ELECTROPORACIÓN IRREVERSIBLE EN CANCER DE PÁNCREAS

LOCALMENTE AVANZADO. EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD. OCTUBRE DE 2017

Autores1: Arango Elkin Fernando, Arroyave Claudia Lucía, Zuleta John Jairo, Restrepo María Victoria, Lopera Antonio José, Pachón Inés, Zuluaga Héctor, Sánchez Héctor, Botero Juan Pablo.

RESUMEN

Introducción: Se evaluó si en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado (CPLA), es más seguro y eficaz el uso del tratamiento convencional más Electroporación Irreversible (IRE) que sólo el tratamiento convencional. Metodología: Se realizó una evaluación de tecnologías en salud. Se buscaron revisiones sistemáticas de ensayos clínicos controlados con asignación al azar (ECAA), ECAAs individuales, o en su defecto, estudios cuasi-experimentales u observacionales, que evaluaran en estos pacientes, las diferentes intervenciones, para los siguientes desenlaces: a) supervivencia global, b) calidad de vida, c) mortalidad relacionada con el procedimiento, d) eventos adversos graves, e) proporción de tumores no resecables que se convierten en resecables, f) supervivencia libre de enfermedad, h) recurrencia local, i) recurrencia distal, y j) porcentaje de ablación o resección completa. Se evaluó la calidad de los estudios y se sacaron las conclusiones y recomendaciones de acuerdo con la metodología GRADE. Resultados: La evidencia fue evaluada como de muy baja calidad. Se identificó un estudio tipo cohorte prospectiva que evaluó pacientes con CPLA tratados con tratamiento convencional más IRE y fue comparada con un grupo control con la misma enfermedad, pero que sólo recibió tratamiento convencional, mostrando mejoría a favor de la IRE en la supervivencia global (20 vs 11 meses, p=0.03), en la supervivencia libre de progresión local (14 vs. 6 meses, p = 0.01) y en la supervivencia libre de progresión distal (15 vs. 9 meses, p = 0.02). El resto de investigaciones realizadas corresponde a 12 cohortes de un solo brazo de tratamiento (resumidas en 4 revisiones sistemáticas) y en estos estudios la mediana de supervivencia global osciló entre 7-18 meses después de la IRE y de 16.8-22 meses desde el procedimiento, la mortalidad relacionada con la intervención estuvo entre 0-17%, los eventos adversos graves entre 0-24% y la proporción de tumores no 1Integrantes del Comité de Evaluación de Tecnologías Médicas en Salud. Hospital Pablo Tobón Uribe. Calle 78B No.69-240, Medellín, Colombia. Dirección de contacto: carroyave@hptu.org.co Disponible en: http://www.hptu.org.co/50-quienes-somos/163-comité-de-evaluación-de-tecnologías-médicas.html

resecables que se convirtieron en resecables entre 10-18%. Un estudio mostró mejoría en calidad de vida y 2 mostraron deterioro de la misma post-procedimiento. El porcentaje de resección completa estuvo entre 85-100%, la mediana de supervivencia libre de eventos luego de la IRE fue de 8 meses y desde el diagnóstico fue de 15 meses, la supervivencia libre de recurrencia global fue en promedio de 12.4 meses, la mediana de la supervivencia libre de recurrencia local estuvo entre 6.1 a 10.7 meses y la mediana de supervivencia libre de recurrencia distal varió entre 2.7-16.8 meses. La supervivencia libre de progresión estuvo entre 10.7 y 12 meses, la local osciló entre 6.1 y 14 meses y la distal entre 2.7 y 15 meses. Conclusiones y recomendaciones: Se hace una recomendación débil a favor de no usar de forma rutinaria la IRE para CPLA debido a que el procedimiento no está exento de riesgos y no se encontraron evidencias de buena calidad. Se recomienda su uso sólo dentro de protocolos de investigación. Palabras claves: Electroporación irreversible, Nano-Knife®, cáncer de páncreas localmente avanzado, cáncer de páncreas no resecable, cáncer de páncreas estadio III, Evaluación de Tecnología en Salud. Keywords: Irreversible electroporation, IRE, Nano-Knife®, locally advanced pancreatic carcinoma, unresectable pancreatic cancer, stage III pancreatic cancer, health technology assessment.

INTRODUCCIÓN El cáncer de páncreas localmente avanzado (CPLA) tiene una mortalidad muy alta a pesar de recibir tratamiento con quimio y/o radioterapia, con medianas de supervivencia que oscilan entre 6-12 meses, con una supervivencia a 5 años del 10%.1-5 Una alternativa de tratamiento corresponde a las técnicas ablativas. La radiofrecuencia, microondas o crioablación son procedimientos ablativos conocidos que usan altas temperaturas. Las limitaciones más marcadas de estas técnicas térmicas han sido siguientes: a) imposibilidad de tratar a los tumores adyacentes a un vaso sanguíneo por el efecto “disipador del calor” y b) riesgo de producir lesiones a estructuras vitales por el calor, tales como el mismo páncreas, conductos biliares, duodeno y vasos peri-pancreáticos, lo que se traduce en una morbilidad y mortalidad por el procedimiento para nada despreciables. Para el caso de la radiofrecuencia, la

morbilidad se estima entre 10-43% de los casos y la mortalidad está entre 0-25%4,6,7. Para el caso de la ablación por micro-ondas, se dan complicaciones menores en aproximadamente el 40% de los casos4,8 y para la crioablación, la incidencia de complicaciones está entre 0-43%4,9,10 Dadas estas condiciones, han aparecido otras opciones ablativas para tratar el CPLA, que no sean térmicas. Entre ellas, se encuentra la Electroporación Irreversible (IRE, del inglés Irreversible Electroporation), que consiste en una técnica de aplicación de impulsos eléctricos, buscando generar cambios en la membrana celular de la célula maligna, con disrupción irreversible de la misma, sin generar cambios significativos en la temperatura. Las ventajas de la IRE radican en que respeta estructuras con altas cantidades de colágeno y fibras elásticas y permite realizar ablación en regiones que se consideran inaccesibles, como conductos pancreato-biliares y vasos sanguíneos, además de que no se presentaría el efecto de disipación de

calor y por último, que es un procedimiento de corta duración11. Esto teóricamente, sería beneficioso para el CPLA ya que están ubicados en regiones en los que no se puede acceder quirúrgicamente y que no son candidatos a otras técnicas ablativas. Como en el hospital Pablo Tobón Uribe, los pacientes con CPLA se tratan convencionalmente con quimioterapia y/o radioterapia, más tratamientos sintomáticos, el grupo de radiología solicitó la aprobación de la IRE para adicionarle a estos pacientes un procedimiento ablativo, buscando mejorar la supervivencia, la calidad de vida y otros desenlaces de eficacia con menor riesgo de lesiones de vasos sanguíneos y conductos pancreato-biliares. Como este procedimiento es costoso (aproximadamente $27.000.000 por procedimiento), fue necesario realizar una Evaluación de Tecnologías en Salud para conocer la evidencia de mejor calidad que evalúe la eficacia y seguridad de esta intervención y con base en ésta, realizar una recomendación con respecto a su uso. Por tal motivo, se quiso dar respuesta a la siguiente pregunta: ¿es más efectiva la IRE más tratamiento convencional que sólo tratamiento convencional para mejorar desenlaces críticos e importantes en pacientes con CPLA? METODOLOGÍA Se realizó una Evaluación de Tecnologías en Salud. Se tuvo en cuenta en principio incluir revisiones sistemáticas de ECAAs o estudios con asignación cuasi-aleatoria que incluyeran pacientes con CPLA, en los que se comparara al tratamiento convencional contra tratamiento convencional más IRE, para desenlaces críticos, importantes y no importantes. Además, se buscaron evaluaciones de

tecnologías, guías de práctica clínica y evaluaciones económicas que incluyeran estos componentes para la toma de decisiones. En caso de no encontrar revisiones sistemáticas de ECAAs, se buscaron ECAAs en forma individual, o en su defecto, en su orden: estudios con cuasi-asignación al azar, estudios de cohorte o casos y controles o estudios clínicos de un solo brazo de tratamiento. La definición de desenlaces se realizó con base en la recomendación GRADE12-

14 y se escogieron por consenso entre los evaluadores, acompañado por un experto en el tema (radiólogo intervencionista), así: Desenlaces críticos: a) supervivencia global, b) mortalidad relacionada con el tratamiento y c) calidad de vida relacionada con la salud. Desenlaces importantes: a) eventos adversos (grado 3-4 según CTCAE)† asociados con el tratamiento15,16 y b) proporción de tumores no resecables que se convierten en resecables. Desenlaces no importantes: a) supervivencia libre de enfermedad, según los criterios RECIST‡ (incluye supervivencia libre de progresión y recurrencia)17,18, b) recurrencia local o distal y c) porcentaje de ablación o ablación completa. Se realizó una búsqueda en bases de datos electrónicas y fuentes secundarias hasta el 24 de octubre de 2017. No hubo límites por estado o año de publicación, pero sí por idioma (sólo se incluyeron artículos en inglés o español). Se calificó la calidad de las revisiones sistemáticas y de los ensayos clínicos individuales según la recomendación de Cochrane19 y las guías SIGN para estudios observacionales20,21. Por último, las conclusiones se dieron de acuerdo con la metodología GRADE.

† Del inglés: Common Terminology Criteria for Adverse Events ‡ Del inglés: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

RESULTADOS De la búsqueda realizada, no se encontraron revisiones de ECAAs o ECAAs individuales. La evidencia de mejor calidad que se pudo encontrar corresponde a una cohorte prospectiva publicada por Martin RC y colaboradores en 201322, que evaluó pacientes con CPLA que recibieron tratamiento convencional más IRE y fue comparada con un grupo control con la misma enfermedad (emparejada por covariables) y que sólo recibió tratamiento convencional. El resto de investigaciones realizadas corresponde a cohortes de un solo brazo de tratamiento, la mayoría de ellas prospectivas, las cuales se resumieron en cuatro revisiones sistemáticas4,23-25 que evaluaron como desenlaces: tasa de éxito del procedimiento, supervivencia global, supervivencia libre de progresión, supervivencia libre de enfermedad, seguridad y porcentaje de pacientes tuvieron conversión a enfermedad resecable. Como estos trabajos no describieron resultados sobre calidad de vida, se tuvieron en cuenta los resultados tres estudios individuales que valoraron este desenlace26-28 y adicionalmente se evaluaron los resultados de otra cohorte prospectiva de un brazo de tratamiento de publicación reciente y que no fue incluida en las revisiones sistemáticas29. A continuación se hace mención a estos trabajos. Martin RC et al., 201322 Los objetivos de este trabajo fueron: a) evaluar la supervivencia global en pacientes con CPLA sometidos a IRE y b) comparar la eficacia y seguridad de la IRE asociada a terapia convencional contra terapia convencional sola. Incluyeron prospectivamente pacientes con CPLA, que recibieran terapia

estándar; entre ellos, un grupo se sometió adicionalmente a IRE y el otro no. No hubo asignación aleatoria y se realizó un emparejamiento en una relación 1.5 a 1 por: edad, tamaño del tumor, estado del paciente y comorbilidades. La mediana de seguimiento del estudio fue de 15 meses. Los pacientes sometidos a IRE tuvieron ablación completa en el 94% de los casos y los eventos adversos fueron reportados en 32 pacientes (59%) con un total de 67 complicaciones. Al menos 5 de ellos fueron grado 3-4 y cuatro de ellos (4/54) fueron relacionados con el procedimiento, lo que da un porcentaje de 17% de eventos graves relacionados con el procedimiento; dos de ellos fueron por fugas biliares y los otros dos por fugas duodenales. La mortalidad relacionada con el procedimiento fue estimada en 2% (hubo un fallecido). Cuando se hizo el análisis comparativo, se encontró que la terapia con IRE más tratamiento estándar fue mejor que sólo el tratamiento estándar. Sin embargo, es de anotar que, en la parte metodológica del estudio, no se especificó qué técnicas estadísticas se usaron. Los autores dicen en su artículo, haber encontrado una supervivencia global de 20 meses cuando la terapia incluyó a la IRE y de 11 meses cuando ésta terapia no fue incluida (p=0.003); no queda claro si estos valores corresponden a promedio o a medianas; por otro lado, el resumen del texto reporta una supervivencia de 20 meses en el grupo sometido a IRE, pero en el grupo control son de 13 meses, manteniendo la significancia estadística (p=0.003). Se encontraron inconsistencias también, entre lo que dice el texto y lo que se visualiza en la de curva de supervivencia, ya en ésta se observa, que a los 20 meses aproximadamente, la supervivencia no fue superior al 30% en ninguno de los dos grupos.

La supervivencia libre de progresión local, también favoreció a la IRE en este estudio (14 vs. 6 meses, p = 0.01) así como la supervivencia libre de progresión distal (15 vs. 9 meses, p = 0.02). A un año, 27/54 pacientes sometidos a IRE tuvieron recurrencias, 15 de ellas fueron locales. Keane MG. et al., 20144 Se trata de una revisión sistemática cuyo objetivo fue evaluar la eficacia y seguridad de las diferentes técnicas ablativas en CPLA o con metástasis. Específicamente para IRE, sólo hacen mención a un artículo30, en el que incluyeron pacientes con tumores no resecables y no eran candidatos o eran intolerantes a la terapia convencional, quienes podían tener enfermedad metastásica. En total incluyeron de forma retrospectiva a 14 pacientes, de los cuales 3 cursaban con metástasis. De la totalidad de los incluidos, 2 pacientes fueron a cirugía luego de IRE. No hubo complicaciones ni muertes asociadas a IRE. Moir J. et al., 201423 Esta es la segunda revisión sistemática en la que el propósito fue evaluar la aplicabilidad clínica de la IRE en el manejo de tumores pancreáticos, evaluando la eficacia, supervivencia y seguridad. Para ello incluyeron estudios retrospectivos o prospectivos de series de casos o reportes que evaluaran los desenlaces de interés. Encontraron 4 estudios, 3 de ellos series de casos22,30,31 y uno reporte de caso32 sumando un total de 74 pacientes sometidos a IRE, la mayoría de los pacientes incluidos (96%) tenían CPLA y sólo tres pacientes tenían metástasis.

En estas publicaciones, sólo describieron una complicación asociada a IRE (fuga duodenal). La supervivencia global en los pacientes sometidos a IRE fue de 20 meses en un estudio22, la mediana no fue alcanzada en las otras dos series de casos, pero estas publicaciones reportan que a 6 meses la supervivencia estuvo entre 60-70% luego de la IRE30,31. Con respecto a otros desenlaces de eficacia, un estudio mostró una supervivencia libre de progresión de 14 meses y supervivencia libre de progresión distal de 15 meses22. Otro estudio mostró una mediana de supervivencia libre de eventos de 6.7 meses (este estudio fue el que incluyó a 3 pacientes con metástasis)30. La publicación del reporte de caso32 encontró una metástasis hepática a 3 meses de seguimiento que fue tratada con ablación por radiofrecuencia y a 6 meses post-IRE no se encontró enfermedad recurrente o progresiva. Rombouts SJE. et al., 201524 En esta tercera revisión sistemática, los autores tuvieron como objetivo dar una descripción de las complicaciones relacionadas con los procedimientos de las diferentes técnicas ablativas, así como de los desenlaces oncológicos en el tratamiento del CPLA en estudios que tuvieran ≥5 pacientes. Para el caso de IRE, se incluyeron 4 estudios22,30,33,34. Encontraron que la mortalidad relacionada con el procedimiento fue de 2%; la incidencia de complicaciones fue del 48% y 13% estuvieron relacionadas con IRE; la morbilidad por IRE se relacionó principalmente con fugas duodenales, pancreáticas y biliares y trombosis de la vena porta. Resaltan el aumento de la supervivencia global por 9 meses en el estudio de Martin RC en 201322 cuando

se comparó tratamiento convencional más IRE contra sólo tratamiento convencional. También describen que 2 de 11 pacientes con enfermedad no resecable, lograron resecabilidad del estudio30. Ansari D. et al., 201725 El objetivo de esta cuarta revisión fue la de evaluar la eficacia y seguridad de la IRE en cáncer pancreático en humanos en artículos en inglés y que incluyeran ≥10 pacientes. En caso de haber varias publicaciones secuenciales de una misma institución en las que hubiese superposición de pacientes, se escogió la publicación que tenía mayor número de individuos. Encontraron 10 publicaciones26,27,35-42 que sumaron 446 pacientes. Todas las investigaciones incluyeron pacientes con adenocarcinoma de páncreas localmente avanzado, aunque uno de ellos trató adicionalmente 3 de 50 pacientes con tumores neuroendocrinos40. El principal abordaje fue por laparotomía (n=304) y el resto fue por vía percutánea (n=142). En todos los casos se trataron tumores no resecables, y dos estudios incluyeron además un subgrupo de pacientes con tumores que fueron a resección con atenuación de márgenes con IRE38,40 (n=74). Con respecto a la seguridad relacionada con el procedimiento, se encontró que, aunque casi todos los trabajos (n=8) reportaron que no hubo mortalidad por este motivo, en un estudio ésta fue del 2%38 y en otro hasta del 17%40. Las complicaciones graves (clasificación 3-5 según CTCAE15) post-procedimiento se dieron entre el 0-24%. Se reportaron casos de trombosis de la vena porta, necesidad de retiro de stents metálicos, fugas duodenales, pancreatitis y abscesos pancreáticos, sepsis, ulceración y/o perforación duodenal,

sangrados, estenosis de la anastomosis biliar, disfunción o falla hepática, arritmias y pneumotórax. Con respecto a los desenlaces de eficacia, se encontró que la tasa de éxito técnico de la IRE estuvo entre el 85-100% (en 8/10 fue del 100%). La supervivencia libre de recurrencia global encontrada en un estudio38 fue en promedio de 12.4 meses (rango: 4.4 a 38.9 meses). Según esta revisión sistemática, la mediana de la supervivencia libre de recurrencia local estuvo entre 6.1 a 8.6 meses y la mediana de supervivencia libre de recurrencia distal varió entre 2.7-9.2 meses; sin embargo, estos rangos encontrados en los estudios pueden ser más amplios, ya que al buscar los artículos originales, uno de los trabajos incluidos reporta una mediana de supervivencia local de 10.7 meses y de supervivencia distal de 16.8 meses38. Por último, la mediana de supervivencia global en los tumores considerados como no resecables, estuvo entre 7-18 meses y para aquellos pacientes que fueron sometidos a cirugía de resección más IRE, la supervivencia fue mayor (mediana de 23 meses en un estudio38 y no se alcanzó en otro, con una mediana de seguimiento de 8.69 meses40). Paiella S. et al., 201526 Se trata de una cohorte prospectiva cuyo objetivo fue evaluar la seguridad de la IRE en pacientes con CPLA que no respondieran a quimioterapia y secundariamente algunos desenlaces de eficacia en el corto plazo. Algunos desenlaces evaluados ya fueron incluidos en algunas de las revisiones sistemáticas mencionadas. En este apartado, se hace mención a lo evaluado con respecto a calidad de vida. Para este desenlace usaron tres escalas: la de Karnofsky43,44, la EORT QLQ-30

(del inglés: European Organization for Research and Treatment of Cancer)45 y la escala QLQ-PAN 2646. La primera evalúa los grados de dependencia y capacidad funcional de los pacientes; se utiliza en pacientes oncológicos y puede evaluar las respuestas a tratamientos; puntúa de 0% (paciente muerto) hasta 100% (paciente independiente y sin evidencia de enfermedad). La segunda evalúa 15 dominios (físico, rol, emocional, cognitivo, social, estado global, de salud, fatiga, náuseas y vómito, dolor, disnea, insomnio, pérdida del apetito, constipación, diarrea y dificultades financieras); esta escala puntúa de 0-100, mayor puntaje significa mejor calidad de vida en cáncer. La tercera escala consiste de un cuestionario de 26 preguntas tipo Likert (cada una con 4 opciones) que mide específicamente calidad de vida en pacientes con cáncer de páncreas y los puntajes también van de 0 a 100 (mayores puntajes indican mejor calidad de vida). Los autores incluyeron 10 pacientes en su estudio, con una mediana de seguimiento de 7.6 meses. Encontraron que la mediana del puntaje basal de Karnosfsky fue 100 y a los 30 días, ésta bajó a 80 puntos, a 60 días a 77.5 y a 90 días a 70 puntos. También encontraron una disminución en el seguimiento con la escala EORT QLQ-30 y QLQ-PAN 26, ya que el promedio de sus valores basales fueron de 58.3 y a las dos semanas bajaron a 37.5 y a 3 meses fue de 33.3. Belfiore G. et al., 201728 En esta publicación, los autores quisieron evaluar retrospectivamente la eficacia del tratamiento con quimioterapia más IRE por vía percutánea en pacientes con CPLA. Este estudio no fue incluido en las revisiones sistemáticas descritas, sino una versión previa de esta publicación37.

Se incluyeron 29 pacientes. Con una mediana de seguimiento de 29 meses, la mediana de supervivencia global fue de 14 meses, sin complicaciones relacionadas con el tratamiento. La escala de Karnofsky mejoró en promedio en 28.28 puntos (DE: 18.4) a tres meses y estadísticamente esta escala fue mejor hasta 9 meses luego del procedimiento (no mostraron valores basales). Tres pacientes fueron a cirugía luego de 6 meses de la IRE debido a que las lesiones se convirtieron en quirúrgicas, pero todos murieron por progresión de la enfermedad. La recurrencia de la enfermedad se estimó en el 3%. Scheffer HJ. et al., 201727 Este trabajo corresponde a un estudio clínico fase I/II (estudio PANFIRE), en el que los investigadores evaluaron la seguridad de la IRE por vía percutánea en pacientes con CPLA, así como desenlaces de eficacia. Se incluyeron 25 pacientes y luego de una mediana de seguimiento de 12 meses, luego de la IRE, la mediana de supervivencia libre de eventos fue de 8 meses y desde el diagnóstico fue de 15 meses; la mediana del tiempo a progresión local desde la IRE fue de 12 meses. La mediana de supervivencia global fue de 11 meses desde la IRE y 17 meses desde el diagnóstico. Se presentaron 12 complicaciones menores (grado I o II) y 11 mayores (9 grado III y 2 grado IV) en 10 pacientes. No hubo muertes a 90 días luego de la IRE. Con respecto a calidad de vida, usaron el EORT QLQ-C30 y QLQ-PAN26. Después de 6 semanas de la IRE, encontraron disminución significativa del apetito (p=0.048) y aumento de debilidad de las extremidades (p=0.031); a 6 meses, hallaron una disminución del funcionamiento general a 3 y 6 meses (p=0.040 y 0.028, respectivamente) y

aumento en problemas de indigestión a 6 meses (p=0.007). Vogel JA et al., 201729 Este corresponde a un estudio prospectivo de un solo brazo de tratamiento (conocido como el estudio IMPALA), cuyo objetivo fue determinar la aplicabilidad y resultados de la quimioterapia de inducción, seguido por IRE en pacientes con CPLA. A todos los pacientes se les ofreció tres meses de quimioterapia de inducción y luego de re-evaluaba el estadio, de acuerdo con Criterios RECIST. Los pacientes que tenían enfermedad no progresiva en la re-evaluación, se consideraban potenciales candidatos a IRE y éstos eran sometidos a laparotomía exploratoria y si se confirmaba elegible para IRE con enfermedad no resecable, se le realizaba la IRE; si era apto para resección, se hacía cirugía respectiva. De 132 pacientes con CPLA, 70% (n=93) iniciaron con quimioterapia. Luego de tres meses, 59 tenían enfermedad no progresiva, de los cuales 36 fueron a laparotomía exploratoria, 14 de ellos fueron a resecciones y 15 a IRE (11% de la cohorte total) y 6 no tuvieron ni resección ni IRE por diferentes razones. Luego de la laparotomía, 44% (n=14) de los pacientes tenían complicaciones ≥ al grado 3 y la mortalidad de todas las causas a 90 días fue de 11% (n=4). Con una mediana de seguimiento de 24 meses, la mediana de supervivencia global luego de a) resección, b) IRE y c) para todos los pacientes con enfermedad no progresiva sin resección o IRE (n=30) fue de a) 34, b) 16 y c) 15 meses, respectivamente. Con estos hallazgos, concluyen los autores que la quimioterapia de inducción seguido de IRE o resección en CPLA no progresivo, condujo a la resección o IRE en el 22% de los casos, con aparentes beneficios

en la supervivencia luego de la resección, pero no luego de IRE, a pesar de que es un procedimiento que tiene una morbilidad considerable. Opinión de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Galicia, España, 201447: Esta agencia se planteó como objetivo, evaluar la seguridad y efectividad de la resección tumoral mediante IRE en el tratamiento del cáncer de páncreas y del cáncer de hígado primario y metastásico en comparación con otras técnicas ablativas y con el tratamiento estándar. Para el caso del cáncer de páncreas los autores de esta Evaluación de Tecnología española opinaron que la evidencia científica disponible acerca de la efectividad y seguridad de la IRE se basa en un número pequeño de estudios observacionales, algunos de ellos ocn limitaciones metodológicas y con posibilidad de sesgos que podrían afectar a los resultados. Adicionalmente, la heterogeneidad en las poblaciones de pacientes y en el abordaje de la IRE, hace difícil la comparación de resultados entre estudios. Todo lo anterior, hace que los autores terminen diciendo que no se pueden realizar conclusiones sobre si la IRE es más segura y efectiva que otras técnicas ablativas o que el tratamiento estándar, hasta disponer de resultados de estudios de un buen diseño metodológico y con seguimeinto a largo plazo. Opinión de CADTH (del inglés: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health), 201648 Luego de evaluar la evidencia disponible, esta agencia canadiense, concluye que la IRE para cáncer de páncreas no resecable o resecable borderline parece ser un procedimiento razonablemente factible y seguro y su eficacia no es clara. A corto plazo puede ser útil para

mejorar el control local y la supervivencia, aunque los resultados en todos los pacientes deberían ser interpretados con cuidado. La evidencia se basa en datos de estudios pequeños sin grupo control y la mayoría de autores expresan la necesidad de ensayos más grandes y controlados. Se requiere de mayor investigación para llegar a conclusiones firmes con respecto a la efectividad de la IRE en cáncer de páncreas. Los autores opinan, además, de que no se pueden hacer conclusiones con respecto a la costo-efectividad de la IRE debido a la falta de evidencia disponible. Opinión de NICE (del inglés: National Institute for Health Care Excellence), Reino Unido, 201749 En el año 2017, este Instituto hizo publicó una actualización sobre la recomendación del uso de la IRE en cáncer de páncreas. Con base en la información encontrada, concluyeron que la evidencia actual sobre la seguridad y la eficacia de la IRE para tratar el cáncer de páncreas es inadecuada en cantidad y calidad. Por lo tanto, este procedimiento solo debería usarse en el contexto de investigación, preferible en la forma de ECAAs para evaluar el efecto del procedimiento sobre el control del tumor local, la supervivencia del paciente, el control del dolor y la calidad de vida. CONCLUSIONES Se evaluó la eficacia y seguridad de la terapia estándar más IRE contra sólo la terapia estándar en pacientes con CPLA. Para todos los desenlaces, la evidencia fue considerada como de muy baja calidad al no encontrar ECAAs. Todos los estudios incluidos en esta revisión fueron clasificados como nivel 3 según la escala del SIGN. Excepto uno, todos los

estudios fueron cohortes de pacientes de un solo brazo de tratamiento. Con base en la información extraída de la evidencia disponible, se sacaron las siguientes conclusiones: Desenlaces críticos: En pacientes con CPLA, sometidos a IRE, la mediana de supervivencia global desde el diagnóstico de la enfermedad osciló entre 16.8-22 meses y desde el procedimiento estuvo entre 7-18 meses. Según un estudio comparativo22, parece que para este desenlace, es mejor la IRE acompañada de radioterapia y/o quimioterapia que sólo la radioterapia y/o quimioterapia (20 contra 11 meses, p=0.03) En estos pacientes, la calidad de vida se deteriora luego de IRE en dos estudios26,27 y se mejora en un estudio28. Como estos trabajos no tienen grupo control, es muy difícil atribuirle la mejoría o el empeoramiento de la calidad de vida a la intervención. Se encontró también que, aunque en la mayoría de estudios, la mortalidad relacionada con la IRE fue de 0%, ésta varió entre 0-17%. Desenlaces importantes: Cuando se evaluó la seguridad de la IRE en pacientes con CPLA, se encontró que los eventos adversos graves luego del procedimiento se presentaron entre 0-24%. La IRE estuvo asociada con los siguientes eventos: trombosis de vena porta, retiro de stent metálico, fugas duodenales, abscesos pancreáticos, pancreatitis, sepsis, ulceración-perforación duodenal, sangrados, retención gástrica, estenosis de anastomosis biliar, disfunción o falla hepática, cardiovasculares y neumotórax, entre otros.

Dos estudios28,30 que en conjunto sumaron 40 pacientes, mostraron que entre el 10-18% de los tumores que inicialmente fueron considerados como no resecables, terminaron siendo resecables. Desenlaces no importantes: El porcentaje de resección completa en los estudios estuvo entre 85-100%. Un estudio encontró que la mediana de supervivencia libre de eventos luego de la IRE fue de 8 meses y desde el diagnóstico fue de 15 meses27. La supervivencia libre de recurrencia global promedio fue de 12.4 meses. La mediana de la supervivencia libre de recurrencia local estuvo entre 6.1 a 10.7 meses y la mediana de supervivencia libre de recurrencia distal varió entre 2.7-16.8 meses. Globalmente, la supervivencia libre de progresión estuvo entre 10.7 y 12 meses, la local osciló entre 6.1 y 14 meses y la distal entre 2.7 y 15 meses. Un estudio que comparó tratamiento convencional más IRE contra sólo tratamiento convencional22, mostró mejoría a favor de la IRE en la supervivencia libre de progresión local (14 vs. 6 meses, p = 0.01) y en la supervivencia libre de progresión distal (15 vs. 9 meses, p = 0.02). RECOMENDACIONES Se hace una recomendación débil a favor de no usar la IRE para CPLA de forma rutinaria. Las razones que apoyan esta recomendación se basan en que es un procedimiento que no está exento de riesgos y no se encontraron evidencias de buena calidad, tal como ECAAs que demostraran eficacia. De hecho, todos los estudios incluidos en esta Evaluación

de Tecnología en Salud (con excepción de uno) carecieron de grupo control. Por tal motivo, en caso de usar la tecnología evaluada, se recomienda hacerlo dentro de protocolos de investigación. Esta revisión representa la posición del Comité de Evaluación de Tecnología Médica del Hospital Pablo Tobón Uribe (HPTU) a la cual se llegó tras una Revisión Sistemática y un análisis detenido de las pruebas o evidencias disponibles en la literatura Médica. Se espera que los profesionales sanitarios tengan en cuenta esta recomendación para su práctica clínica en el Hospital Pablo Tobón Uribe. Estas recomendaciones no reemplazan el juicio clínico ni la responsabilidad individual de los profesionales de la salud para tomar decisiones adecuadas a las circunstancias de cada paciente. Cuando el criterio profesional se aparte de esta recomendación se debe presentar una justificación ante el Hospital y su responsable adjuntando este informe. BIBLIOGRAFÍA 1. Strobel O, Berens V, Hinz U, et al.

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