CROMOSOMA 13 PREHISTORIA

Antiquitas saeculi juventus mundi (La antigiiedad fue lajuventud del mundo)

FRANCIS BACON

sorprendente parecido de los genes embriologicos degusanos, moscas, polluelos y personas es muy elocuente ace rca de un origen comUn. La razon de que conozcamos esta similitud es porque el ADN es un codigo escrito con un alfabeto sen cillo, un .lengu

GENOMA'

Gusano Plano Redondeado de hace qUinientos treinta millones de, : anos: similitudes de vocabulario. POl" ejemplo, la palabra tres se dice tresen latin, treisen griego y tryasen sanscrito. Desde luego, la gran diferenda entre los lengu.:yes habladosy los lenguajes geneti.., cos es, queen el1engu.:ye hablado hay mucho mas intercambio de palabras. Tal vez la palabra correspondiente a "tres" en sanscrito ' tuvo dealgun modo una procedendaoccidentaL Pero las investiga- " dones posteriores han confirmado que]ones tenia muchisitna razon y que en otro tiempo hubo un unico pueblo que hablaba una unica , lengua en un unico lugar cuyos descendientes llevaron esa lengua a tierras tan alejadas como Irlanda e India, en donde poco a poco '. se diversificaron en las lenguas modernas.

Podemos incluso aprenderalgode estos pueblos. Los indoeuropeos, comoseles conoce, se expandieron hace al menos ocho mil anos desde su tierra de origen, que algunos piensan que seha..; llaba en la Ucrania moderna, pero es mas probable que fuera en las montanas de 10 que hoy es Turquia lengua tenia palabras para ,montana y arroyos de corriente cipida-. Cualquiera que sea 1a correcta, se tratabasin lugar a dudas de un pueblo agricola, pues su lengua tenia tambien palabras para cosecha, vaca, oveja y perro. Puesto que esto les remonta a una epoea ligeramente POB

, teI'iora la invend6n de la agriculturaen la Hamada medialuna fertil de Siria y Mesopotamia, podemos figurarnos facilmenteque su. inmenso exito aLdejar el seUo de su lengua madre en dos conti:nentes se debio a 8U tecnologia agricola.Pero, ~impusieron sus genes deLmismo modo? Es una pregunta que tendre queatacar; in- , directamente.

Hoy dia enAnatolia, cuna,de los indoenropeos, la gente ...."'''''...".,'' turco, una lengua no indoeu,ropea que Uevaron posterior mente los nomadas y guerreros a caballo desde lasestepas y los desiertos de Asia CentraL Estos pueblos "altaioos"tambien poseian una tecnologia superio~-el caballo - y suvocabulario10 confirma: esta lieno de rpalabras comunes para referirse a los caballos. Una tercera fami..; lia de lenguas, 1a uralica, habladaen el norte de Rusia, Finlandia, Estoniay,extraiiamente, ,en Hungria, da testimonio de una triunfal expansionde pueblos, antes y despuesde 10sindoeuropeos,que ,empleaban una tecnologia desconocida: ta'lvez reunir manadas de

214

abra tres

MAnRIDLIlY

animales domestkos. En la actualidad. los pastores samoyedos de

renos del norte de Rusia son quiza: los apicos uralicoparlantes.

Pem, siahondarnos mas, hallam os unareladon familiar indudable

entre estas tres famHias.1ingiiisticas: indoeuropea, altaica y uraIka.

Derivan de una fulicalenguaque, haee tal vez quince mitanos" ha b.laban pueblos de cazadoreS'-recolectore~ por toda Eurasia y que, a

juzgarpor las palabras comunes de sus lenguas descendientes, no

tenlan ,todavia animales domesticos, excepto posiblemente ellobo

(perro). Hay discrepandas acerca de .donde trazar las, fronteras

que contienena los descendientes de estos pueblos "nostraticos".

Los lingiiistas rusos Vladislav Hlich-Svitych y Maron. Dolgopolsky

prefieren induir a lafamiliaafroasiatica de lenguas que sehablan

Arabiay el norte de Africa" en tanto que Joseph Grecnberg, de la Universidad de Stanford, las pasa pOl' alto pero induye las lenguaskamchatkan ychukchi del noreste asiatica. IIli:ch-Svitych escn,., bioincluso unpoema en nostratico fonetico despuesde haber deducido como sonaban las palabras radicales.

El testimonio a favor de esta superfamHia lingiilstica reside en las palabras 'sencillas quecambian mcnos. Las lenguas indoeuropea, urruica, mongol, chukchi yesquimal, por ejemplo, usan casitodas" ousaban, el sonido "m" en la palabra correspondientea "mi"y el sonido"t" enlapalabra correspondiente a "tu". Hay una seriede ~'~emplos.semejantesque ponenen duda lahip6tesis de la coinci:~'denda. Por extraordinario que parezca, el portuguesy el'coreano descienden casi con toda seguridaddeJa misma yunica lengua.

Puede'que nunea sepamos cuaI,eraexactamenteel'secreto del pueblo nostratico. Tal vez invenmron lacaza con perros 0 lasarmas

cuerda por primera vez.Quiza fue algome:nos tangible, comola de decisiones democr

GENOMA

en otros tiempos .en una zona mas grande, tal como muestran

nombres delos lugares, yesa zona coincide claramente con las

vas pintadas de los cazadores deCromanOn. ~Son el vasco y el

jo fosiles lingiilsticos de los primeros pueblos modernos que

tuyeron a los Neandertales y se extendieron por Eurasia? ~Los

hablan estas lenguas son realmentedescendientes de pueblos

sollticos y estan rodeados de vecinos de ascendencia neolltica

hablan lenguas indoeuropeas? Probable mente no,pero es una

sibilidad deliciosa.

En los mos ochenta, Luigi Luca Cavalli-Sforza, celebre fTPTlPTl""',,' italiano, observabaeste despliegue de descubrimientos y decidio hacer la pregunta obvia: ~coinciden las fTonteras cas con las geneticas? Las fronteras geneticas son inevitat>1e:m(~nt;e mas confusas debido a los matrimonios entre grupos -la HL

!\fAn RIDLEY

,blemente la expansi6n de los pueblos griegos en el primero y semilenio a.c. El quinto, el mas curio so de t()dos, es un pico pey abrupto de genes ins6litos que coinciden casi exactamen

con el Pals Vasco original, mas grande, del norte de Espana y el de Francia. La insinuaci6n de que los vascos sonsupervivientes

los pueblos preneoliticosde Europa empieza a ser admisible. 1 Dicho de otto modo, los genes apoyan los datos lingiilsticos de

las expansiones y migraciones de los pueblos con nuevas desttezas tecno16gicas han desempefiado un gran papel en la evoluci6n humana. Los mapas genicos son mas confusos que los mapas lingiilsticos, pero esto les permite ser mas sutiles. A una escala menor, tambien pueden elegir rasgos que coincidan con las regiones lingiiisticas. En la Italia natal de Cavalli-Sforza, por ejemplo, hay regiones

J: gene.ticas que coinciden con los antiguos ettuscos, los ligurian os de la regi6n de Genova (que hablaban una antigua lengua no indoeuropea) y los griegos del sur de Italia.' El mensaje esta claro. Las .~

yJenguas y los pueblos van, hasta cierto punto,juntos. Los historiadores hablan alegremente de los pueblos neoliti

o pastores, 0 magiares 0 quienquiera que "enttara arrasando" en Europa. Pero, ~que pretenden exactamente? ~Pretenden ex~

.pandirse 0 migrar? ~Desplazan estos recien llegados a los que yaestan alli? ~Les matan 0 simplemente se mezclan con elIos? ~Se casan

,con sus mujeres y matan a sus hombres? ~O simplemente su tecno)logia, lengua y cultura se expanden verbalmente y los nativos las adoptan? Todos los modelos son posibles. En el caso de la America del siglo XVIII, los americanos nativos fueron desplazados casi completamente por los blancos, tanto en terminos geneticoscomo lingiiisticos. En el Mejko del siglo XVII, ocurri6 algo mucho mas parecido a la mezcla. En la India del siglo XIX, la lengua inglesa se extendi6 al igual que 10 habia hecho con anterioridad una sucesi6n completa de lenguas indoeuropeas tales como la urdu/hindi, pero en este caso con muy poca mezcla genetica. , La informaci6n genetica nos permite comprender cualde estos

modelos se aplica mejor a la prehistoria. La forma mas verosimil de explicar un gradiente genetico que constantemente se hacia mas diluido hacia el noroeste es imaginar una expansi6n de la agricultura neolitica mediante la difusi6n. Es decir, los agricultores neoliti

217

cos del sureste deben haber mezclado susgenes conk~s de los vas" pues cuanto mas seexpandian, la influenciade los genes de los invasores era cada vez menos visible. Esto apunta alas matrimonios entre grupos. Cavalli-Sforzasostiene que probablemente'los vadoresvarones se casaban conmujeres cazadora.s-recolectoras ' cales,peronoviceversa, porqueesto es exactamente 10 que ocurre hoy dia entre los pigmeos y sus vecinos cultivadores en Africa tral. Los cultivadores, que pueden permitirse mas poligamia que10s cazadores-recolectores y ,tienden 'a despreciar a los forrajeadores par. primitivos, no permiten gue sus propias mujeres se casen . estos, pero los cultivadores varones taman esposas forrajeadoras.

Donde los hombresinvasores han impuesto su lengua en una rra pero se han casado can mujeres locales deberia haber una rie inconfundible de genes del cromosoma Y, pero una serie mc:mClS inconfundible de otros genes. Es el caso de Finlandia. Los UH"-""." no'son gerieticamente distintos de los deinaseuropeos OOCl(len'w(~s. que les rodean, exceptoen un aspecto notable: tienen un \....._'~Hv"'ri rna Y distinto que se parece mucho mas ,al croinosomaYde los cos del norte. Finlandiaes un lugar en el guese impuso la "'"'n ...."'" uraIica y loscromosomas Y uratic os a una poblacion genetica y giiisticamente indoeurapea en algUn momenta del pasado "prnAt:",

~Que tiene todo estoque ver con el cromosoma 13? Ocurre hay un gen muy conocido enelcromosoma 1311amado guetambien ayuda a contar una historia de la gellealogia. EI fue el segundo "gen delciincer de mama" en descubrirse en Seencontroque las personas que tienen una determinada '''''.",,,n,T) bastante rara del BRCA2 -tenian mas probabilldades de con cancer de mama de 10 normal.El gen selocalizo par primera estudiando familiasislandesas can una alta incidencia de cancer mama. Islandiaes el perfecto laboratoriogenetico porgue aUf establecio un pequenogrupode noruegosalrededor de 900 y desde entonces ha habido muy poca inmigracion. l'r,lCUlca:menn 1a totalidad de los doscientos setentamil islandeses descienden aquellos pacos miles de vi,kingos que llegaron a Islandia antes periodoglaciar menan Mil den aiios de fria,soledad y una devastadora en el siglo XN han hechoque la islasea tim ewaOI:!"aIl[ll ca que es un buen terreno genetico~ Precisamente, un P1"Yln.'pn,rI

21,8

contralat ashken:

de la.s siglo

MATI.' RIDLEY

cientifico islandes que trabajaba en Americaregreso reciente..: a su pais natal para poneren marcha un negotio que ayuda

la gente a averiguar el origen desus genes. Dos familias islandesas con una historia de cancer de mama fre

te pueden remontar su genealogfa hasta un antepasado comun tllaudoen 1711. Ambas tienen la mismamutacion, unadeleci6nde

"letras" despues de la "letra" 999 del gen. Entre los judlos :ashKenazies es comun una mutation diferente del mismogen, la (deletion de la "letra" 6.174. Aproximadamenteel 8 por ciento de

casos de cancer de mama en mujeres menoresdecuarentay anos son atribuibles a esta mutacion y el 20 por ciento a una

utation del BRCA1, un gen delcromosoma17. De nuevo, la conapunta a la endogamiadelpasado, aunque noaescala

:uaUUCM.Los judios conservaban su integridad geneticaaiiadienpocos conversos a la fe y perdiendo muchas personas que se casa..,~

con extraiios. Como consecuencia, losashkenazfes constituyen de los grupos favoritosde los estudiosgeneticos. En Estados

, el Co mite para la Prevencion de las EnfermedadesGeneti10sJudios organiza elanalisis delasangre de los escolares.

uanuu los casamenteros consideran posteriorinente el matrimo- entre dos jovenes, pueden llamar auntelHono directo y dar los numeros anonimos que les fueron asignados en elmomento analisis.Si ambos sonportadores de la mismamutacion, la que

'uduce la enfermedad de Tay-Sachs 0 la fibrosis quistica,el comiaconsejaen contra del matrimonio. Los resultados pra(:ticos de

polftica voluntaria-que el New York Timescritico en 1993 por eugenesica- son ya impresionantes. La fibrosisquis

desaparecido practicamente de la pciblacionjudia de los EsUnidos.3

De modo que la geografiagenetica tiene mas interes que elmefalllCmC academico. La enfermedad de Tay-Sachs es el resultado

una mutaci6ngenetica relativamente cQmu.nen losjudios ashkeporrazones que yaconocemos del cromosoma 9. Los porta..: de la enfermedad de Tay-Sachs estan de algun modoprotegi

contra la tuberculosis, 10 que refleja la geografia genetica de]os ashkenazies. Hacinadosen guetos urbanos durante gran par.:.

.de los siglos pasados, los ashkenazies estaban especialmente ex

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G&'lOMA

puestosa la "muerte blanca" y no resulta sorprendente que adquiriesen algunos genes que ofrecen proteccion aun a expensas de que algunos tuvieran complicaciones mortales.

Aunque la mutacion en el cromosoma 13 que predispone a los ashkenazies a contraer cancer de mama no tiene todavia una cacion tan facil, es muy posible que mucha') peculiaridades raciales y etnicas tengan verdaderamente una razon de existir. otras palabras, la geografia genetica del mundo tiene una ap~[)rtaC1on; tanto fundonal como cartografica que hacer a la hora de rec:ons-; truir la historia y la prehistoria.

Tomemos dos ejemplos chocantes: el alcohol y la leche. La lidad para digerir grandes cantidades de alcohol depende en medida de la excesiva produccion de unas enzimas llamadas cohol deshidrogenasas llevada a cabo par un conjunto de del cromosoma 4. La mayona de las personas tiene capacidad activarla produccion de estos genes, una artimafia bioquimica tal vez desarrollaron del modo mas penoso, es decir, mediante muerte y la minusvalia de los que no la tenian. Era una buena mafia que aprender porque los llquidos fermentados son wente limpios y esteriles. No llevan germenes. Los estragos dos par diversas formas de disenteria en el primer milenio de agricola sedentaria debieron ser terribles. "No bebas agua", nos cimos los occidentales urias a otros cuando nos dirigimos a los picas. Antes de que hubiera agua embotellada, la unica forma beber agua potable era suministrarla hervida a fermentada. Ya el siglo XVIII, en Europa, los ricas no bebian mas que vino, rpY'"p'7~ cafe y teo De 10 contrario ponian su vida en peligro -:-la '-V"LU.U".J'~' se resiste a desaparecer.

Pero los pueblos forr~eadores nomadas no solo no podian gar a fermentar las casechas; no necesitabanelliquido esteril. V' en grupos poco compactos y los suministros de agua natural bastante seguros. De modo que no resulta sorprendente que los tivos de Australia y America del Norte fueran y sean eSl)e(:laJlm~em propensos al alcoholismo y que muchos no puedan ahara se ala bebida".

Alga similar ocurre can un gen del cromosoma 1, el gen de tasa. Esta enzima es necesaria para la digestion de lalactosa, un

220

car que al gen activa maInifero sactiVa du se belie er rroche de manosse.

simismos nos, pero che en au dejar que queso.Al digierenf

Sin em ciondelg'

te de los ~ ciento de

cuenda d lugares ac mite plan'

MATIihIJ'l,1ri

car que abunda en la leche. Cuando nacemos todos tenemos este gen activado en nuestro sistema digestivo, pero en gran.parte de los mainiferos -y por 10 tanto en gran parte de las personas- se desactiva durante la infancia. Esto tiene sentido: la leche es algo que sebebe en la infancia yproducir la enzima despues de esto es un derroche de energia. Pero hace algunos miles de anos, a los seres humanosse les ocurri6 robar la leche de los animales domesticos para simismos yasi naci6la tradici6n lactea. Esto estaba bien para los ninos, pero result6 que los adultos tenlan dificultad para digerir la leche en ausencia de lactasa. Un modo de solucionar el problema es dejar que las' bacterias digieran la lactosa y conviertan la leche en queso. Al tener un bajo contenido en lactosa, los ninos y los adultos digieren facilmente el queso.

Sin embargo, de vez en cuando el gen que controla la desactivaci6n del gen de la lactasa sufre una mutaci6n y la producci6n de lac:.. tasa no se detiene al final de la infancia. Esta mutaci6n permite a su portador beber y digerir la leche a 10 largo de toda su vida. Mortunadamente para los fabricantes de Corn Flakes y Weetabix, gran par

. te de los occidentales han adquirido la mutaci6n.Mas del 70 por ciento de los europeos occidentales adultos pueden beber lecheen comparaci6n con menos de un 30 por ciento de personas de ciertas zonas de Africa,del este y el sureste asiatico y de Oceania. La frecuencia de esta mutaci6n varia de unas personas a otras y de unos lugares a otros segiin un patr6n fino y detallado, tanto que nos permite plantear y responder a una cuesti6n acerca de por que la gente empez6 a beber lecheen un principio.

Existen tres hip6tesis a considerar. La primera y mas evidente es que las personas empezaron a beber leche para proveerse un suministro conveniente y sostenido dealimento procedente de los rebanos de animales de pastoreo. La segunda es que empezaron a beber leche en lugares donde hay muy poca luz solar y por 10 tanto es necesaria una fuente aiiadida de vitamina D, una sustancia que se elabora normalmentecon ayuda de la luz solar. La leche es rica en vitamina D. Esta hip6tesis surgi6 de la observaci6n de que los europeos del norte tradicionalmente beben leche cruda mientras que los mediterraneos comen queso. La tercera es que tal vez se empez6 a beber leche en lugares secos donde escasea el agua y era prin

221

GENOMA

cipalmenteunafuente afiadida deagua para los habitantes del sierto. Los nomadas beduinosy tuaregs de los desiertos del Sahara yArabia,por ejemplo, son muy aficionados a beber leche.

Examinando sesenta y dos culturas distintas, dos biologosfuecron capaces de decidir entre estas teonas.No encontraron una buena correlacion entre el hecho de beber leche y las latitudes altasni' tampoco con los terrenosaridos. Esto debilita la segunda y tercera hipotesis. Peroencontraron'que las personas que digerian mejor la leche eran las 'que tenfanuna historia de pastoreo; Los tutsisde Africa central, los fulanis de Mrica occidental, los beduinos, los tuaregs y 10sbejas del desierto, los itlandeses, los checos y los espaiio- , les,todos ellos notienen casi nadaen comunsalvo una historia de reunir y guardar rebaiios de ovejas, cabras yvacas. De la raza humana, sonlos que tienen mas capacidad para digerir laleche.!i: '

Loshechos indican que, en primer lugar, tales personas emprendieronuna vida de pastoreo y posteriormente desarrollaron' una capacidad paradigerir la lecheen respuestaa ella, no que empreridieran una vida de pastoreoporque estuvieran geneticamente dotadas paraello. Este es un descubrimientosignificativo,un ejemplo de cambiocultural que conduce a un cambioevolutivo ybiologico .

. ,,'.,o.~pueden inducir cambiosen los genes voluntaria y conscientementeo A.:Fernprender d estilo de vida razonable de los pastores dega~ nado lechero, los seres humanos crearon sus propias fuetzas evolu- ' tivas. SUena casi comola gran herejfa larrrarckianaque confundio " el estudio de la evolucion durante tanto tiempo: la idea de que un herrero que a 10 largo de su vida haadquirido unos brazos musculosostenia hijoscon brazosmusculosos. No es eso, peroes un ejemplo de como la accion voluntaria y conscientepuede modificar las fuerzasevolutivas sobre una especie, concretamehte sobrenuestra especie.

222

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CROMOSOMA 14

INMORTALIDAD

El paraisode todas las criaturas ocultaellibro del destino,

Todo menos lapagina prescrita, su estado presente.

ALEXANDER POPE, Ensayo sobre el hombre

Mirandohacia atnis desde el presente, el genom~ parece inmorc tal. Una cadena genea16gica ininterrumpida vincula el primergen :Qra los genes activos de nuestro cuerpo actual, una cadena ininc terrumpida tal vez de cincuenta mil millones de copias durante cuatro mil millones de afios. No hubo interrupciones ni errores fa

. tales a 10 largo del camino. Pero, comodiriaun asesor financiero, 1a inmortalidad pasada no garantiza la inmortalidad futura. Es dificilllegar a ser antepasadq, en realidad la selecci6n natural exige que sea dificil. Si fuera fkil se hubiera perdido el margen competitivo que causa laevoluci6n adaptativa. Aun cuando la raza humana sobreviva otro mill6n de mos, muthos de los que hoy dia estill vivos no aportmin genes a los que vivan de aqui a un mill6nde afios: sus descendientes desapareceransin descendencia. Y si la raza humana no sobrevive -la mayoria de las especies s610 duran alrededor de diez mill ones de afios y una gran parte no deja especies descendientes: nosotros ya llevamos cinco millones de afiosy hasta ahora no hemos engendrado una especie hija-, ninguno de los que vivimos hoy dia aportara algo genetico al futuro. Sin embargo, con tal de que laTierra exista en un estado parecido al actual, alguna criaturaen algun lugar sera un antepasadode futuras especies y la cadena inmortal continuara.

Si el genoma es inmortal, ~por que muere el cuerpo? Cuatro mil 1.:rhillones de afios de copias continuas no han deslustrado elmensa

de nues.tros genes -en parte porque es digital-.,sin embargo la humana va perdiendo su elasticidad poco a poco amedida que

enveiecemos. Se necesitan menos de cincuenta duphcaciohes telu

223

GENOMA

lares para hacer un cuerpo a partir de un ovulo fecundado y solo unos pocos dentos mas para mantener lapiel en buen estado. Hay una vieja historia de un rey que prometio recompensar a un matematico por derto favor con algo que deseara. EI matematico pidio un tablero de ajedrez con un grano de arroz en la primera casilla, dos en la segunda, cuatro en la tercera, ocho en la cuarta y as! sucesivamente. Alllegar ala sexagesimocuarta casilla hubiera necesita- . do casi veinte trillones de granos de arroz, una citra tan enorme que . resultaba imposible. Ocurre 10 mismo con el cuerpo humano. EI ovulo se divide una vez, luego cada ceIula hija se divide de nuevo y asi sucesivamente. En solo cuarenta y siete duplicadones el cuerpo resultante consta de mas de den billones de celulas. Debido a que algunas ceIulas dejan de duplicarse pronto y otras continuan, muchos tejidos se forman mediante mas de dncuenta duplicadonesy, debido a que algunos tejidos continuan reparandose a 10 largo de toda la vida, puede que dertas lineas celulares se hayan duplicado varios dentos de veces durante unavida larga. Esto significa que sus cromosomas han sido "fotocopiados" varios cientos de veces, 10 sufidente para desfigurar el mensaje que contienen. Sin embargo, cin- . cuenta mil millo.nes de copias desde los albores de lavida no desfiguraron los genes que heredamos. ~CuaI es la diferencia?

Parte de la respuesta reside en el cromosoma 14, en la configu- .. radon de un gen llamado TEPL El producto del YEP1 es una proteina que forma parte de una pequeiia maquina bioquimica de 10 mas insolita Hamada telomerasa. La falta de telomerasa produce, por decirlo con toda franqueza, senectud. La adicion de telomerasa vuelve inmortales a algunas ceIulas.

La historia empieza en 1972 con una observacion fortuita deJames Watson,codescubridor del ADN. Watson observo que las quinas bioquimicas que copian el ADN, las polimerasas, no I-IU~U''--H comenzar por el extremo de un filamento de ADN. Necesitan pezar varias "palabras" despues del inido del texto. Por 10 tanto el texto se acorta un poco cada vez que se duplica. Imaginad una fotocopiadora que realiza copias perfectas de vuestro texto pero em" pieza siempre por la segunda linea de cada pagina y termina por penultima. El modo de enfrentarse a una de estas maquinas __ ~__'.. perantes seria empezar y finalizar cada pagina con una linea q

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iado y solo ~stado. Hay a un mate,atico pidio lera casilla,

normeque mmano. El de nuevoy :s el cuerpo

~bido a que cinuan, mll'licaciones y, . 10 largo de 1 duplicado lficaque sus eces, 10 sufinbargo, cin.da no desfi.;.

MAn RlDLEY

no os importara perder. Esto es exactamente 10 que hacen los cromosomas. Cada cromosoma noes mas que una molecula gigantesca y superenrollada de ADN, de modo que toda ella puede copiarseexcepto los extremos. Yen el extremo del cromosoma tiene lugar un fragmento repetido de "texto" sin sentido: la "palabra" ITAGGG se repite unay otra vez unas dos mil veces. Este tedioso fragmento terminal seconoce como telomero. Su presencia permite que los mecanismos que copian elADN se pongan en marchasin cortarnada del "texto" que tenga sentido. Al igual que el trocitode phistico del extremo de un cordon de zapato no deja que el extremo del cromosoma se deshilache.

Pero cada vez que el cromosoma se copia, se pierde un trocito del telomero. Despuesde algunos cientos de copias, el extremo del cromosoma se acorta tanto que hay peligro de perder genes significativos. En nuestro cuerpo los telomeros seacortan a un ritmo_de unas treinta y una "letras" al afro, mas en ciertos tejidos. Esta es ia razon por la que las cHulas envejecen y dejan dedesarrollarse mas alIa de una determinada edad. Tambien puede ser la razon por la que los cuerpos envejecen, aunque en este puntoexiste una discrepancia feroz. En una persona de ochenta mos, la longitud promedio de los telomeros es de cinco octavos de la que tenIa al nacer.1

La razon de que los genes no se pierdan en los ovulos y en l()s espermatozoides, los antepasados directos de la siguiente generacion, es la presencia de telomerasa,cuya funcion es reparar los extremos desgastados de los cromosomas, volver a alargar los telomeros. Des. cubierta en 1984 por Carol Greider yElizabeth Blackburn, la telo'rnpr~C;:::I es una bestia curiosa. Contiene ARN, que utiliza como plan

para reconstruir los telomeros, ysu.componenteproteico tiene parecido sorprendente con la transcriptasa inversa, la enzima hace que los retrovirus y los transposones se multipliquen den

. del genoma (vease el capitulo sobre el cromosoma 8). Algunos que es el antepasado de todos los retrovirus y transposones, el

original de la transcripcion del ARN enADN. Algunos creque, puesto que utiliza ARN, es una reliquia del antiguo mundo ARN.2 En este contexto, observamos que la "frase" ITAGGG, que se realgunas miles de veces en cada telomero, es exactamente la

225

GENOMA

misma en los telomeros de todos los mamiferos. En la misma en 1a mayona de los animales, inclusoen protozoos como el tripanosoma que causa laenfermedad del suenoy en hon" gosta1es como el Neurospora. En las plantas, la frase tiene unaT mas al principio: TTTAGGG. El parecido es demasiadoestrecho paraser una coincidencia. Al parecer, la telomerasaha estado sente desde los albores de la vida y ha empleado casi la misma tilIa de ARN en todos los descendientes.Curiosamente, sin em.. bargo, los protozoos ciliados --criaturas microscopicas muy activas recubiertasde una membrana autopropulsante- destacan lafrase que serepite en sus telomeros es algo distinta,generalmen". te TTTTGGGGo TTGGGG. Tal vez recordeisque losciliados son los organismosque con mas frecuencia divergen delc6digo co, porlodemasuniversaLHaycada vez mas datos queapuntana la conclusion de que los dliados son criaturas peculiares que noeIi';' caJan facilmenteen.los archivos de la vida. Mi instinto visceral sonal es que un ilia concluiremosque proceden dela mismisima raiz delarbol de la vida antes incluso de que aparecieran las bacterias, que son, en efecto,fosiles vivientes de las hUas del propio Luca,elultimo antepasado comununiversal de todas las criaturas vivi~ntes, Pero admito que estoes una conJetura disparatada y una digresion.3

Tal vez, ironicamente, lamaquina completa de la telomerasasolo se haaislado en ciliados, no en seres humanos. Todavia no sabemos con seguridadque proteinas se relinen para constituirla telomerasa humana y puede que resulte muy distinta de la de los ciliados. Algunos escepticos se refieren ala telomerasa como "esa enzima mitica'" debido a 10 dificil que es hallarlaen celulas humanas. En losci- . liados, que guardan sus genes fundonales en miles de cromosomas diminutosrematadoscada uno pordos telomeros, la telomerasaes mucho mas facil de encontrar.Pero al investigar el ADN de raton en busca de secuendas semejantes a las que utiliza la telomerasa de . los ciliados, un grupo de cientificos canadienses encontr6 un gen que se parecia a uno de los genes de los ciliados; luego hallo un gen humano que se correspondia con el gen de raton. Un equipo de cientificos japoneses localizo el gen en el cromosoma 14; produ'ce una proteina denominada TEP1 0 proteinaasociada a la telo

lizacion gene Entre ello:

molopodem juventud". La da celular ete tigacionde l~ que mostr6p medidaque 1 agosto de 19~ accionessedl dia otorgarnc car farmacos

. para desarro la telomerasa ron en ellab

. rasa natural, siguieron dh punto ene} elmomento habia intr6d

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erasa ha estado pre.:. e> casi la misma planriosamente, sin em.:. scopicas muyactivas ;-destacan porque listinta, que los ciliados son ~n delcodigo genetidatos queapuntana )eculiares que no eninstinto visceral perlen de la mismisima aparecieran las bac~ las hijas del propio

Ie todas las criaturas

de la telomerasa Todavia no ;:)au(;;u~v" nstituir la telomerasa le la de los ciliados. :omo "esa enzimamilshumanas. En losci;.

~ros, la telomerasa garelADN de iliza 1a telomerasa de

omosomal4; la asociada a la

MArrRIDLEY

merasa L Pero parece como siesta proteina, si bien es Ull ingrediente vital de la telomerasa, no es la que hace que la transcripcion inversa reparelos extremos de los cromosomas. Desde entoncesse ha encontrado uncandidatomejor para esta funcion, pero su loca.;. lizacion genetica todavia es dudosa.4

Entre elIos, estos genes de la telomerasa estan tanproximos como 10 podemos estar nosotros de lIegar a encontrar los "genes de la juventud". La telomerasa parece comportarsecomo el elixir de la vidacelular eterna. Geron Corporation, compania: dedicada a la inves~ tigacion de la telomerasa, fue fundada por Cal Harley, el cien tifico que mostropor primeravez que lostelomeros se van encogiendo a medida que las celulas se dividen. Geron salio en primera plana en agosto de 1997 por clonar parte de la telomerasa. El precio de sus acciones se duplico enseguida, no tanto por la esperanza de quepodia otorgarnos la juventud eterna como por la perspectjva de fabricar farmacos contra el cancer: los tumores necesitan telomerasa . para desarrollarse. Pero Geron paso a inmortalizarlas cHulascon

. .

la:telomerasa. En unexperimento, los cientificos de Geron cultivaron en ellaboratorio dos tipos de cHulas que .caredan de telomerasa natural, y les dotaronde un gen de la telomerasa. Lascelulas siguieron dividiendose, llenas de vigor y fuerza, sobrepasando el punto en el que normalmentehabrfanenvejecido y muerto. En elmomento en quese publico el resultado, las celulasenlas que se habia introducido el gen de la telornerasa habian excedidosu espe.;. ranza de vida en mas de veinte duplicaciones y no mostraban sig

. nos de moderar el ritmo . .5 .En el desarrollo humanonormal, los genes que elaboranla telo

merasa se desactivan en todos salvo enunos pocos tejidosdel em~.

bri6n en desarrollo. EI efecto de esta desactivacion de la telomera

sase haequiparado a la puestaa puntode un cronometro. Desde

. ese momento los telomeros cuentan el nfunero de divisiones de

cada linea celular y en un punto determinado alcanzan su limite y

se detienen. Las celulas reproductoras nun~a ponen en marchael

cron6metro, nUnca desactivan los genes de latelomerasa .Las C{~lu

las tumorales malignas ,~elven a activar los genes. Lascelulas dem

ton en las que lino de los genes de la telomerasa se "ha dejado para

elarrastre" artificialmente tienen telomeros cada vez mas cortos.6

227

GENOMA

La falta de telomerasa parece ser la razon principal de que las lulas envejezcan y mueran, pero, ~es la razon principal de que cuerpos envejezcan y mueran? Existen algunos datos a favor: las lulas de las paredes de las arterias tienen generalmente ~~~~".L"'L mas cortos que las celulas de las paredes de las venas. Esto refleja que las paredes arteriales tienen unavida mas dura, ya que estan sometidas a mas estres y tension porque la sangre arterial esta bajo una presion mas alta. Tienen que dilatarse y contraerse con cada tido del pulso, de modo que sufren mas dano y requieren mas reparaciones. La reparacion supone la copia celular, 10 que desgasta los. extremos de los telomeros. Las cHulas empiezan a envejecer y modmos porque las arterias se endurecen, no porque se endurezcan lasvenas.7

EI envejecimiento del cerebro no puede explicarse tan acilmen~ te porque sus celulas no se sustituyen durante lavida. Sin embargo, esto no es fatal para la teona del telomero: en realidad, las cHulas soporte del cerebro, denominadas cHulas gliales, se duplican; por 10 tanto, probablemente sus telomeros encogen. No obstante, hoy dia existen muy pocos expertos que crean que el envejecimiento . s~a, fundamentalmente, una acumulacion de celulas senescentes, cHulas con telomeros abreviados. La mayona de las cosas que asociamos con el envejecimiento --cancer, debilidad muscular, rigidez de lostendones, encanecimiento del cabello, cambios en la elasticidad de la piel- no tienen nada que vercon el hecho de que las celulas no se dupliquen. En el caso del cancer, el problema es que las celulas se copian a sl mismas de un modo demasiado entusiasta.

Ademas, entre las distintas especies animales existen enormes diferencias en cuanto a la velocidad a la que envejecen. Por regIa general, los animales mas grandes, tales como los elefantes, viven mas tiempo que los animales mas pequenos, 10 cual a primera vista resultacurioso dado que son necesarias masduplicaciones celulares para hacer un elefante que un raton, si es que las duplicaciones . celulares conducen al envejecimiento de las cHulas. Ylos animales letirgicos que viven a ritmo lento, tales como las tortugas y los perezosos, "iven muchopara el tamano que tienen. Esto llevo a una generalizacion tan clara que deberia ser cierta y probablemente 10 seriasi los fisicos gobernaran el mundo: a 10 largo de su vida todos los

animales cardiacos, de su puls ven vidas I

El prol murciHag menostre la sangre cies que r caliente, ( consumo

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MAITRrDLEY

ipal de que las . animales tienen aproximadamente el mismo mimero de latidos ncipal de que '..

cardiacos. Un elefante vive mas tiempo que un raton, pero el ritmo ,tos a favor: las de su pulso es tan lento que, medido en latidos cardiacos, ambos vi

ven vidas de igual duracion. El problema es que hay excepciones a la regIa: sobre todo los

murcielagos y las aves. Los murcielagos diminutos pueden vivir al menos treinta aiios, durante los cuales comen, respiran y bombean la sangre a un ritmo frenetico, y esto se aplica incluso a las espedes que no hibernan. Las aves :...-cuya sangre es varios grados mas caliente, cuya concentracion de azucar en sangre es el doble y cuyo consumo de oxigeno es mucho mas rapido que en la mayoria de los mamiferos- viven en general vidas largas. Hay un famoso par de fotografias del ornitologo escoces George Dunnet sosteniendo el

ll'se tan :1.4:1.1.-111111::11' mismo fulmar petrel salvaje en 1950 y en 1992. El fulmar tiene exac

da. Sin em ". tamente el mismo aspecto en ambas fotos; el profesor DUIlnet no. llidad, las Mortunadamente, ahi donde los bioquimicos y los medicos no

han logrado explicar las pautas del envejecimiento, los evoludonistas han venido a prestarles ayuda. J. B. S. Haldane, Peter Medawar y

. George Williams por separado reunieron la explicacion mas satisfactoria del proceso de envejecimiento. AI parecer, cada especie viene dotadade un programa de obsolescencia planificada elegido para que se ::yuste a su esperanza de vida y la edad a la cual es probable que haya terminado de reproducirse. La seleccion natural elimi na cuidadosamente todos los genes que pudieran dafiar el cuerpo antes 0 durante la reproduccion. Lo hace suprimiendo 0 rebajan.., do el exito reproductor de todos los individuos que expresan tales

existen genes en la juventud. Todos los demas se reproducen. Pero la selecjecen. Por

cion natural no puede eliminar los genes que peljudican el cuerpo : elefantes, a' una edad madura posreproductora porque en la edad madura

los afortunados no se reproducen. Tomemos, por ejemplo, el fulmar de Dunnet. La razon de que viva mucho mas que un raton es porque en la vida del fulmar no existe el equivalente del gato y la lechuza: no hay depredadores naturales. No esprobable que unra

tugas ylos ton consiga vivi,r mas de tres afios, de modo que los genes que da~ ) llevo a una fian el cuerpo de un raton de cuatro afios no estin practicamente lblemente 10 entre los elegidos a desaparecer. Es muy probable que los fulmares

continuen procreando a los veinte afios, de modo que los genes

229

--

GENOMA

50 tque danan los cuerpos de los fulmares de veinte anossiguen siendo meleliminados implacablemente. dadLas pruebasa favor deesta teoria proceden de un experimento

guensiendo

!xperimento !ada Sapelo, eorgia, Esta~yas de Virgi.s zarigiieyas, :ngeneral,.a ratas, artritis, Jorqueantes un camion 0 o natural. En ; estanausenera veza una

s dos aiios de envejecerian t. En Sapelo, :ho mas, sino : sanas como

~s extrano en lez que los de

manera satis;. ;. Explica por ;er mas granas, puerco esIres naturales ). a que la tasa a,tambien la s que 1J.tVIVU

MATI RIDLEY

50 porciento antes de los cinco anos de edad- seria sorprendentemente alta segun los modernos criterios occidentales, pero en realidad es bajasegun los criterios de otros animales. Nuestros antepasados de laEdadde Piedra empezaban a procrear alrededorde los veinte aiios, continuaban hasta casi los treintay cinco y cuidaban de . sus hijos durante unosveinteaiios, de modo que maso menosa los cincuenta y cinco anos podianmorirsinperjudicar su triunfo reproductivo. No es sorprendente queen algun momento entre los cincuenta y cinco y losseten~ay cinco aiios la mayoria de nosotros empecemos poco a poco a encanecer, a volvernos rigidos, debiles, . inestables ysordos~ Enseguida todos nuestros sistemasempiezan a estropearse, como en lavieja historia del fabricante de autom6viles de Detroit que emple6a alguien para que fuera por loscentros de desguace averiguando que piezas de los coches no se estropea.,. ban, de tal modo que en el futuropodrian fabricarse con unaespecificaci6n mas baja. La seleccion natural ha disenado todas-las piezas de nuestrocuerpo paraqueduren el tiempo suficientepara ver a nuestros hijos independizados, nomas.

La selecci6n natural ha construido nuestros tel6meros de una longitud tal que puedan sobrevivircomomucho de setentaycinco a.noventa anos de desgaste y reparaci6n. Todavia no se sabe con seguridad, pero parece probable que laselecci6n natural haya PQdido dar a los fulmares y alas tortugas unos te16meros algo mas largos y a laszarigiieyasde Virginia unos mucho mascortos. Tal vez, hasta las diferencias individuales de longevidad entre un ser humano y otro indican tambiendiferencias en la longitud de los te16meros. Indudablemente, las longitudes de 10ste16meros varian considerablemente deunas personas a otras, una diferencia de unas siete mil a diez mil "letras" de ADNporextremo cromos6mico.Yla longitud de los tel6meros, al igual que la longevidad, es sum amente heredable. Las personas de familias longevas, en las que normalmente los miembros llegan a los noventaanos, puede que tengan tel6meros mas largos, que tardan mas en deshilacharse,queel res~ to de nosotros. Jeanne Calment, la mujer francesa de Aries que en febrero de 1995 seconvirti6 en el primer ser humano en posesi6n de una partida de nacimiento que celebr6 su ciento veinte cumpleaiios, pudo haber tenido muchas mas repeticiones delrnens.ye

231

GENOMA

TIAGGG. Finalmente murio a los ciento veintidos. Su hermano vivio hasta los noventa y siete.9

Sin embargo, en la practica, es mas probable que Madame Calment pudiera agradecer su longevidad a otros genes. Lostelomeros . largos son inutiles si el cuerpo se deteriora cipidamente; los telomeros se veran recortados enseguida porque la reparacion de los tejidos dafiados necesita de la division celular.En el sindrome de Werner, una desgracia hereditaria que se caracteriza por un envejecimiento prematuro, los telomeros se acortan mucho mas rapidamente que en otras personas, si bien empiezan teniendo el mismo tamaiio. La razon de que se vuelvan mascortos es probablemente que el cuerpo carece de la capacidad de reparar adecuadamente el daiio corrosivo que producen los llamados radicales libres, atomos con electro~ nes desapareados que se originan en las reacciones del cuerpo en las que producen oxigeno. El oxigeno libre es peligroso, como puede atestiguar cualquier trozo de hierro oxidado. Tambien nuestros cuerpos se "oxidan" constantemente como consecuencia de los efectos del oxlgeno. Resulta que la mayoria de las mutaciones que causan "longevidad", al menosen moscas y gusanos, se encuentran en genes que inhiben la produccion de radicales libres? impidielldo en primer lugar que se produzca el dano, mas que alargando la vida .. replicadora de las ceIulasque reparan el dafio. En los gusanos nematodos, un gen ha permitido a los cientificos criar una estirpe que vive hasta una edad tan excepcional que si fueran sereshumanos tendriantrescientos cincuenta afios. Durante veintidos aiios,Michael Rose ha estado seleccionando moscas de la fruta por su longe~ vidad: es decir, cria cada generacion a partir de las moscas que viven mas. Sus moscas "Matusalen" viven ahora ciento veinte dias, el doble. que las moscas de la fruta en estado natural, y empiezan a reproducirse a la edad a la que normalmente mueren estas ultimas. No muestran seiiales dealcanzar un limite. Un estudio realizado a un grupo de centenarios franceses descubrio enseguida tres versiones . diferentes de ungen del cromosoma 6 que al parecer era rlstico de las personas longevas. Curiosamente, uno de ellos era mun en los hombres longevos yotro en las mujeres longevas.10

Resulta que el envejecimiento es una de esas cosas que esta trolada por muchos genes. Un experto calcula que existen siete mil.

232

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MArrRrDLEY

genes en el genoma humano que influyen sobre la edad, ell0 por ciento del total. Esto hace que sea absurdo hablar de un gen como de "un gen del envejeciniiento" y menos alm "del gen del envejecimiento". Elenvejecimiento es el deterioro mas 0 menos simultaneo de muchos sistemas cOIporales diferentes; los genes que determinan lafuncion de cualquiera de estos sistemas pueden causar envejecimiento y hay en ella una buena logica evolutiva. Casi cualquier gen humanopuede acumular con impunidad mutaciones que producen deterioro despues de la edad de la procreacion.11

No es una casualidad que las Hneas celulares inmortales que utilizan los cientificos en el1aboratorio derivende enfermoscancerosos. La mas famosa de ellas, la linea celular HeLa, tuvo su origen en el tumor cervical de una paciente llamada Henrietta Lacks, una mujer negra que murio en Baltimore en 1951. Sus ceIulas cancerosas proliferan de un modo tan salvaje cuando se cultivan en ellaboratorio que a menudo invaden otras muestras y se apoderan &; la placa de Petri. De un modo u otro llegaron incluso a Rusia en 1972, en donde hicieron creer a los cientificos que habian descubierto nuevos virus cancerosos. Las ceIulas HeLa se han utilizado para desarrollar vacunascontra la polio y han ido alespacio. En todo el mundo pesan ahora mas de cuatrocientas veces el peso del cuerpo de Henrietta. Son espectacularmente inmortales. Sin embargo, en ningiin momento, nadie penso en pedir permiso a Henrietta Lacks o a su familia, que se sintio dolida cuando se entero desu inmortalidad celular. En reconocimiento tardio a una "heroina cientifica", la ciudad de Atlanta celebra actualmente el 11 de Octubre como el Dia de Henrietta Lacks.

Las ceIulas HeLa tienen claramente una telomerasa excelente. Si se afiade ARN antisentido a las ceIulas HeLa -es decir, un ARN

. cuyo mensaje es totalmente opuesto al mensaje del ARN de la telo

merasa, de modo que se unira al ARN de la telomerasa- el efecto

es bloquear la telomerasa e impedir que funcione. Las ceIulas HeLa

han dejado de ser inmortales. Envejecen y mueren despues de unas

veinticinco divisiones celulares.12

EI cancer requiere una telomerasa activa. Un tumor se vigoriza con el elixir bioquimico de la juventud y la inmortalidad. Sin embargo, el cancer es la quintaesencia de las enfermedades del enveje

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cimiento. Las tasas de cancer .aumentanconstantemente con edad, mas rapidamente en unas especies que en otras, pero De modo que tenemos una paradoja. Los telomeros acortados significan que el riesgo de cancer es mas alto, pero la telomerasa, que mantiene largos los telomeros, es necesaria para los tumores. La resolucionreside en el hechode que la activacion de la telomerasa es unade las m utaciones esenciales que debe ocurrir si un tumor setorna maligno. Hoydia resulta bastante obvio por que la clonacion del gen de la telomerasa hizo queel precio de las acciones de Geron subiera como la espuma motivado por las esperanzas de una cura general para el cancer. Derrotar ala telomerasa condenarfa a los tumoresa padecer ellos mismosel rapido avance de la vejez.

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