans, produ-ciendo una afectación sobre todo a nivel del sistema nervioso central en forma de meningitis o abscesos, aunque las mani-festaciones criptococócicas son en general muy variadas. Presentan una mortalidad elevada que alcanza a la mitad de los pacientes y son raras las recidivas.

En el trasplante pulmonar, aunque también en el cardiaco, renal y hepático, pueden desarrollarse cuadros de insuficiencia respiratoria aguda grave, a veces fulminante, en relación con la infección por P. jirovecii, que se aísla fundamentalmente en el lavado broncoalveolar, aunque su incidencia ha disminuido drás-ticamente con la profilaxis con cotrimoxazol durante los prime-ros 6 meses postrasplante, profilaxis que es necesario mantener de forma secundaria mientras exista inmunosupresión.

Con menor frecuencia se desarrollan mucormicosis, con afectación de senos paranasales (rino-maxilar y rino-órbito-cerebral), de gran agresividad local y alta mortalidad, espe-cialmente cuando evolucionan hacia la diseminación. En al-gunas series es la causa más frecuente de infección fúngica invasora en trasplantados renales8.

Infecciones tras los primeros 6 meses postrasplante de órgano sólido

Las infecciones se relacionan con recidivas de la enfermedad de base, rechazos crónicos o efecto de los inmunosupresores. Se describen infecciones urinarias por Candida, a veces desa-rrollando candidasis invasora, pero más frecuentemente in-fecciones por hongos filamentosos, fundamentalmente As-pergillus, mucorales, así como otros hongos atípicos descritos en el artículo anterior.

Micosis en pacientes neutropénicos

Las circunstancias que originan neutropenia son muy variadas, pero con mayor frecuencia son secundarias al tratamiento qui-mioterápico de tumores de órganos sólidos, de neoplasias he-matológicas o en el trasplante de precursores hematopoyéti-cos9. Estos pacientes presentan un alto riesgo de infección fúngica invasora, de ahí que en muchos esquemas de trata-miento se recomienden profilaxis con azoles. Además de los factores clásicos de riesgo de infección fúngica, que suelen pre-sentarse también en estos pacientes, el desarrollo de las micosis se relaciona con la gravedad y el tiempo en que se mantengan en neutropenia. La fiebre a veces es el único síntoma de infección, por lo que deben ser sospechadas cuando no remite la misma a pesar de 2-3 días de tratamiento antibacteriano apropiado. Los infiltrados pulmonares suelen ser frecuentes en las infecciones por hongos filamentosos (fig. 2), que en su diseminación suelen cursar con lesiones focales cutáneas; estas deben ser por tanto un síntoma de sospecha de infección invasora y deben ser biopsiadas. A veces la biopsia se ve dificultada por la trombopenia o coagu-lopatías asociadas, por lo que su confirmación diagnóstica no es posible. Los géneros implicados con más frecuencia son Candi-da y Aspergillus. En pacientes receptores de precursores hema-topoyéticos, así como en la enfermedad de injerto contra hués-ped se describen infecciones por otros hongos filamentosos como hemos visto en el capítulo anterior.

Micosis en pacientes en tratamiento con antagonistas del factor de necrosis tumoral

Se han descrito numerosos casos de infecciones fúngicas in-vasoras asociadas al tratamiento de enfermedades sistémicas con antagonistas del factor de necrosis tumoral (anti-TNF)10. Entre las más frecuentes, destacan:

Criptococosis

Ha sido descrita en pacientes en tratamiento con infliximab y etanercept, ya que el TNF-alfa junto con otras citocinas desem-peña un papel esencial en el desarrollo de respuesta TH1 y la movilización de células inflamatorias, claves en la respuesta inmu-ne al criptococo. No está recomendado en la literatura el despis-taje de la criptococosis previa al tratamiento con estos fármacos.

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MICOSIS EN PACIENTES NEUTROPÉNICOS E INMUNODEPRIMIDOS

Histoplasmosis

Es endémica en Estados Unidos, por lo que están descritos muchos casos de esta enfermedad en pacientes tratados con anti-TNF. Puede ser una reactivación de una infección la-tente, infección aguda o reinfección. Se ha asociado con ma-yor frecuencia al tratamiento con infliximab11 y su curso suele ser rápido y fulminante. En zonas endémicas es reco-mendable una radiografía de tórax y la detección de antígeno de histoplasma en orina previo al tratamiento y cada 2-3 me-ses durante el mismo12. El estudio serológico suele ser nega-tivo en estos pacientes.

Otras micosis

Como hongo endémico también se ha descrito la infección por Coccidioides immitis. Ante la sospecha de esta, es necesario suspender el tratamiento inmunosupresor.

Por último, se han comunicado infecciones por Aspergi-llus sp., candidiasis diseminada y neumocistosis de afectación fundamentalmente pulmonar, que no difieren de manera esencial de aquellas ocurridas en otros pacientes inmunosu-primidos.

Micosis en pacientes con otro tipo de inmunosupresión

Diabéticos

Las glucemias elevadas y la obesidad son dos factores relacio-nados con la aparición de infecciones fúngicas. Su afectación más prevalente es la muco-cutánea describiéndose candidia-sis en pliegues, genitales externos, uñas, boca y esófago como las más frecuentes. La presencia de sondas urinarias, nutri-ción parenteral o antibioterapia aumentan exponencialmente el riesgo de infección. Aunque con menos frecuencia, se des-criben infecciones invasoras que tienen como partida la co-

lonización múltiple previa. Es de especial importancia por su agresi-vidad y letalidad la infección rino-sinusal por zygomicetos en estos pacientes.

Insuficiencia renal crónica

Los pacientes con insuficiencia re-nal crónica se comportan como inmunodeprimidos funcionales; además en estos coexisten otros factores de riesgo para las infec-ciones fúngicas como los catéteres venosos, los catéteres de diálisis peritoneal y la frecuente coexis-tencia de diabetes mellitus. Ade-más son pacientes que precisan

con frecuencia tratamiento antibiótico de amplio espectro por infecciones bacterianas de repetición. En aquellos en diálisis peritoneal, las micosis se han relacionado con nive-les séricos disminuidos de albúmina13; se recomienda la re-tirada del catéter en los casos de peritonitis. Puede evolu-cionar a la formación de abscesos fúngicos abdominales y la posterior diseminación hematógena. También es posible la peritonitis por perforación intestinal o la presencia de fís-tulas. Los hongos implicados con más frecuencia son Can-dida spp., Aspergillus spp. y Fusarium spp.

Ancianos

En el anciano existe un aumento de las infecciones en gene-ral. En los últimos años se ha descrito un incremento en la incidencia de las infecciones fúngicas en estos pacientes14, relacionado con el uso frecuente de antibióticos así como con otros factores como el empleo de catéteres venosos cen-trales, intubación, sonda nasogástrica, sonda vesical, uso de esteroides sistémicos, enfermedad pulmonar obstructiva cró-nica, los tumores sólidos y el sexo masculino15. Los hongos relacionados con más frecuencia son los del género Candida, Aspergillus, Mucor y Rhizopus.

Bibliografía

• Importante •• Muy importante

✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión

✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica

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Fig. 2. A la izquierda, correspondiente a una tomografía axial computarizada de tórax de un paciente inmunode-primido, se observa en lóbulo medio una imagen de árbol podado o bud in tree, en relación con afectación de la vía aérea por aspergilosis. A la derecha, el mismo paciente en el que se aprecian nódulos, algunos cavitados, con patrón en vidrio deslustrado periférico (signo del halo, característico de aspergilosis pulmonar angioinva-siva, aunque poco específico).

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