(2015-5-5)hepatitis c (doc)

VIRUS HEPATITIS C: EL PRESENTE Y FUTURO. ¿Tiene el médico de atención primaria un rol en el futuro?.

EDGAR MARTÍN PEÑA GALO

RICARDO LLANES LUÑO

SECIÓN CLÍNICA

Contenido

I.- Introducción. ............................................................................................ 1

II.- Epidemiología ........................................................................................... 2

III.- Diagnóstico. ............................................................................................ 3

3.1.- Factores de riesgo (mecanismos de transmisión)........................................ 3

3.2.- Laboratorio.......................................................................................... 4

IV.- Evolución natural de la enfermedad. ............................................................ 4

V.- Prevención. .............................................................................................. 6

VI.- Valoración del paciente afecto de hepatitis C ................................................. 6

VI.- Tratamiento............................................................................................. 7

6.1.- Criterios para el uso de los nuevos tratamientos antirretrovirales. ................. 8

VII.- Elementos claves en el futuro de tratamiento VHC. ....................................... 10

VIII.- Bibliografía. .......................................................................................... 11

[Escribir texto] Página 1

I.- Introducción.

La hepatitis C es una enfermedad infecciosa, causada por un virus ARN (VHC),

dentro del género hepacivirus perteneciente a la familia Flaviviridae (1). Se

distinguen seis genotipos principales y más de 80 subtipos. Lo genotipos que

más frecuentes en España son el 1a y 1b (2).

Esta infección afecta principalmente al hígado, la cual según las estimaciones

más recientes afecta a unos 185 millones de personas alrededor mundo. La

fase aguda de la enfermedad suele ser asintomática. Solo un 25% de los

pacientes con hepatitis postransfusional tienen ictericia, el riesgo de fallo

hepático agudo o subagudo es raro, por tanto la mayoría de las personas

infectadas no son conscientes de su infección. En un 255 de los casos se logra

una curación natural(1). El aspecto más alarmante de la enfermedad es su alta

tendencia a la cronificación, causando en un tercio de éstos pacientes, lesiones

hepáticas graves como la cirrosis o el hepatocarcinoma, siendo responsables

de unas 350,000 muertes cada año (3, 4).

Las vías de transmisión son varias, entre las principales tenemos:

postransfusional, nosocomial, sexual, vertical y población adicta a drogas por

vía parenteral (5, 6). El tratamiento de esta enfermedad es exitoso en la

mayoría de las personas tratadas, y las tasas de éxito del tratamiento entre los

países en vías de desarrollo y el primer mundo son similares (1, 3).

En España a pesar de la alta eficacia de la triple terapia, solo una pequeña

proporción de los pacientes reciben tratamiento. Entre las causas de ésta falta

de tratamiento se han identificado los factores dependientes del paciente

(rehusar el tratamiento, o el desconocimiento de ser portadores del virus), el

estadio de la enfermedad y las restricciones que actualmente presenta la

prestación de los servicios de salud (2). El nuevo plan estratégico para el

abordaje de la hepatitis C, aborda unos criterios de tratamiento, en el cual se

priorizan los pacientes en fases avanzadas de la enfermedad, mujeres en edad

reproductiva con deseo de embarazo, pacientes con elevado riesgo de

transmisión de la enfermedad y el grupo considerado como población especial

(7).

En este contexto y bajo recomendación de la Organización Mundial de Salud

(OMS), el médico de atención primaria tiene en la actualidad un rol

fundamental tanto en el diagnostico poblacional de estos pacientes, y como la

prescripción de los nuevos fármacos, que según las nuevas guías terapeutas

permitirán su masificación. Por otro lado también tendremos el control y

seguimiento de los pacientes en el tiempo, con el objetivo de garantizar la real

erradicación de la infección. Por tanto la buena articulación entre las especiales


hospitalarias y la atención primaria será fundamental para el éxito en la

implementación de estos nuevos planes terapéuticos (3).

II.- Epidemiología

Según las últimas proyecciones de la OMS, más de 180 millones de personas

están infectadas en todo el mundo, en donde aproximadamente un 60% de los

afectados se encuentran en Asia. En el caso particular de Europa se estima que

hay unos 19 millones de personas infectadas. En España esta enfermedad

afecta a un 1,5% de la población general (unos 450,000 enfermos virémicos),

siendo mayor la incidencia en poblaciones urbanas, en comparación con las de

origen rural (1, 3, 6).

La distribución de los diferentes genotipos disponible en 98 países alrededor

del mundo, pone de manifiesto que el genotipo 1 (G1) es el más prevalente

con un 46%, seguido del tipo 3 (G3) que afecta un 22%, tanto el tipo 2 (G2) y

tipo 4 (G4) infectan un 13% cada uno (4). El genotipo 1b afecta al 22% de

total de infectados (4). Ver figura 1.

Figura 1

Distribución de genotipos según región

Fuente: Hussain Z. Genomic heterogeneity of hepatitis viruses (A –E): role in c linical implications and treatment. In:

Serviddeo G, editor. P ractical management of chronic viral hepatitis. Rijeka, C roatia: InTech; 2013.

(www.intechopen.com/books/practical-management-ofchronic-viral-hepatitis/genomic-heterogeneity-of-hepatitis-viruses-a-

e-role-in-clinical-implications-and-treatment, accessed 10 February 2014).


En España, el genotipo más frecuente es el 1b (cerca del 45%), aunque los

cambios en el mecanismo de adquisición de la enfermedad, son cada vez más

frecuentes los genotipos 1a, 3 y 4 (6).

III.- Diagnóstico.

Por la ausencia de síntomas en la fase aguda de la enfermedad, su diagnostico

se hace en base a los factores de riesgo (mecanismos de transmisión) del

paciente y las pruebas de laboratorio.

3.1.- Factores de riesgo (mecanismos de transmisión).

En cuanto a los mecanismos de transmisión y población de riesgo, vamos a ver

un cambio llamativo en la importancia de cada uno de los mismos:

- Transmisión postransfusional: En los países desarrollados es un

mecanismo prácticamente llamado a desaparecer por el control que se

hace de todos los productos hemoderivados, aunque queda un grupo de

pacientes afectado por transfusiones realizadas antes de que se pudieran

llevar a cabo dichos controles.

- Transmisión nosocomial: Es uno de los mecanismos en aumento

porcentual en la actualidad, con un peso del 40%. Es uno de los puntos a

corregir pues en ello incide la mala esterilización del material y otros

factores susceptible de mejora.

- Transmisión sexual: La transmisión heterosexual es muy poco probable,

llegando a proponer la ausencia de medidas preventivas en parejas

heterosexuales estables, donde uno de ellos esté afectado. Sin embargo

hay un grupo de población que aumenta su incidencia de aparición de

Hepatitis C, los varones homosexuales, sobre todo portadores de VIH.

- Transmisión vertical: Tiene poco peso y tiene más que ver con la carga

viral de la madre que con el tipo de parto (cesárea ó vaginal).

- Transmisión en población adicta a drogas por vía parenteral (ADVP): es

un mecanismo que en Europa, afortunadamente, va en descenso, con la

salvedad de los países de Europa del Este. Aquí se han notado los

programas educacionales, tanto en el descenso de población ADVP, como

en los propios ADVP con los programas de metadona y de suministro de

jeringuillas. Sin embargo continúa siendo un reducto importante de

pacientes con VHC, junto con el grupo de población reclusa. Tanto los

ADVP como la población reclusa presenta el problema de la dificultad para

poder llevar a cabo un programa de tratamiento adecuado (1, 6).


3.2.- Laboratorio.

El diagnostico de la infección crónica por el VHC se basa en la determinación

de los anticuerpos contra el VHC mediante técnica de ELISA y su posterior

confirmación con la determinación del ARN del VHC sérico por técnica de

reacción en cadena de la polimerasa (PCR), en al menos dos ocasiones

separadas por al menos seis meses. La determinación de indetectabilidad,

mediante PCR, del ARN del VHC sérico, en al menos dos ocasiones, en

pacientes con serología positiva, descarta la existencia de una infección activa

(1, 3).

Tabla 1. Diagnóstico e interpretación analítica de la hepatitis C.

ELISA PCR Interpretación

+ + Infección aguda o crónica por VHC (dependerá del contexto

clínico).

+ - Resolución o falso positivo del test de cribado.

- + Infección aguda muy precoz (no ha dado tiempo a la síntesis de

anticuerpos).

- - Ausencia de infección.

IV.- Evolución natural de la enfermedad.

La infección por el virus de la Hepatitis C comienza en un 85-90 % de los casos

de forma asintomática, lo que dificulta el diagnóstico y la prevención de la

transmisión. Los pacientes sintomáticos tienen 3 veces más posibilidades de

aclarar el virus (1, 3).

En la infección aguda primero se detecta en sangre el HCV-RNA, sobre todo a

partir de la 2ª-3ª semanas, con posterior descenso gradual. Alrededor de la 7ª

semana comienzan a elevarse las transaminasas (ALT) y es alrededor de la 10ª

semana cuando comienza a aparecer el anti-HVC. En los pacientes que no

aclaran el virus y tienden a pasar a cronicidad, a partir de la 11ª semana

comienza a fluctuar la cifra de RNA-VHC. Por tanto en caso de sospecha de

infección por VHC, lo primero es detectar el RNA-VHC y si es positivo de

solicitará la PCR de alta resolución, repitiendo la determinación a los 3 meses

para confirmar la eliminación del virus (1, 3).


Entre un 10-50% de pacientes infectados aclarará espontáneamente el virus,

con una media del 26% y, el 89% lo hace en los primeros 6 meses (1, 3).

La Hepatitis C es, por lo general, una enfermedad lentamente progresiva, a

diferentes velocidades. Ya hemos visto que su incidencia tiende a disminuir por

el control de algunas de las causas de transmisión, sin embargo es paradójico

que la prevalencia de casos graves tiende a aumentar, por varios motivos.

Como datos que confirman tal aseveración vemos que del total de trasplantes

hepáticos realizados en al año 2013 en España, unos 1.100 en total, un 30-

35% de ellos fueron por causa de la Hepatitis C (6).

Como causa de mortalidad recurriremos a una extrapolación de datos, por un

mal registro de las causas de mortalidad, que se registran como cirrosis ó

hepatocarcinoma. Analizados los datos, vemos que un 50% de las muertes por

cirrosis y un 70% de las causadas por hepatocarcinoma, son achacables a una

infección por el virus de la Hepatitis C y por tanto en lugar de las 600 muertes

anuales registradas, de forma oficial, como causadas por Hepatitis C, deberían

figurar unas 4.200-4.500 muertes, lo que coloca a la Hepatitis C como la

primera causa de muerte en España por enfermedad infecciosa (6).

A pesar de todos estos datos, España es un país con unas tasas de diagnóstico

bajas y con tasas de tratamiento también bajas, por lo que se prevee que si no

se toman medidas correctoras, la prevalencia de cirrosis avanzada y de

hepatocarcinoma van a seguir aumentando, a pesar del descenso de la

incidencia de la enfermedad, con el consecuente aumento del gasto sanitario

(2, 6).

Figura 2 Evolución natural de la Hepatitis C.

Hepatitis

Aguda

Hepatitis

Crónica

Cirrosis

Compensada

Cirrosis

Descompensada

Hepato-carcinoma

Sangrado por

varices

Encefalopatía

Ascitis

Transplante

Hepático

Muerte

Cura

6 meses1 – 2 años, hasta

10 – 20 años20 – 30 años

Tratamiento

Farmacológico


V.- Prevención.

El cribado de los donantes ha eliminado casi la transmisión por transfusiones.

Las medidas encaminadas a disminuir la transmisión del VIH (intercambio de

jeringas, sexo seguro, etc) probablemente también disminuirán la transmisión

del VHC. A los pacientes con infección crónica se les debe recomendar que no

consuman alcohol (1).

VI.- Valoración del paciente afecto de hepatitis C

Vamos a hablar de los pacientes afectados por Hepatitis C crónica, a los que es

importante valorar, desde el punto de vista del grado de FIBROSIS HEPÁTICA,

para clasificarlos y valorar el tratamiento a administrar, así como las

posibilidades de éxito del mismo.

La progresión de las lesiones fibróticas es lenta, pero no lineal y difícil de

preveer y debemos tener en cuenta que los pacientes con un grado avanzado

de fibrosis (cirrosis) impactan negativamente en el éxito de los tratamientos

llevados a cabo con Interferón.

Los métodos para valorar el grado de fibrosis se pueden dividir en:

Invasivos: Biopsia (percutánea ó transyugular), estudio del gradiente de

presión venoso-hepático y Endoscopias: son caros, no exentos de riesgo para

el paciente

No invasivos: Hallazgos clínicos (sólo visibles en hepatopatías

avanzadas), Marcadores séricos con distintos puntos de corte (Fibro-test, APRI,

etc.), Pruebas de imagen clásicas (RMN, TAC, ecografía, etc que tienen alta

especificidad pero baja sensibilidad) y Métodos elastográficos (Fibroscan, ARFI,

etc., que detectan pacientes susceptibles de sufrir complicaciones).

De manera inicial se valorará al paciente con métodos no invasivos:

Generalmente Fibrotest + Elastografía (Fibroscan) ya que generalmente

muestran un 77% de concordancia para valorar la lesión (sólo en los casos de

discordancia se valorará el realizar biopsia).

El Fibro-Test combina 6 marcadores séricos (alfa2-macroglobulina,

haptoglobina, apolipoproteina A1, GGT, bilirrubina total y ALT) con la edad y

el sexo del paciente.

Hay que tener en cuenta que hay 3 variables que se relacionan con la

supervivencia del paciente y son:


- Respuesta viral sostenida (RVS)

- Elastografía inicial menor de 7 Kilopascales

- No incremento de los valores elastográficos a los 3 y 6 años

Si se dan estas tres variables la supervivencia del paciente es del 95-100% a

los 6 años, mientras que si los valores de la elastografía aumentan a más de

14 Kilopascales la supervivencia a los 6 años es del 65%.

Los grados de fibrosis son los siguientes:

- F0-F1: No hay fibrosis ó esta es mínima.

- F2: Fibrosis periportal.

- F3: Se establecen puentes de fibrosis

- F4: Cirrosis (si HT portal, mayor posibilidad de descompensación).

Es importante y es grado de recomendación A1: Evaluar el grado de lesión

hepática en todo paciente con Hepatitis C, identificar a todos los pacientes con

fibrosis avanzada (F3-4), usar métodos no invasivos para evaluar inicialmente

el grado de lesión hepática (con valores predictivos del 90% para excluir ó

identificar fibrosis), reservar la biopsia hepática como método de referencia

para pacientes con co-morbilidad (autoinmunes, postrasplante, EHNA, etc.) y

valores discordantes en los métodos no invasivos

VI.- Tratamiento.

En España los pacientes afectados por la Hepatitis C presentan una importante

morbilidad, con mayores tasas de ingresos hospitalarios y mortalidad tres

veces superior a la de la población general. Ya hemos dicho que la Hepatitis C

es la primera causa de mortalidad por enfermedad infecciosa y, por ejemplo,

duplica la mortalidad por SIDA.

Hasta el año 2030 se calcula que si no se toman medidas, se incrementará un

105% el número de hepatocarcinomas, un 60% el número de cirrosis

descompensada y un 50% el número de trasplantes hepáticos.

Para valorar el impacto de la RESPUESTA VIRAL MANTENIDA y, por tanto, la

importancia del tratamiento tendremos en cuenta los siguientes parámetros:

- Los pacientes que han recibido interferon + ribavirina y han negativizado

la carga viral presentan una negatividad permanente de la viremia hasta

en un 99% de los casos, una eliminación del ARN-VHC del hígado y de las

células mononucleares en sangre periférica, en muchos casos una

seroreversión del anti-VHC y desaparece el riesgo de transmisión tanto

parenteral, como sexual ó perinatal.


- En muchos casos los pacientes mejoran, incluso curan sus lesiones

hepáticas, llegándose a producir curación de casos con fibrosis leve

/moderada, disminución del riesgo de evolución a cirrosis, reversión de la

cirrosis en algunos casos, reducción de la presión portal y del riesgo de

descompensación hepática, normalización ó mejorías de los datos de

elastometría, disminución del riesgo de desarrollar hepatocarcinoma y

disminución de las necesidades de trasplante (hasta de un 90%), con

desaparición del riesgo de recurrencia postraspalnte.

- Además mejoran las manifestaciones extrahepáticas (porfiria,

crioglobulinemia, etc.) con menos desarrollo de resistencia a la insulina y

mejora del riesgo cardiovascular, hay una mejora de la calidad de vida,

con el importante impacto psicológico positivo.

- En un muy reciente estudio de un extenso metaanálisis se ve que los

pacientes con Hepatitis C (sin complicaciones, con cirrosis ó co-infectados

por VIH) con respuesta viral sostenida (RVS) presentan una mortalidad a

5 años mucho más reducida (menos de la mitad) que los que no

presentaban RVS, es decir la RVS mejora significativamente la

supervivencia.

- Por último decir que el tratamiento eficaz es claramente COSTE/EFECTIVO

6.1.- Criterios para el uso de los nuevos tratamientos antirretrovirales.

De acuerdo con el nuevo plan estratégico para el manejo de la infección por

VHC, se han desarrollado los siguientes grupos de tratamiento:

GENOTIPO 1, FIBROSIS SIGNIFICATIVA (F2 – F4): Los pacientes

infectados con el genotipo 1 con una fibrosis significativa (F2 – F4) naïve

o que no han respondido a un tratamiento previo deben ser tratados con

una de las pautas de antivirales orales libres de interferón indicadas a

continuación.



o que no han respondido a un tratamiento previo deben ser tratados con

una de las pautas de antivirales orales libres de interferón indicadas a

continuación.



o que no han respondido a un tratamiento previo, pueden ser tratados

con las pautas que se indican a continuación. En el caso de pacientes

infectados por genotipo 3 cirróticos, los regímenes terapéuticos actuales,

son claramente subóptimos, con tasas de respuesta viral sostenida

(RVS) que oscilan entre el 58 y el 69%.



infectados con el genotipo 4 con una fibrosis significativa (F2 - F4) naïve

o que no han respondido a un tratamiento previo, pueden ser tratados

con las pautas que se indican a continuación. En el caso del genotipo 4,

todos los regímenes señalados tienen una eficacia superior al 90%.

PACIENTES INFECTADOS POR EL VHC GENOTIPO 5 Y 6: Los genotipos 5

y 6 tienen una prevalencia muy baja en España y su tratamiento será

individualizado caso a caso. Se han tratado de forma similar al genotipo

1, esto es, con PEG-IFN y RBV durante 24 semanas, con tasas de RVS

ligeramente superiores a éste. En estos momentos, la única alternativa a

la biterapia con PEG-IFN y RBV disponible sería Sofosbuvir más PEG-IFN

y RBV durante 12 semanas.

POBLACIONES ESPECIALES

TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES CON CIRROSIS HEPÁTICA ASOCIADA

A VIRUS C Y CON REQUERIMIENTOS DE TRASPLANTE HEPÁTICO: Se

recomienda el tratamiento antiviral de todos los pacientes en lista de

trasplante hepático (TH) con el objetivo de prevenir la reinfección del

injerto. No se ha establecido la duración óptima de la terapia, pero el

riesgo de reinfección se minimiza si se consigue que el paciente se

trasplante después de un periodo libre de virus de, al menos, 30 días.

Además, es posible una mejoría de la función hepática que evite o

retrase la necesidad de trasplante (3). Las terapias con PEGIFN están

contraindicadas en pacientes con cirrosis avanzada, por el elevado

riesgo de complicaciones graves y potencialmente mortales.

PACIENTES TRASPLANTADOS CON RECIDIVA DE LA INFECCIÓN POR

VHC El tratamiento de la hepatitis C post-trasplante está indicado en

todos los pacientes; éste debe efectuarse con terapias libres de PEG-

IFN. Es difícil establecer la prioridad de un régimen terapéutico sobre

otro debido a la escasez de los datos actualmente disponibles, aunque la

mayoría de las combinaciones ensayadas han demostrado eficacias por

encima del 85% en pacientes con una enfermedad compensada, con

excelente tolerancia. Del mismo modo, no se ha establecido con certeza

la necesidad de RBV o la duración del régimen antiviral, aunque se

tiende a añadir RBV en pacientes con una enfermedad avanzada.

TRATAMIENTO DEL PACIENTE COINFECTADO POR VIH/VHC: En

pacientes coinfectados por VIH y VHC, la enfermedad hepática progresa

más rápidamente y tienen un riesgo mayor de evolución a cirrosis, de

descompensación y de muerte de causa hepática que los pacientes

monoinfectados por VHC. Además, la coinfección por VHC puede

favorecer la progresión de la infección por VIH. El tratamiento debe ser


idéntico al de los pacientes monoinfectados por el VHC. Se debe prestar

especial atención al potencial riesgo de interacciones (7).

En cualquier caso y, con independencia del grado de fibrosis recibirán tratamiento los pacientes con elevado riesgo de transmisión de la infección y las mujeres en edad fértil con deseo de embarazo. En España, en cualquier caso la duración del tratamiento recomendada, según las líneas estratégicas del Ministerio de Sanidad, será de 12 semanas (los estudios actuales no son determinantes para valorar si es mejor una duración de 24 semanas), aunque se individualizará. En un principio es recomendable añadir Ribavirina (RBV) al régimen terapéutico (también queda pendiente de aclarar este punto en los estudios en curso). En general, el tratamiento se individualizará según el estado del paciente y sus comorbilidades (insuficiencia renal, etc.), según el genotipo viral, según el grado de fibrosis, según si hay cirrosis descompensada, si el paciente es candidato a trasplante, etc. Las pautas para el tratamiento del genotipo 1, el más frecuente en España, con un grado de fibrosis F2-F4 pueden ser las siguientes:

- SOFOSBUVIR (Sobaldi) + SIMEPRESVIR, con/sin RBV - SOFOSBUVIR + LEDIPASVIR, con/sin RBV - SOFOSBUVIR + DACLATASVIR, con/sin RBV

Otros antivirales como Partaprevir, Dasabuvir y Ombitasvir están pendientes de ser evaluados.

VII.- Elementos claves en el futuro de tratamiento VHC.

Según las recomendaciones de la OMS, en el futuro manejo del VHC, es

evidente el futuro papal de los médicos de atención primaria. Esto se debe a la

necesidad de desarrollar elementos claves para lograr un éxito y adecuado

manejo de la infección por VHC.

Los OMS reduce en tres los puntos clave para un adecuado sistema para el

manejo de la hepatitis C:

1.- Derechos humanos: La protección de los derechos humanos para

todas las personas infectadas con el VHC es precepto fundamental de las

futuras guías. Las personas con infección por el VHC con frecuencia

provienen de grupos vulnerables a causa del bajo nivel socioeconómico,

el escaso acceso a la atención sanitaria adecuada o porque perteneces a

grupos que están marginados o estigmatizados.

2.- El acceso a la atención de la salud es un derecho humano básico y se

aplica por igual a hombres, mujeres y los niños, independientemente de

su sexo, raza, preferencia sexual, socioeconómica, estatus o las

prácticas de comportamiento, incluyendo el uso de drogas.


3.- Proporcionar calidad de detección, atención y tratamiento de las

personas con infección por el VHC, requiere la participación de personal

debidamente capacitado, así como de instalaciones para un adecuado

seguimiento periódico de los pacientes, sobre todo de los que están bajo

terapia.

Para poder dar respuesta a los puntos 7.2 y 7.3, la OMS recomienda re-

estructurar el actual manejo del VHC, en donde la terapia es proporcionada por

centros especializados u otros subespecialisas. En el nuevo contexto donde el

VHC es curable, es necesario expandir los tratamientos, por tanto tendrá que

ser administrado por médicos de atención primaria, para ellos se hará

fundamental la necesidad de equipar las unidades de atención primaria y

desarrollar capacitaciones en el manejo clínico de la infección por VHC (1, 3).

VIII.- Bibliografía.

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