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230 Perinatol Reprod HumVOL. 22 No. 3; JULIO-SEPTIEMBRE 2008

Sandra Acevedo Gallegos y cols.

La placenta humana: Revisin

SANDRA ACEVEDO GALLEGOS,a SALVADOR ESPINO Y SOSA,b JUAN MANUEL GALLARDO GAONA,a

BERENICE VELSQUEZ TORRES,a LISBETH CAMARGO MARN,a MARIO E. GUZMN HUERTAc

RESUMEN

La placenta humana, an un enigma en muchos aspectos, ha sido motivo de

exhaustivo estudio en las ltimas dcadas, si bien, an escapan a nuestra

comprensin muchos aspectos de la inmunologa y gentica de este complejo

rgano, con los conocimientos actuales podemos crear un concepto prctico y

global de los aspectos ms importantes que nos permitan comprender y vincular

en su exacta latitud las patologas que afectan el crecimiento del feto y su

interaccin con el matroambiente.

PALABRAS GUA: Placenta, trofoblascto, corinico.

a Mdico adscrito al Departamento de Medicina Materno Fetal

del Instituto Nacional de Perinatologa.b Mdico Materno-Fetal Instituto Nacional de Perinatologa.c Mdico Jefe del Servicio del Departamento de Medicina Fetal.

Correspondencia:

Dra. Sandra Acevedo Gallegos

Departamento de Medicina Materno Fetal del Instituto Nacionalde Perinatologa. Instituto Nacional de Perinatologa. Montes

Urales No. 800, Col. Lomas de Virreyes, Deleg. Miguel Hidalgo.Mxico, D.F.

Recibido: 17 de septiembre de 2007.Aceptado: 17 de octubre de 2007.

Versin completa de este artculo disponible en internet: www.imbiomed.com.mx

Perinatol Reprod Hum 2008; 22: 230-245

INTRODUCCINSlo a travs de la placenta es posible

comprender el desarrollo del ser humano desdesu etapa de mayor cambio, mayor crecimiento ymayor especializacin. Es tan compleja lainteraccin que ocurre en ella y de la que esresponsable, que muchos grupos (y de hecho aslo ha sido durante mucho tiempo) se hanconvencido de que su creacin es producto deDios. Los avances actuales en el conocimientocientfico de esta interaccin nos han permitidodilucidar la embriologa, fisiologa y patologade este rgano paralelo al desarrollo fetal.

El crecimiento es el proceso mediante el cualse aumenta la masa de un ser vivo gracias alincremento en el nmero y tamao de sus clulasy de su matriz intercelular, en tanto que desarrollo

es el proceso por el que los seres vivos logranprogresivamente la adquisicin de la capacidadfuncional de sus destrezas y regulacionesfisiolgicas. El crecimiento fetal normal puededefinirse como el resultado de la expresin de supotencial gentico para tal efecto, sin que se veaexcesivamente limitado o favorecido por factoresinternos o externos y, no se puede hablar decrecimiento fetal sin vincular directamente lafuncin placentaria en este hecho.

Los mecanismos por los cuales un cigoto de 130m y un peso de 10 g multiplica, en el curso de lagestacin, su longitud 4,000 veces y su peso 200millones de veces, son complejos y estn influidospor mltiples mecanismos interrelacionados.

En un principio, despus de la fecundacin, lacaptacin de elementos nutritivos se realiza pormedio de difusin de los mismos procedentesdel entorno conformado por un medio lquidoacuoso. A medida que el embrin aumenta detamao, la captacin de nutrientes por el entornose torna insuficiente de no desarrollarse elmecanismo de transferencia directa denutrientes de la circulacin materna al feto. Uncrecimiento fetal adecuado slo es posible sidesde la circulacin materna se transfiere alfeto, a lo largo de la gestacin, una cantidadsuficiente de gases, nutrientes, agua y electrolitos,

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zambullida en el mundo fascinante deltrofoblasto humano, la visin, la expansin deposibilidades, no puede hacer otra cosa queasombrarse de la complejidad de las clulastrofoblsticas, sustitutas del endotelio materno,productoras de sustancias neuroendocrinas,controladoras de todas las funciones fisiolgicasdel embarazo, moduladoras de la respuestainmunolgica. Funciones sometidas a un estrictocontrol gentico, aun durante su corta vida y queabren un horizonte de inquietudes y respuestas ainterrogantes que han invadido el mundo de laobstetricia.

CIRCULACINFETOPLACENTARIA

El lecho vascular tero placentario es el nicoespacio que est compuesto de componentesfetales y maternos separados por varias capas,dependiendo de la especie en cuestin. Lacirculacin feto-materna humana es de tipohemocorial (la sangre materna baa una capacelular de tejido fetal que transporta los nutrientesy excreta los desechos procedentes de la sangredel feto) y es la base de la nutricin al feto y laexcrecin de componentes de desecho de la sangrefetal. El sistema que resulta est cubierto por doscapas: una capa basal de cara al endometriollamada placa trofoblstica y una superficial decara a la cavidad del blastocisto, llamada placacorinica. La placa corinica empieza en el da12 cuando el citotrofoblasto invade las trabculassinciciales y, finalmente, se extiende a la placatrofoblstica.2 El flujo sanguneo fetal es menoral documentado en otras especies conplacentacin similar, lo cual no es sorprendente,ya que la capacidad de transporte de oxgeno esmucho mayor en la sangre fetal humana y elconsumo de oxgeno por el feto humano esmenor. Al principio de la gestacin, lasvellosidades troncales se derivan del lado fetal dela placenta, lo cual contiene una rama de laarteria y vena umbilical. La angiognesis requierede una adecuada interaccin de los factores decrecimiento y sus receptores, principalmente elfactor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)y el factor de crecimiento placentario (PlGF, porsus siglas en ingls) que actan a travs dereceptores de tirosina cinasa.3 PlGF acta tambin

ya que el feto es completamente dependiente desu madre en lo que se refiere a nutricin,respiracin y excrecin.

INTERFASEEMBRIN-PLACENTA-TERO

El desarrollo de la placenta por parte delembrin depende de su implantacin, lo que a suvez requiere que ste se encuentremetablicamente activo y en presencia de unendometrio adecuadamente estimulado. Lasclulas del trofoectodermo del polo embrionariose adhieren directamente al endometrio, lasproteasas elaboradas facilitan su implantacin.Posteriormente, se producirn fenotipos celularesaltamente proliferativos e invasores que entran encontacto directo con la circulacin sanguneamaterna. As empezar el intercambio primario,influido por factores de naturaleza fisicoqumicaque dependen tanto de las caractersticasestructurales de la membrana placentaria y de sucomposicin bioqumica, como del comporta-miento molecular de las sustancias transferidas.Otro factor es la velocidad de perfusin en ambossectores placentarios. La tolerancia inmunolgicaal embrin, que acta como un injerto alognico,requiere de la presencia de mecanismos complejosque an no han sido dilucidados, por lo que anno existe un modelo que explique el equilibriorequerido entre el rechazo al tejido placentario yla excesiva invasin.1

La placenta humana presenta unaorganizacin progresiva y funcional, que demanera sincrnica se adapta a las necesidadesdel desarrollo de los compartimientos embrio-nario/fetal y maternos. Los patrones tiempo-espacio de adaptacin estn controlados pordiversos factores como la capacidad invasora delas clulas del trofoblasto y la proliferacin ydiferenciacin celular en la adquisicin decapacidades de transferencia placentaria, ascomo la capacidad de adaptacin a procesospatolgicos que puedan interferir con sufisiologa.

Carrera dijo: los obstetras de mi generacinconsideraban la placenta como el paradigma delaburrimiento cientfico. Tristemente creo queesto sigue siendo verdad, pero slo porignorancia, cuando nos atrevemos a dar una



como un factor antiapopttico para el trofoblastoin vitro.4 La hipoxia promueve la angiognesis y laexpresin de VEGF y la disminucin de PlGF.Estudios morfolgicos que muestran un pobredesarrollo de la vasculatura en la placenta y unincremento en el ndice mittico delcitotrofoblasto en asociacin a RCIU, hanmostrado niveles de PlGF significativamente al-tos. Su RNAm se expresa en el tejidocoriodecidual, por lo que se postula como causantede la proliferacin del trofoblasto y de la inhibicindel crecimiento de las clulas endoteliales.5 Amedida que el embarazo progresa, se desarrollala arborizacin de las vellosidades y el lechovascular se aumenta. Esto resulta en un flujofetal umbilical de aproximadamente de 115mL/min/kg. Este flujo es dependiente de laspresiones ejercidas a ambos lados de la pla-centa: del lado fetal, de forma fisiolgica,depende del gasto cardiaco, el cual es muyestable; el corazn no tiene gran capacidadpara aumentar su poscarga, probablemente porel hecho de encontrarse rodeado de unospulmones llenos de lquido al lmite de sucapacidad telediastlica, motivo por el cual elfeto reacciona en primera instanciaredistribuyendo su circulacin, en vez deaumentar el gasto cardiaco, con lo que se lograun aumento del flujo umbilical a travs de estemecanismo en condiciones de hipoxemia. Laplacenta se encuentra conectada al feto a travsde 50 a 60 cm de cordn umbilical, el cual guardauna resistencia vascular excepcionalmente bajapara no disminuir importantemente la fuerzaejercida por el corazn sobre la sangre que tieneque llegar a la zona de intercambio.

En el ser humano el lecho vascular maternotero-placentario est compuesto por cotiledones,lbulos o placentomas, lo que es similar en muchasespecies. Estos placentomas o cotiledones recibenla sangre de las arterias espirales maternas que, enaproximadamente un nmero de 80 a 100,atraviesan la lmina decidual y entran en losespacios intervellosos con intervalos ms o menosregulares. Los patrones del incremento del flujouterino al parecer suceden en tres fases:

1. La primera fase est asociada con un flujosanguneo relativamente bajo, lo cual sobre la

base del peso del embarazo es en ese momentoun nivel muy alto, que abarca valores de 0.8mL/min/g, en comparacin con 0.3 mL/min/g del tero no embarazado. El incrementodel flujo uterino es inicialmente reflejo deuna vasodilatacin inicial, producto de lapresencia de hormonas ovricas maternas yprobablemente fetales (estrgenos y proges-terona).

2. La segunda fase est relacionada con eldesarrollo de los placentomas y el desarrollode espacios intravellosos en el lecho vascularplacentario materno en donde el flujo sobrela base del peso decrece alrededor de 50%: de0.8 a 0.4 mL/min/g, lo que se refleja en elincremento de peso de la placenta y msimportante del feto.

3. La fase final de crecimiento del flujo uterinoest relacionada con el incremento tres vecesmayor del peso fetal que ocurre en el serhumano despus de la semana 30, y aunqueocurre por vasodilatacin no se conoce cules el mecanismo directamente responsable.

El incremento en el lecho vascular incluyeplacentomas, endometrio y miometrio, pero losplacentomas reciben 90% de la sangre que llegaal tero. Esta serie de cambios se efectan sobrela base inicial de la invasin del trofoblasto a lasarterias espirales: el desarrollo de un sistema dealto flujo y baja resistencia. Este aumento en elflujo sanguneo al lecho placentario, es parte delproceso de maduracin funcional de la placentay es una condicin para incrementar la perfusinnecesaria para el aporte de nutrientes y oxgenoal feto en constante crecimiento. Este incre-mento en el flujo sanguneo es ms del necesariopara la subsistencia del feto (en 50%) y,aparentemente, le da un margen de seguridadante descensos transitorios en el flujo sanguneo.6

Otro factor no menos importante en el incre-mento del flujo de sangre al tero grvido, es laserie de cambios originados en el sistema car-diovascular materno, cuya alteracin da lugar aimportantes alteraciones en el aporte. A travsde notables cambios adaptativos el feto asegurasu aporte nutricional y de oxgeno. Esto sucedegracias al incremento de la poscarga cardiacamaterna, el aumento en el volumen sanguneo y



la disminucin de las resistencias vascularesprobable y, principalmente, a causa de un incre-mento asociado a la gestacin de la sntesis dexido ntrico (ON) mediada por el aumento enla expresin de ON sintasa, dependiente de 17 -estradiol, el que se encuentra en altasconcentraciones durante el embarazo, as comotambin debido a la refractariedad de lassustancias presoras durante el embarazomediadas por prostaciclina.7

ASPECTOS ENDOCRINOSEl papel de los estrgenos y la progesterona

guarda importancia central en la regulacin delflujo sanguneo de la placenta, modulando efectosde vasodilatacin y vasoconstriccin. Estosesteroides tienen muchos otros papeles de pri-mordial importancia a lo largo de la gestacin,que empiezan con la preparacin del endometriopara la implantacin y culminan con efectostrficos indirectos en la lactopoyesis. Sonreguladores fisiolgicos que dirigen latranscripcin gnica y modulan los canales deiones de la superficie celular, la progesteronainterviene directamente en el mantenimiento delembarazo, los glucocorticoides son importantesen la preparacin del feto al final del embarazopara enfrentarse a la vida extrauterina. La funcinendocrina de la placenta ha sido motivo de grancantidad de estudios que han arrojado a la luznuevos conceptos y un mejor entendimiento deeste aspecto de la placenta. sta es esteroidognica,el colesterol materno derivado de las lipoprotenasde baja densidad (LDL) es trasportado a la pla-centa y captado por endocitosis, hidrolizado acolesterol libre en los lisosomas. ste es convertidoa pregnenolona por enzimas mitocondriales, de laque una parte es enviada al feto, pero la mayorparte es convertida a progesterona. El 90% pasa ala circulacin materna y 10% lo hace a la fetal,donde es precursor de cetoesteroides. En el feto,el colesterol y la pregnenolona son sulfatados yconvertido este ltimo a dehidroepiandrosteronasulfatada (DHA-SO

4), que puede o no ser

hidroxilado en el hgado fetal, para despusser captados nuevamente por la placenta y seraromatizados a estrona y convertidos a estradiol oestriol. La DHA-SO

4 sirve como precursora para

40% del estradiol generado por la placenta.

De esta forma queda explicado, en formasuperficial, la cualidad endocrina de la placenta.Como se mencion anteriormente, su capacidadde autorregulacin le permite mantener controlsobre sus mismas funciones. Se subraya estacapacidad paracrina en los mecanismos detransporte placentario que intervienen en lanutricin fetal y cuya alteracin es causa dedesnutricin in tero de origen placentario.

TRANSPORTE PLACENTARIOComo se expuso anteriormente, el cre-

cimiento se refiere al fenmeno de hiperplasiahipertrofia, que depende del aporte de sustratosy energa para la formacin de materia orgnica,por lo que la placenta cubre estas necesidades deforma ptima. Para su estudio, el transportede aminocidos, de carbohidratos y de lpidos seexponen por separado, pero se deben de entenderde forma integral las interacciones que ocurrenentre los sistemas de transporte de todos losnutrientes, el control endocrino y las respuestasadaptativas del sistema para lograr comprenderel resultado final: el desarrollo fetal. El transporteen la placenta utiliza los mecanismos sealadospara las membranas celulares: difusin simple,difusin facilitada, transporte activo y endocitosis.En la membrana placentaria existen factoresespecficos de la misma que influyen el transporte:

1. El primero es la superficie de intercambio,que aumenta progresivamente a medida queavanza la edad gestacional. La magnitud de lasuperficie de las vellosidades coriales secorrelaciona con la superficie de los capilaresplacentarios que puede considerarse como lasuperficie real de intercambio.

2. El segundo es la distancia de intercambio en laetapa embrionaria y fetal precoz, que explicala distancia entre la sangre materna y fetal esconsiderable debido a la abundante estroma yel doble estrato citotrofoblstico y sincitial. Peroa medida que la gestacin avanza, ambascirculaciones se aproximan progresivamente.Al trmino del embarazo, estn separadas poruna sola capa de clulas sincitiales y endoteliovascular, es decir, de 2 a 4 m.

3. El tercero es la permeabilidad, en donde paracada sustancia hay una constante de difusin



que corresponde a la cantidad de solutostransferidos por unidad de tiempo.

Por otro lado, existen caractersticas especficasde los solutos que influyen en el transporte atravs de la membrana:

1. Tamao de la molcula, debido a que lasinferiores a 700 D atraviesan la placentafcilmente (dado que a menor tamao hayms rapidez). Para las sustancias con pesosmoleculares inferiores a 250, como el oxgenoy la D-glucosa, es perfectamente vlida la leyde Graham-Exner (donde la difusibilidad atravs de una membrana es inversamenteproporcional a la raz cuadrada del peso mo-lecular), por su parte, las sustancias mayores a700 como los polipptidos y las protenas sontransferidas de forma muy selectiva.

2. Ionizacin, mecanismo por el cual lasmolculas sin carga elctrica pasan la placentacon mayor facilidad que las de tamao similar,pero ionizadas. Por ejemplo, el sodio atraviesams lentamente que el agua, urea o CO2.

3. La unin a protenas, en donde los solutospequeos no ligados a protenas son msaptos para la transferencia placentaria, elloquiere decir que la concentracin de protenasmaternas y fetales y la afinidad de un compuestopor protenas pueden influir en su trasporte,como el cortisol fijado a transportina.

4. La esteroespecificidad, en donde los ismerosnaturales se transfieren con mayor rapidez,as, la D-glucosa, se transfiere ms rpido quela L-glucosa.

5. Desaminacin, mecanismo en el que algunasenzimas placentarias modifican latransferencia de sustancias mediante elproceso de desaminacin, as, la adrenalina yserotonina son convertidas en sustanciainertes por la monoaminooxidasa.

6. Perfusin placentaria, la velocidad de flujomaterno y fetal que perfunde la placenta esuno de los factores que ms influyen en la tasade transferencia placentaria.

Carbohidratos

Con este aspecto general de los mecanismosde transporte y los factores que influyen, se

puede abordar el transporte de los carbohidratoscon una visin especfica. La placenta no espermeable a insulina, la placenta tiene una grancantidad de receptores de insulina, pero en laplacenta, la accin de la insulina difiere de lostejidos perifricos, en forma importante y nointerviene en el transporte transmembrana deglucosa de forma significativa.

La D-glucosa, pasa a travs de la placenta pordifusin facilitada principalmente. Laconcentracin de glucosa en el feto est enfuncin de la concentracin en la madre y esmenor a sta, existiendo un gradiente de lamadre al feto. El metabolismo de la glucosa enla placenta no est sujeto al control hormonalmaterno o fetal. Cuando la concentracin deglucosa en sangre materna aumenta hastaexceder niveles fisiolgicos, el incremento depaso transplacentario disminuye hastaestacionarse en una meseta de paso, lo quedemuestra la saturabilidad del sistema detransporte de glucosa. El proceso muestra estacaracterstica usualmente a concentracionesmayores de 20 mmol/L. A trmino, cerca de28% de la glucosa que ingresa al tejidoplacentario se transfiere a la circulacin fetal. Laenerga derivada de la placenta procedente deglucosa es relativamente pequea, la glucosa esconvertida principalmente a lactato conoxidacin a CO

2. El 75% de la glucosa tomada

por la placenta pasa al feto: de 25% captado porla placenta, 80% se convierte a lactato: del que75% pasa al feto y 25% a la madre8 (Figura 1).

Los niveles de lactato son tres a cinco vecesmayores en la circulacin fetal que en la maternay el lactato acta de forma fisiolgica como sustratoenergtico de varios tejidos fetales.

Lpidos

Otra fuente importante de energa en la pla-centa son los lpidos, que adems de aportar undepsito de alto valor energtico actan comoaislantes elctricos que permiten la propagacinrpida de las ondas despolarizantes de los nerviosmielinizados, y son constituyentes esenciales delas membranas celulares y mitocondriales delfeto, entre muchas otras funciones, al combinarsecon carbohidratos. Dado que el cuerpo humanono es capaz de producir lpidos y por lo tanto



tampoco el feto, la ingesta de los mismos por lamadre y la transferencia de stos al feto a travsde la placenta es fundamental para el adecuadoaporte. Ms de 90% de los depsitos de lpidosen el feto ocurren en las ltimas diez semanasdel embarazo, tiempo durante el cual se incre-menta exponencialmente el depsito hastaalcanzar la proporcin de 7 g por da a trmino.Los cidos grasos cruzan las microvellocidades ylas membranas basales por difusin simple. Elhecho de que la concentracin de cidos grasospoliinsaturados de cadena larga mantengan unaconcentracin mucho mayor en el feto que en lamadre, denota una estrategia placentaria paraun paso unidireccional. Los estudios de trans-portadores en el trofoblasto as lo demuestran.Se han identificado protenas de transferenciade cidos grasos (FAT, por sus siglas en ingls) yprotenas de unin de cidos grasos de mem-brana (FATP) microvellositaria y membranabasal que meten los cidos grasos no esterificados

(NEFA), protenas de unin a cidos grasos quefacilitan la transferencia de los mismos de lamembrana microvellositaria a la membrana basaly FAT y FATP, en la membrana basal que losenvan a la circulacin fetal, todas estas protenascon flujo bidireccional. Con la cualidadremarcada de la membrana microvellositaria deposeer la presencia de la enzima lipasa, que per-mite la disponibilidad de NEFA para estetransporte, a diferencia de la cara fetal que notiene esta enzima (los cidos grasos que seesterifican en la circulacin fetal no tienen laposibilidad de regresar a la circulacin materna).Adems, la membrana microvellositaria tieneen su superficie (a diferencia de la basal) unaprotena de unin a cidos grasos de membranaplasmtica (FABPpm) que incrementa el aportede NEFA9 (Figura 2).

La explicacin del flujo de cidos grasos de lacirculacin materna a la fetal, queda entoncesdada por el gradiente de concentracin menor

Figura 1.

Paso transplacentario

de glucosa y

metabolismo interno.

Figura 2.

Paso transplacentario

de cidos grasos.

Glu

c

ge

no



en sangre fetal de cidos grasos no esterificadosy por la demanda fetal aumentada para eldepsito de stos y su rpida esterificacin en lacirculacin materna por los niveles de leptinaque mantienen una concentracin elevada.Adems, el pool de NEFA intracitoplasmticoen el trofoblasto est afectado por la grancantidad de sitios de unin en la sangre fetal y larapidez con que stos se liberan en los tejidosfetales. De esta forma se cumplen losrequerimientos de manera efectiva en el feto.

Aminocidos

Los aminocidos son esenciales para elcrecimiento fetal. El transporte de stos a travsdel trofoblasto implica fundamentalmente trespasos:

1. La captacin de la circulacin materna atravs de las vellosidades.

2. El transporte por el citoplasma del trofoblasto.3. El transporte fuera del trofoblasto, el cual

cruza la membrana basal hacia la circulacinumbilical.

Previo a la introduccin de conceptos detransporte de aminocidos, se debe precisarque esta funcin utiliza energa (trasporteactivo), la concentracin de aminocidos (notodos) es mayor en la circulacin fetal que en lamaterna.

Los sistemas predominantes son losdependientes de sodio o independientes desodio o si prefieren cationes, aniones oaminocidos neutros, existen tres gruposfundamentales: A, ASC, L, y+, y sistematransportador de glicina. Existe ms variedadde sistemas de transporte en la membranamicrovellositaria que en la basal. El tejidotero placentario tiene un rango metablicoalto y una gran cantidad de aminocidostransportados a la placenta proveen un sustratoimportante de material oxidativo, el grado deutilizacin/produccin de cada aminocidodetermina el rango de transporte neto de unaminocido a la circulacin fetal. El fetocataboliza grandes cantidades de aminocidosque proporcionan una fuente de energaimportante y los capta como sustrato de su

crecimiento y desarrollo. El metabolismoocurre a travs de tres rutas principales:

1. Incorporacin de carbono y nitrgeno en elfeto en crecimiento.

2. Interconversin a otros sustratos que puedenser usados para la incorporacin de carbonoy nitrgeno.

3. Utilizacin como combustible oxidativo parala placenta y el feto resultando en la produccinde CO

2, H

2O y NH

3.

La alta utilizacin de O2 por la placenta se

debe en parte la produccin y utilizacin local deaminocidos. Se reconocen cuatro vas para elmetabolismo y transporte de aminocidos en laplacenta:

1. Los aminocidos esenciales (que slo puedenser utilizados, no sintetizados) son transportadosal interior de la placenta por vas dependientesde sodio y sacados a la circulacin fetal por vasdiferentes como catinicas o de aminocidosneutrales.

2. Tambin pueden ser desaminados a su cetocidoenviados a la circulacin fetal para entoncesvolver a ser transminados a su aminocido.

3. El trofoblasto puede captar un aminocidode la circulacin fetal, transformarlo en otro yregresarlo a la misma circulacin.

4. Otra opcin es el paso directo a travs de laplacenta de un aminocido de la circulacinmaterna a la fetal sufriendo un proceso deruptura y de sntesis en la clula trofoblstica.10

Adems la presencia de los transportadoresde aminocidos en la placenta es asimtrica, loque contribuye a la exacta regulacin de lasconcentraciones.11 Se ha intentado vincularsistema A principalmente con el RCIU, Janssony cols. encontraron reduccin en la actividad deeste sistema a nivel de la membranamicrovellositaria en fetos pretrminos con RCIUal compararlos con controles.12

La leptina es un potente estimulador de liplisis,lo que sugiere que puede jugar un papel importanteen el crecimiento fetal. Tal mecanismo puedepermitir que la placenta module el aporte de lpidosdesde la madre al feto.8



IMPLICACIONES PARAEL CRECIMIENTO Y APORTEDE OXGENO AL FETO

Como se ha expuesto, la placenta guarda unpapel fundamental en el crecimiento y desarrollofetal en todos sus aspectos, de tal forma que lasalteraciones que tienen lugar en sta secorrelacionan con fetos pequeos, el punto en elque se convierte en un factor de riesgo esteparmetro es controversial. El retraso en elcrecimiento intrauterino (RCIU) ha sidodefinido de diversas formas, a menudo de formaimprecisa, como sinnimo de recin nacidopequeo para la edad gestacional (PPEG), ocon un peso por debajo de la percentila 10. Elinconveniente de definir de esta forma el RCIUse expone por el hecho de que arriba de 70% deestos neonatos son pequeos simplemente porfactores constitucionales determinados por laetnicidad materna, paridad, peso o altura y, porotro lado, neonatos que pueden mostrar carac-tersticas de RCIU cursan con peso mayor deesta percentila. As, el ndice ponderal se hapropuesto como mejor indicador de RCIU(Manning encontr que el punto de corte paracursar con una mayor morbilidad se sita alidentificar a neonatos con crecimiento pordebajo de la percentila 5).13

La importancia de diferenciar entre RCIU yPPEG radica en lo general del segundodiagnstico que comprende a todos los fetos conpeso por debajo de la percentila 10 para edad ysexo sin referencia a la etiologa. El 85% de losfetos son pequeos y normales, en los que noexiste una entidad etiopatolgica que ocasioneel peso y tamao del mismo. El RCIU se reservapara aquellos fetos que se encuentran por debajode la percentila 10 como consecuencia de unproceso patolgico que inhibe la expresin deun potencial de crecimiento normal ygeneralmente es secundario a un procesomaterno, fetal o placentario y que presentanalteraciones de los parmetros del Dopler(Tabla 1).

Aunque la incidencia de PPEG debera ser10% por definicin en s, la incidencia real sereporta en 4 a 7% en EUA, consecuencia de losmtodos de vigilancia que se emplean para eldiagnstico de tales fetos.

De acuerdo a la dinmica celular, alcrecimiento fetal se le reconocen tres fases:

1. Fase de hiperplasia celular. Ocupa las primeras16 semanas y consiste en un incrementorpido del nmero de clulas. Ganancia depeso: 5 g/da en la semana 15.

2. Fase de hiperplasia/hipertrofia. Ocurre a lamitad de la gestacin y envuelve tanto elincremento en el nmero como en el tamaode las clulas. Ganancia de peso: 15 a 20 g/daen la semana 24.

3. Fase de hipertrofia. Ocurre posterior a las 32semanas y se caracteriza por un incremento deltamao de las clulas, en esta fase ocurre elmayor depsito de glucgeno y grasa. Gananciade peso: 30 a 35 g/da en la semana 34.

De esta forma se puede comprender que elRCIU variar su patrn clnico de acuerdo con laetapa del embarazo en la que se presente el insultoy la duracin del mismo. Factores quedeterminarn de acuerdo con la relacin cabezaabdomen, si el retraso en crecimiento guarda unpatrn simtrico, entidad en la cual la hiperplasiacelular est comprometida en todos los rganosfetales (20 a 30%) o asimtrico, donde se encuentraque el compromiso comprende principalmente elabdomen fetal y el insulto tiene un mayor efectosobre la hipertrofia celular fetal y cambios en lacirculacin, los cambios fetales son principalmentesecundarios a la capacidad del feto para adaptarsey redistribuir su poscarga cardiaca a rganos vitales(70 a 80%). La edad gestacional a la que losestudios epidemiolgicos han detectado lainstauracin de un patrn de retardo asimtricoen vez de una simtrico son las 30 semanas.

El conocimiento completo de los mecanismosfisiopatolgicos que intervienen en el RCIU anest lejos de ser completamente dilucidado. ElRCIU no es una entidad aislada, sino lamanifestacin de muchos desrdenes fetales,placentarios o maternos que interfieren con lasdiferentes vas anablicas que conducen aladecuado crecimiento fetal, de tal forma quecomo se expuso con anterioridad los factoresetiolgicos se dividen en factores fetales,placentarios y maternos como se expuso. No sedeben de confundir las causas placentarias de



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RCIU con los mecanismos fisiopatolgicos quealteran el intercambio, dado que las causasplacentarias generalmente engloban las alte-raciones de la insercin del cordn, los tumoresvasculares, la presencia de anastomosis vascularesno compensadas en gemelos mono-coriales y losmosaicismos confinados a la placenta (presenciade dos o ms lneas celulares cromosmicasanormales en la placenta en conexin con uncariotipo normal en el feto).14 Todos estosmecanismos actan directamente alterando laanatoma vascular placentaria. El caso de losmecanismos fisiopatolgicos que alteran elintercambio, pueden ser comn denominadorde alteraciones sistmicas que entre otrasconsecuencias, es rgano blanco la placenta.

Chin Chu Lin abord la fisiopatologa delRCIU, a travs de diferentes niveles:

1. El feto compite con su madre por losnutrimentos y el oxgeno.

2. Anormalidades en el transporte placentarioen tres compartimentos: circulacin

uteroplacentaria (madre), intercambio en elespacio intervelloso (placenta), circulacinumbilical y fetal (feto).

3. Adaptaciones fetales. Disminucin delcrecimiento y actividad fetal, redistribucinde sangre a rganos vitales, eritropoyesis/policitema, gluconeognesis heptica,metabolismo anaerobio de glucosa con in-cremento en la produccin de lactato.15

El razonamiento anterior nos permiteidentificar sitios clave en los que diferentesinsultos pueden condicionar una interrupcindel flujo de nutrimentos al feto ideando de estaforma la figura 3.

Malnutricin fetal secundaria a malnutricinmaterna:

Desnutricin materna: Implica el dficit glo-bal de la ingesta de nutrimentos, la que sepresenta de forma pasajera y afecta elembarazo en una mujer previamente

Figura 3.

Sitios de agresin posible como causantes de retardo en el crecimiento intrauterino.

AR:Arteria radial. AE: Arteria espiral. AU: Arteria umbilica. CC AV: Cortocircuito arterio venoso. Crb: Cerebro fetal. Czn: Corazn fetal.EI: Espacio intervelloso. GST: Glndulas suprarrenales fetales. Org: rganos y sistemas fetales. MVP: Microvellosidad placentaria. SAM:Sistema arterial materno.

1. Malnutricin fetal secundaria materna. 2. Redistribucin de flujos. 3. Deficiencia en al invasin del trofoblasto. 4. Reactividad asustancias presoras, dao endotelial. 5. Vasoconstriccin de arteriolas vellositarias. 6. Resistencias sistmicas. 7. Disminucin de la pO

2

materna. 8. Alteracin en los transportadores transmembrana microvellositaria y basal. 9. Disminucin en el flujo uterino placentario.



adecuadamente nutrida no tiene efectoimportante durante el embarazo como lodemuestran estudios holandeses, alemanes yrusos en tiempos de guerra que no mostraronaumento en la mortalidad perinatal sinreducciones significativas del peso neonatal,aparentemente porque ante estas situaciones,el feto compite eficazmente con la madre conrespecto a la utilizacin de los nutrimentos,sin demostrarse alteracin placentaria, demodo que las reducciones de peso fetaldebieron atribuirse nicamente al reducidoaporte de nutrientes maternos. Cuando ladesnutricin es crnica, prematernal y mater-nal se presenta, el RCIU tiene una incidenciamucho mayor demostrada en un estudioguatemalteco de hasta 40% con mortalidadperinatal cuatro veces mayor a los controles.Hecho soportado principalmente por dossituaciones: Baja oferta de nutrientes a laperfusin placentaria que cursa con recambiodeficiente de aminocidos y otros elementos.Alteraciones placentarias: Reduccinimportante del peso y nmero de vellosidades.Tambin se encuentra reduccin del DNA.

Subnutricin materna: La dietadesequilibrada puede ser perjudicial para eldesarrollo fetal.

Hipoxia

Integra las enfermedades capaces de bajar lapresin parcial de oxgeno en la circulacinmaterna de forma crnica como sonenfermedades cardiacas ciangenas opulmonares productoras de hipoxemia, ascomo anemia importante (Figura 3, No. 7). Sise asla la patologa de base y se supone que elaporte de nutrimentos es el adecuado, estacondicin afectar el intercambio de oxgeno,lo que ocasionar mecanismos de adaptacinfetal en respuesta a hipoxia redistribuyendoflujos y limitando el crecimiento (Figura 3, No.2). En una situacin real, las pacientes quetienen un grado funcional IV o una restriccinpulmonar severa con hipoxemia cursan, por logeneral, con desnutricin crnica agregada. Eltabaquismo se asocia a RCIU por diferentesmecanismos que en mayor o menor importanciajuegan un papel sinrgico: Se produce una

elevacin de la tasa de carboxihemoglobina, loque reduce la capa-cidad de la sangre paratransportar oxgeno (Figura 3, No. 7), hay efectosobre la curva de disociacin de la Hb a laizquierda con aumento de la afinidad del O

2 y

disminucin de su liberacin a los tejidos, vasoconstriccin perifrica (Figura 3, No. 6),hiporexia materna (Figura 3, No. 1), tambinse necesitan aminocidos y vitamina B12 paradesintoxicar las cianidas del tabaco que puedenpasar al feto.

Es difcil separar el RCIU de la hipoxiacrnica, que aunque no tienen una inferenciacausal directa, sus mecanismos causales estnestrechamente relacionados, adems, la hipoxiacrnica tiene efectos sobre el transportetransmembrana.

1. Ante hipoxia crnica, el feto responde concese del crecimiento, se abate la concentracinde insulina fetal en respuesta (el feto cesa suactividad anablica y utiliza los nutrimentospara crecer como sustratos de energa),disminuye la actividad fetal, se redistribuyela poscarga (Figura 3, No. 2), aumenta laeritropoyesis para mejorar el transporte deoxgeno, se echa a andar la glucogenlisis ygluconeognesis heptica a partir de lpidosalmacenados, aumenta el metabolismoanaerobio.

2. La hipoxia genera alteracin en el transportede nutrimentos (Figura 3, No. 8), la pO

2 fetal

guarda una correlacin directa con latransferencia de glucosa de la circulacinmaterna a la fetal. As los fetos hipxicostienen una transferencia limitada incluso conconcentracin normal de glucosa en la madre.Los fetos con RCIU muestran una reduccinen las concentraciones totales de aminocidos,lo que sugiere la alteracin en los sistemas detransporte. En fetos con RCIU la actividaddel sistema A en la membrana por miligramode la vellosidad est reducida, lo que sugiereuna asociacin positiva entre el crecimientofetal y la actividad del sistema A. Sin em-bargo, en el caso de RCIU, los cambiospatolgicos en la placenta pueden resultar deuna reduccin en la actividad del transporteaunado a una placenta pequea, de tal modo



que resulta una relacin positiva entre laactividad del sistema A y el peso fetal. Tambinlos sistemas dependientes de sodio y los detaurina independientes de sodio se encuentranreducidos. Se encuentra una disminucin detaurina fetal. De la misma forma leucina ylisina se encuentran en menor concentracinpor probables alteraciones en los transpor-tadores de cationes y de aminocidos neutralespredominantemente el y+, y+L. La permea-bilidad total del trofoblasto es probablementedeterminada por el rea de intercambio(incluyendo la superficie de micro-vellosidades),la concentracin especfica de aminocidosque portan las protenas sobre la superficie dela membrana celular, as como la afinidadcaracterstica a estas protenas. Actualmentese propone que una disminucin en el rea desuperficie de intercambio y una reduccinespecfica en el nmero de transportadorescontribuye en una disminucin en el transportede aminocidos en fetos con RCIU. Con lostransportadores de lpidos no ocurre lo mismo.Los fetos con RCIU son hipertrigliceridmicos,esto es posible por la facilidad con que loscidos grasos pasan la placenta, sta excedelos requerimientos fetales en fetos pequeos yno se ha encontrado que acte como factorlimitante en el crecimiento fetal, esto porquean ante una alteracin de los sistemas detransporte para lpidos, stos pueden cruzar laplacenta sin echar mano de ellos.

3. La hipoxia puede limitar la invasin deltrofoblasto durante el desarrollo embrionario.El trofoblasto extravelloso prolifera en hipoxia,antes que la invasin del estroma uterino y lasarteriolas espirales. La presin de oxgenoguarda una relacin inversa entre proliferacine invasin, se observan efectos estimuladoresde la hipoxia sobre la proliferacin cito-trofoblstica, e inhibidores sobre la invasindel trofoblasto. As los factores que perpetanla hipoxia tendrn como consecuencia falta deinvasin del trofoblasto (Figura 3, No. 3),factores que ya son fcilmente relacionablescon patologas especficas. De ah que sedistingan tres tipos de hipoxia:a) Hipoxia preplacentaria: la placenta y el

feto estn hipxicos porque el contenido

de oxgeno en la sangre materna estreducido, por ejemplo, las embarazadasde grandes altitudes y la anemia materna.

b) Hipoxia tero placentaria: la sangre ma-terna normalmente oxigenada tiene unarestringida entrada al tejido teroplacentario debido a su oclusin o falla enla invasin trofoblstica de arteriolas teroplacentarias.

c) Hipoxia posplacentaria: la sangre maternanormalmente oxigenada entra al espaciointervelloso en cantidad adecuada, perohay un defecto de la perfusin feto pla-centaria que impide que el feto recibasuficiente oxgeno.

Como se mencion, la angiognesis placentariaest inducida por hipoxia, inflamacin einmunizaciones, principalmente, el factor decrecimiento endotelial vascular (VEGF) y el fac-tor de crecimiento placentario (PlGF) actan atravs de receptores de tirosina-cinasa (VEGFR-1) y (VEGFR-2) por lo que las alteraciones en losfactores de crecimiento y sus receptoresdesarrollan insuficiencia placentaria y al finalrestriccin en el crecimiento intrauterino. Lahipoxia promueve la angiognesis y la expresindel VEGF y una disminucin de PlGF. Estudiosmorfolgicos han presentado un pobre desarrollode la vasculatura en la placenta, y un incrementoen el ndice mittico del citotrofoblasto en aso-ciacin con RCIU, se ha demostrado que losniveles de PlGF son significativamente altos en laplacenta de gestaciones con RCIU. ElPlGFmRNA tambin se expresa en el tejidocoriodecidual, por lo que causa proliferacin deltrofoblasto y una inhibicin del crecimiento delas clulas endoteliales.16-18

La insuficiencia vascular uteroplacentaria,dficit de la invasin del trofoblasto (Figura 3,No. 4) comprende los mecanismos capaces deactuar sobre la estructura vascular uterina yplacentaria.19 Donde se puede distinguir un dficitde perfusin uterina, consecuencia de unaalteracin del rbol vascular uterino terminal,que obedece a una secuencia de hechos,progresiva, deficiente placentacin, comoresultado de inadaptacin inmunolgica, incre-mento patolgico del ndice tromboxano/



prostaclina por produccin local deficiente deprostaciclina lo que produce invasin deficientedel trofoblasto a las arterias espirales con oclusinposterior por detritus o fenmenos de agregacin(actualmente se est estudiando la posibilidad dela expresin anormal de genes que modulan lamigracin celular en la invasin trofoblstica y elremodelado vascular),20 con una segunda oleadade invasin ineficaz y conservacin de laarquitectura vascular original: luz angostada,estrecha por lesiones ateroesclerticas,conservando la inervacin y por ende lareactividad vascular a sustancias presoras.21 Se hapostulado que la deficiente proliferacin delcitotrofoblasto disminuir la fusin celular alsincicio reduciendo la actividad metablica de lamembrana de intercambio.22 De la misma forma,la hipoxia placentaria que excede a la fisiolgicajuega un rol importante en el desarrollo y patologaplacentaria, las placentas de mujeres con preec-lampsia, sobreexpresan factores de transcripcininducibles por hipoxia (HIF-1 y HIF-2), loscuales son transductores mayores de la hipoxiaen diversos tejidos y regulan diversos genes quetienen inferencia directa sobre la fisiologaplacentaria.23

Este conjunto de hechos conduce a undecremento significativo del flujo teroplacentario, lo que en condiciones denormalidad conduce a un ajuste circulatorio endos fases: Una fase bioqumica con undecremento del ndice tromboxano/prostaciclinaocasionando una disminucin de las resistenciassistmicas, la resistencia sistmica, la sensibilidadvascular y la activacin plaquetaria y el fenmenode Goldblatt que incrementara de formamoderada la tensin arterial con el objetivo deasegurar una perfusin placentaria adecuada.Pero en el caso del RCIU por perfusin uterinadeficiente se constata una inadaptacincirculatoria bioqumica:

1. Incremento en la accin del tromboxanoaparentemente secundario a un decrementoen la produccin de prostaciclina, lo que con-duce a un incremento en las resistenciassistmicas y de la sensibilidad vasopresoracon reduccin del volumen plasmtico (Figura3, No. 6). Por otra parte, se produce activacin

de la coagulacin e incremento de la agre-gacin placentaria, lo que disminuye laperfusin sistmica y placentaria.

2. Disminucin especfica de prostaciclinas en lacirculacin uteroplacentaria por un mecanismoparacrino local, que tiene por base una altaconcentracin de adrenalina y noradrenalinaen el lado materno de la placenta (cinco vecesmayor que en embarazos normales). Laestimulacin de receptores beta adrenrgicosincrementa la produccin de progesterona de36 a 49%, la que sola o asociada a estradioldisminuye la produccin de prostaciclina porlos vasos placentarios sin afectar la produccinde tromboxano con los efectos descritos y conconsecuencia de infartos placentarios. Ademsse produce dao endotelial que altera supermeabilidad. Tambin se ve afectada laproduccin local de xido ntrico y la protenaC, simultneamente aumenta la produccinde endotelina y factor de crecimiento derivado delas plaquetas. En conjunto se producir aterosisaguda, vasocontriccin y activacin de lacoagulacin.

3. La inadaptacin inmunolgica produceuna reaccin inmunitaria materna contraantgenos procedentes de las clulas deltrofoblasto intravascular, lo que explica laaterosis y depsitos de inmunoglobulinasy complemento, as como la infiltracinlinfomonocitaria perivascular.

El dficit de perfusin ocasiona una isquemiahipxica del espacio intervelloso convasoconstriccin secundaria de las arteriolasvellositarias (Figura 3, No. 5). En cuanto aldficit de la superficie vascular de intercambiose observa una reduccin significativa delnmero de arteriolas de las vellosidadesterciarias, el proceso sigue dos mecanismospatognicos bsicos:

1. Ausencia de la formacin y angiognesismadurativa por interferencia en el proceso demaduracin placentaria.

2. Obliteracin secundaria por trombosis oangioespasticidad o un dficit de la superficiede intercambio secundario a anormalidad enla microcirculacin vellositaria.



Diabetes mellitus

La diabetes reduce el flujo uteroplacentario(Figura 3, No. 9) y regula a la baja la expresin deltransportador GLUT1 aparentemente comomecanismo protector al feto. Cuando lahiperglucemia es importante, el gradientesobrecompensa la transferencia, lo quecompromete la barrera materno fetal,probablemente por el paso a travs de canalesparacelulares, lo que puede estar asociado aanomalas estructurales que aumentan lapermeabilidad de la microvasculatura. El estadode hiperinsulinemia sostenida puede estimularla expresin de receptores GLUT1 y se haestimado que en pacientes diabticas la captacinde glucosa por la placenta, an sin cambiosestructurales en la superficie, aumenta hasta en40%, lo que se hara patente aun en estados denormoglucemia (Figura 3, No. 8). Existeacumulacin de glucgeno en placenta a pesar dela falta de accin de la insulina a este nivel coneste propsito. Probablemente secundaria a laactivacin alostrica de la sintasa de glucgeno einhibicin de la glucgeno fosforilasa por latriplicacin de la glucosa 6 fosfato antehiperglucemia, el glucgeno se acumula en lazona del laberinto trofoblstico, hecho que puedeproteger al feto de sobreflujo de glucosa ycontribuir a un aporte continuo de cido lcticoal feto cuando la hiperglucemia cesa. Se hademostrado que el crecimiento fetal y placentarioest influido por el estado de hiperinsulinemiamaterna. Se han discutido los efectosconsecuentes de la estimulacin del receptor deinsulina y de IGF que se encuentran implicadosen la codificacin de factores de crecimiento quetienen una efecto trfico directo sobre lamicrovellosidad,24 lo que estimula la incorpo-racin de citotrofoblasto o sincitio inmaduro a lazona de intercambio teniendo por consecuenciael incremento de la zona de intercambio, perocon una membrana de intercambio inmaduraque aumenta la distancia entre la sangre fetal ymaterna con consecuencias directas en latransferencia, comprensible por la alteracin enla ley de Fick, as la superficie neta de difusindisminuye aunado a la permeabilidad placentaria.La disrupcin selectiva de los genes de IGF-I oIGF-II causa RCIU, lo que implica un papel

importante en la regulacin del crecimiento fe-tal.25

El descontrol glucmico produce cambiosimportantes a nivel placentario de instauracincrnica y todos tienen una consecuencia crnicade sus efectos: La hiperglucemia materna, quepor un lado glicosila la hemoglobina,disminuyendo su capacidad de transporte deoxgeno, y por otro lado produce un incrementoen los factores de crecimiento insulinelike,incrementando el tamao de las vellosidadesplacentarias a expensas de la superficie funcionalde intercambio y disminuyendo el flujosanguneo a travs del placentoma, que generaun estado de estrs oxidativo en la placenta,causando disfuncin vascular y compromiso fe-tal,26 que a nivel fetal promueve hiperinsulinemiaque puede producir macrosoma y aumento delrequerimiento de oxgeno por incremento en latasa metablica, entre muchos otros efectos,todos tienen una instauracin crnica ydisminuyen la capacidad fetal de hacer frente auna situacin de estrs. Sabemos que laincidencia de anormalidades en la prueba sinestrs, la presencia de acidosis en sangre decordn y la calificacin baja de Apgar son msfrecuentes en embarazos complicados con dia-betes, en especial en pacientes con pobre con-trol glucmico en el tercer trimestre. Laconcentracin de de eritropoyetina en lquidoamnitico frecuentemente elevada y la deplecindel almacenamiento de hierro corporal enautopsias de neonatos hijos de madresdiabticas, sugieren un estado crnico de hipoxia.

Infecciones

Existen una gran cantidad de procesosfetopticos y embriopticos que pueden causarRCIU. Los de etiologa infecciosa tienen unacorrelacin con alteraciones en la fisiologaplacentaria. Cuando citomegalovirus o rubolallegan a la placenta, causan una placentitis vellosay lesionan el endotelio vascular, lo que permitela viremia fetal en el feto, el virus ocasiona unadetencin de la multiplicacin celular,angiopata obliterante, roturas cromosmicas yhistolisis, estas anomalas, aunadas a las lesionesvasculares placentarias, explican el RCIU; otrosmicroorganismos relacionados con RCIU son



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ABSTRACT

The human placenta, even a puzzle in a lot of aspects, has been motive of

exhaustive study in last decades, although; even escape to our comprehension

to many aspects of immunology and genetics of this complex organ, we can, with

the actual knowledge, make a practical and total concept of the most important

aspects that let us understand and associate in its exact latitude the pathologies

that affect the fetal grown and his interaction with the environment.

KEY WORDS: Placenta, trophoblast, chorionic.

herpes, influenza, varicela zoster, hepatitis,poliomielitis, listeria, toxoplasma y malaria.Prcticamente todas las cromosomopatas serelacionan con RCIU por factores intrnsecosdel feto, tambin hay que considerar lossndromes gnicos que comprendan displasiasseas.

Slo el entendimiento de la fisiopatologaplacentaria permite al perinatlogo la

comprensin de la dinmica ecolgica fetal ysienta la base cientfica para el uso responsablede pruebas diagnsticas, intervencionesteraputicas y pronsticos reales. Y este mismoentendimiento debe de ser capaz de cambiarla perspectiva del embarazo en todos susaspectos mejorando la calidad del abordajedel cualquier riesgo que se identifique en elmismo.

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