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Complicaciones Crónicas de la Diabetes Dra M. Verónica Tapia Corvalán Medicina Interna - Diabetes 06-04-2009

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Complicaciones Crónicas de la Diabetes

Dra M. Verónica Tapia CorvalánMedicina Interna - Diabetes

06-04-2009

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Al momento del diagnósticodiagnóstico…

16 – 21 % con Retinopatía

12 – 23 % con Nefropatía

25 – 40 % con Neuropatía

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EFECTOS MAS IMPORTANTES DE LA INSULINA

• Aumenta la captación de glucosa en: - músculo (aumento la síntesis y depósito de glucógeno)

- tejido adiposo - hígado

• Disminuye la producción hepática de glucosa

• Aumenta la síntesis de proteínas

• Aumenta la síntesis de grasa (lipogénesis) y

disminuye su degradación (lipólisis)

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COMPLICACIONES CRONICAS DE LA DIABETES

MICROANGIOPATIA (compromiso de arteriolas y capilares)

- nefropatÍa

- retinopatÍa

- neuropatÍa

MACROANGIOPATIA (de arterias medianas y grandes) - enf. cardiovascular - enf. cerebrovascular - enf. vascular periférica

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Cardiopatíaisquémica

AVC Vasculopatíaperiférica

0

10

20

30

40

50

60

RetinopatíaNefropatíaNeuropatíasensitiva

COMPLICACIONES CRÓNICAS: frecuenciaCOMPLICACIONES CRÓNICAS: frecuencia

%

MuerteMuerte AmputacionesAmputaciones IRCIRC CegueraCeguera

350 Pacientes DM2

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6,5 %6,5 % 130 mg/dl130 mg/dl

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MECANISMOS DE COMPLICACIONES CRONICAS MECANISMOS DE COMPLICACIONES CRONICAS DE LA DIABETES TIPO 2 DE LA DIABETES TIPO 2

INSULINO DIABETES FALLA RESISTENCIA MELLITUS - 2 CELULA

SINDROME HIPERGLICEMIA METABOLICO

COMPLICACIONES COMPLICACIONES MACRO-VASCULARES MICRO-VASCULARES

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DAÑO TISULARLa hiperglicemia es el factor causal clave en el

desarrollo de complicaciones.

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COMPLICACIONES

MICRO-VASCULARES- RETINOPATIA

- NEFROPATÍA

- NEUROPATÍA

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MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS DE COMPLICACIONES A PARTIR DE LA

HIPERGLICEMIA

VIAS METABOLICAS:

I.) AUMENTO DE LA ACTIVIDAD DE LA ALDOSA REDUCTASA

II.) AUMENTO DEL DIACILGLICEROL (DAG) Y DE LA ACTIVIDAD

BETA 2 - PROTEIN KINASA-C (ocurre en retinopatía y nefropatía)

III.) ACELERACION DE LA GLICOSILACION NO ENZIMATICA DE

PROTEINAS

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I.) Vía metabólica del Sorbitol con formación de polioles: La hiperglicemia en tejidos no insulino-dependientes puede seguir la vía de la aldosa reductasa, produciendo sorbitol y fructosa. (actividad mínima con glicemia normal)

-producen daño endotelial

Producen daño endotelial

-Producen daño endotelial

Producen daño endotelial-producen daño endotelial

- < óxido nítrico

- Producen daño endotelial- Disminución de NO-< flujo sanguíneo

(edema celular)

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ALDOSA REDUCTASAPRESENTE EN:

OJO = epitelio corneal, cristalino y pericitos retinales

RIÑON = podocitos, células mesangiales, epitelio tubular

NERVIO PERIFERICO = axones y células de Schwan

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II.) Aumento del diacilglicerol (DAG) y de la actividad de la Beta 2-Protein Kinasa-C

Este aumento se produce en presencia de hiperglicemia gracias a la activación de la vía de las pentosas (aldosa reductasa)

El aumento del DAG aumenta la producción de PGE2 y de Tromboxano A2 que :

- aumenta la permeabilidad endotelial daño por edema

- vasodilatación arteriolar

actividad PKC - sensibiliza músculo liso vascular a vasoconstrictores y factores de crecimiento

- induce agregación plaquetaria, favoreciendo HTA y aterogénesis.

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III.) GLICOSILACIÓN NO ENZIMATICA DE PROTEINASGlucosa + residuos amino de proteínas producto Amadori AGE (productos de glicosilación avanzada) alteraciones funcionales de proteínas

Alteraciones funcionales: > permeabilidad de membranas basales (retina, riñón)

< elasticidad del colágeno (ligamentos, cápsulas y

aponeurosis)

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En hiperglicemia la glucosa se “autooxida” generando

- radicales libres

- ketoaldeido aumenta el paso de P. Amadori a AGE

fructosa

AGE

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GLICOSILACION NO ENZIMATICA 1ª fase de glicación: los azúcares se unen no-

enzimáticamente con proteínas para formar inicialmente productos de glicosilación precoz

2ª 2ª fase de glicaciónfase de glicación (independiente de glicemia): (independiente de glicemia): se se producen producen reordenamientos intramoleculares y reordenamientos intramoleculares y

reacciones oxidativas reacciones oxidativas con con formación de compuestos formación de compuestos muy reactivosmuy reactivos

“Productos de Glicosilación Avanzada" AGE

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Vía de sorbitol

Productos finales de glicosilación avanzada (AGE)

> Activación de Proteína Kinasa C

Hiperglicemia crónica

estrés oxidativo

PATOGÉNESIS DE LAS COMPLICACIONES CRÓNICAS

Complicaciones Complicaciones CrónicasCrónicas

> Proliferación celular > Permeabilidad vascular

> Adhesión celular

síntesis óxido nítrico

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MICRO-ANGIOPATÍA DIABETICA

COEXISTEN FACTORES - genéticogenético

- metabólico - metabólico

- hemodinámico- hemodinámico

- - el el sello anatómico es el engrosamiento de la membrana basal capilar, que luego induce una angiopatía oclusiva hipoxia , que luego induce una angiopatía oclusiva hipoxia daño tisulardaño tisular

-- La evolución de las complicaciones se correlacionan con la La evolución de las complicaciones se correlacionan con la severidad y duración de la hiperglicemiaseveridad y duración de la hiperglicemia

-- glicemias post - prandiales > 200 mg/dl se asocian con glicemias post - prandiales > 200 mg/dl se asocian con microangiopatía retinal, renal y neurológica, microangiopatía retinal, renal y neurológica, que pueden comenzar 5-10 años después del debut de la DMque pueden comenzar 5-10 años después del debut de la DM

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Complicaciones Micro -vasculares

ukpds

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RETINOPATIA DIABETICA

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FACTORES DE RIESGO DE RETINOPATÍA

Mal control metabólico > Tiempo de evolución diabetes HTA Dislipidemia Nefropatía Embarazo: progresión acelerada de retinopatía

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RETINOPATÍA : Engrosamiento de m. basal endotelial y

pérdida de pericitos

11.. Daño barrera hematoretinal, filtración al extravascular, edema retinal, depósitos de lipoproteínas formando exudados lipídicos o céreos.

2. Debilidad capilares retinales, formación de microaneurismas, activación de la coagulación, trombosis intracapilar, obstrucción ycierre capilar isquemia retinal:

- Manchas algodonosas.- Liberación en retina isquémica de Factor de Crecimiento Vascular Endotelial (VEGF) y Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGF)

Neovascularización

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RETINOPATÍA

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CLASIFICACIÓNCLASIFICACIÓN

Fondo de Ojo:Fondo de Ojo:

Retinopatia diabetica No Retinopatia diabetica No proliferativa (RDNP).proliferativa (RDNP).

Retinopatia diabetica Retinopatia diabetica Proliferativa (RDP).Proliferativa (RDP).

Edema macular (EM).Edema macular (EM).

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Retinopatía Diabética No Proliferativa (RDNP)

Microaneurismas Hemorragias intraretinales Edema retinal Exudados céreos o lipídicos Dilataciones venosas y rosarios

venosos Anormalidades microvasculares

intraretinales (IRMA) Manchas algodonosas

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RETINIPATÍA PROLIFERATIVARETINIPATÍA PROLIFERATIVAObstrucción capilar isquemia Neovasos proliferación extraretinal

Neovasos sangran con > facilidad y crecen en tejido fibroso con capacidad contráctil

Hemorragia Vítrea y Desprendimiento de

Retina

Crecen hacia iris y ángulo iridocornealAlteran salida humor acuoso

Glaucoma.

Pº intraocular GLAUCOMA N.V.

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edema retinal que compromete la mácula por de permeabilidad vascular

Engrosamiento de retina macular ó exudados lipídicos en polo posterior

se clasifica en: leve - moderado - severo

puede coexistir con RDNP ó RDP

Edema macular

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Retinopatía Diabética No Proliferativa (RDNP)

Clasificació

n

Hallazgos Progresión RDP

Leve Sólo micro-aneurismas Baja

Moderada Hemorragias retinianas 20 x cuadrante, exudados lipidicos, algodonosos.

5.4% a 26.3 %

SeveraHemorragias retinianas 20 x cuadrante, rosarios venosos en 2 cuadrantes, IRMA

50.2 %

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NEFROPATIA DIABETICA

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• DM1: 50% a 15-20 años evolución (luego clearence 10 ml/min por año)

• DM2: - al momento del diagnóstico 5-10% - 10 % a los 10 años

- 25% a 20 años de evolución

La Diabetes es la causa más frecuente de IRC

Se asocia a retinopatía

PREVALENCIAPREVALENCIA

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FISIOPATOLOGIA DE NEFROPATIA DIABETICA

GLOMERULOESCLEROSIS

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GLOMÉRULO NORMAL

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FISIOPATOLOGIA

1º cambios funcionales : > vasodilatación de arteriola aferente que eferente (aldosa reductasa y b2-PKC activadas) aumenta la presión de filtración glomerular

2º cambios moleculares y estructurales :

> grosor de pared arteriolar > > grosor membrana basal glomerular con > permeabilidad microproteinuria > matriz mesangial macroproteinuria S. nefrótico + HTA

3º estrangulamiento de asas capilares - < flujo plasmático renal - < filtración glomerular

Lleva a Insuficiencia Renal Terminal

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ETAPAS CLINICAS ETAPAS CLINICAS de NEFROPATIA DIABETICAde NEFROPATIA DIABETICA

Estadio I: Hipertrofia renal - Hiperfunción Estadio II: Lesión renal sin signos clínicos

Estadío III: Nefropatía Incipiente (mau +)

Estadío IV: Nefropatía clínica (prot +) Estadío V: Insuficiencia Renal Terminal

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NEFROPATÍA DIABÉTICA:ESTADIOS EVOLUTIVOS

(3) Micro - albuminuria: EUA 30 - 300 (3) Micro - albuminuria: EUA 30 - 300 mg/24hr mg/24hr

(4) Macro - albuminuria: EUA > 300 (4) Macro - albuminuria: EUA > 300 mg/24hrmg/24hr

(1-2 ) Normo - albuminuria: EUA < 30 mg/24 (1-2 ) Normo - albuminuria: EUA < 30 mg/24 hr hr

(5) Insuficiencia Renal Crónica(5) Insuficiencia Renal Crónica

RIESGO DE

MUERTE

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NEUROPATIA DIABETICA

neuropatías simétricas - motora

- sensitiva

- autonómica

neuropatías focales - lesión de pares craneales

- radiculares y proximales

- amiotrofia diabética

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Vía metabólica del Sorbitol con formación de polioles: es una vía alternativa de la formación de glucosa, que no depende de la insulina sino que de la > glucosa disponible

-producen daño endotelial

Producen daño endotelial

-Producen daño endotelial

Producen daño endotelial-producen daño endotelial

- < óxido nítrico

- Producen daño endotelial- Disminución de NO-< flujo sanguíneo

NEUROPATIA DIABETICA

(edema celular)

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FISIOPATOLOGIA de NEUROPATIA> activación aldosa reductasa con del sorbitol la transmisión del impulso nervioso < velocidad de conducción nerviosa Edema de nervios ---mononeuropatías

Glicolización no enzimática de proteínas > glicosilación de mielina desmielinización segmentaria glicosilación de tubulina con severo daño del transporte axonal Este es > en las fibras largas > daño distal y < velocidad de conducción

Obstrucción de la vasa vasorum, alteraciones de los capilares del endoneuro

La sensibilidad al daño es diferente para cada fibra. - mielinizadas gruesas : (motoras, sensibilidad tactil y vibratoria) - mas sensibles a la isquemia

- mas resistentes a la hiperglicemia

- mielinizadas delgadas y no mielinizadas ( dolor y calor) - mas sensibles a la hiperglicemia

- mas resistentes a la isquemia

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INTEGRACION DE LOS MECANISMOS ETIOPATOGENICOS DE LA NEUROPATIA

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TIPOS DE FIBRAS NERVIOSAS

Daño inicial

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FISIOPATOLOGIA DEL FISIOPATOLOGIA DEL PIE DIABETICOPIE DIABETICO

Coexisten 3 factores Coexisten 3 factores fundamentalesfundamentales neuropatíaneuropatía isquemiaisquemia infeccióninfección

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NEUROPATÍA DEL PIE DIABÉTICONEUROPATÍA DEL PIE DIABÉTICO

- Neuropatía DM periférica : Sensitivo- MotoraNeuropatía DM periférica : Sensitivo- Motora

- Autonómica - alt. del N. Simpático desvía la circulación al interior del pieAutonómica - alt. del N. Simpático desvía la circulación al interior del pie

- < sudoración pie seco- < sudoración pie seco

- Isquemia 2ª microangiopatía - piel Isquemia 2ª microangiopatía - piel

- ortejos- ortejos

macroangiopatía : tibial anterior y posterior, peroneamacroangiopatía : tibial anterior y posterior, peronea

-- de la sensibilidad

- deformidad ósea

La neuropatía predispone a microtrauma inadvertido

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sensibilidad que favorece que favorece lesiones por trauma.lesiones por trauma.

Alteraciones motoras atrofia atrofia músculos pie: modifica líneas músculos pie: modifica líneas de fuerza (de fuerza (dedos en martillodedos en martillo), ),

altera puntos de apoyo altera puntos de apoyo hiperqueratosis y fisuras hiperqueratosis y fisuras

ulceración

NEUROPATIA PERIFERICA y PIE DIABÉTICO

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MACROANGIOPATÍA

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PATOGENIA DEL SINDROME METABOLICO

Resistencia a insulina

Hiperinsulinemia

Metabolismo de

glucosa

Metabolismo deÁc. úrico

Dislipidemia Hemodinámica Hemostática

IGDM-2

HiperuricemiaGota

Urolitiasis

- Hipertrigliceridemia - Hiperlipemia PP - C-HDL bajo - Aumento de LDL densas

- Hiperactividad simpática - Retención de Na

- Hipertensión

- PAI-1 elevado

- Fibrinógeno

Enfermedad coronaria y AVC

Influencias genéticas Influencias ambientales

Modificado de Reaven G. Drugs 1999;58 suppl 1:19-20 Reaven G. Drugs 1999;58 suppl 1:19-20 Reaven G. Drugs 1999;58 suppl 1:19-20

• OBESIDAD OBESIDAD • TABAQUISMOTABAQUISMO

• GRASAS SATURADASGRASAS SATURADAS• SEDENTARISMOSEDENTARISMO

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Ateromatosis Ateromatosis IsquemiaIsquemia

La lesión ateromatosa es mas rápida, precoz y extensa que en la población general

estrechamente relacionada con hipertensión arterial y tabaquismo

relación importante con dislipidemia de VLDL – triglicéridos y de HDL Prevalencia 2-3 veces mas que en población general

la glicolización no enzimática de las proteínas de la pared arterial daño progresivo e irreversible

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ATEROESCLEROSISATEROESCLEROSIS

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Intervención Multifactorial: Intervención Multifactorial: Resultados Estudio STENO - 2Resultados Estudio STENO - 2

Gaede P, et al. N Engl J Med 2003; 348: 383.

COMPLICACIONESMACROANGIOPATICAS

COMPLICACIONESMICROANGIOPATICAS