7/25/2019 (2008) Preeclampsia Una Nueva Teora Para Un Viejo Problema

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Vol. XXII, Nm. 2 / Abr.-Jun. 2008

pp 99-104

Revista de la Asociacin Mexicana de

MedicinaY TERAPIA INTENSIVACrtica

Tema de revisin

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Preeclampsia: Una nueva teora para un viejo problema

Dr. Carlos Gabriel Briones Vega,* Dr. Jos Meneses Caldern,*

Dr. Armando Alberto Moreno Santilln,* Dr. Jorge Ivn Gonzlez Daz,*

Dr. Manuel Antonio Daz de Len Ponce,* Dr. Jess Carlos Briones Garduo*

* Unidad de Investigacin en Medicina Crtica, Hospital dePerinatologa del Estado de Mxico Josefa Ortiz deDomnguez ISEM.

RESUMENLa preeclampsia es la causa ms frecuente de mortali-dad materno-fetal en Mxico. Dentro de su fisiopatolo-ga se ha propuesto como caracterstica pivote ladisfuncin endotelial. Recientemente se ha reportadoque las protenas antiangiognicas sFlt-1, (siglas en in-gls de soluble fms-like tyrosine kinase 1) y endoglina,se encuentran elevadas en el suero de mujeres conpreeclampsia. El sFlt-1 acta mediante su adhesin alas protenas angiognicas PlGF (factor de crecimientoplacentario) y VEGF (factor de crecimiento vascular), alunirse a los dominios de estas protenas inhibe su ac-cin, pues impide su interaccin con los receptores delas clulas endoteliales, causando su disfuncin, que asu vez est involucrada en el desarrollo de hiperten-

sin, glomeruloendoteliosis y proteinuria. Se cree queel exceso de sFlt-1 y endoglina (protenas antiangiog-nicas), as como la disminucin en los niveles de PlGFy VEGF (protenas angiognicas) tienen un papel fun-damental en el desarrollo de la preeclampsia.Palabras clave: Preeclampsia, protenas angiogni-cas y antiangiognicas.

SUMMARYPreeclampsia is the first cause of maternal death inMexico. The pathogenic key factor in this disease is theendothelial dysfunction. Recently, several studies havereported that endogline and soluble fms-like tyrosinekinase 1 (sFlt-1), both antiangiogenic proteins, are in-creased in the placenta and serum of women with

preeclampsia. The sFlt -1 (antiangiogenic protein) actsby adhering to the receptor-binding domains of placen-tal growth factor (PlGF) and vascular endothelial

growth factor (VEGF), preventing their interaction withendothelial receptors on the cell surface and therebyinducing endothelial dysfunction. Decreased concen-trations of circulating free PlGF and free VEGF havebeen noted during clinical preeclampsia. Excess of

sFlt-1 and endogline (antiangiogenic proteins) and thedecrease of PlGF and VEGF (angiogenic proteins) mayhave an important pathogenic role in preeclampsia.Key wo rds : Preeclampsia, angiogenic, antiangiogenic

proteins.

INTRODUCCIN

La preeclampsia es la causa ms frecuente de mor-talidad materno-fetal en Mxico, tambin es causafrecuente de crecimiento intrauterino retardado y pre-

maturez de los productos. Se define como un sn-drome que se presenta por lo general despus de lasemana 20 de gestacin (o antes en caso de enfer-medad trofoblstica, mola o embarazo gemelar), secaracteriza por aumento de la presin sanguneaacompaada de proteinuria. La elevacin de la pre-

sin arterial durante la gestacin se define como lapresin arterial sistlica mayor a 140 mmHg y ladiastlica a 90 mmHg en mujeres previamente nor-motensas. La proteinuria se define como la excre-cin urinaria de 300 mg de protenas o ms, en una

coleccin de orina de 24 horas. Esta cifra general-mente se correlaciona con 30 mg/dL (una cruz en eldipstick) en una determinacin en un examen generalde orina. Sin embargo, se recomienda que el diag-nstico de proteinuria se realice mediante la medicinde protenas en orina de 24 horas. Adems de la hi-pertensin y la proteinuria puede haber manifestacio-nes clnicas como cefalea, visin borrosa y dolor ab-dominal, as como alteraciones en exmenes delaboratorio como baja cuenta de plaquetas y enzi-mas hepticas alteradas.1-3

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La incidencia de preeclampsia es aproximada-mente del cinco al diez por ciento de todos los em-barazos, y dentro de su patologa se ha propuestocomo caracterstica general y pivote la disfuncin

endotelial, con el consiguiente aumento de la reac-tividad vascular y la activacin de la cascada de lacoagulacin, molculas de adhesin, migracin leu-cocitaria, aumento de molculas inflamatorias y loscomponentes de la respuesta inmune. Mencinaparte merece el papel que juega la activacin pla-quetaria que junto con la aterosis aguda en las arte-rias espirales, niveles elevados de Factor de VonWillebrand, p-selectina y tromboxano A2, as comola disminucin en la sntesis de prostaciclina, incre-mentan la agregabilidad y probablemente contribu-yan al desarrollo de microangiopata, con incremen-

to de la permeabilidad y ocupacin del espaciosubendotelial.1,4,5

EL DESARROLLO VASCULAR PLACENTARIO

El embarazo exitoso requiere del desarrollo de unacompleja red vascular materna y fetal que permitaabastecer la creciente demanda de oxgeno y nu-trientes al feto. Existen tres estadios en el desarro-llo vascular placentario, una inicial de vasculogne-sis, posteriormente el de la angiognesis noramificada y finalmente el de la angiognesis ramifi-cada.6La vasculognesis se define como la forma-cin de novode nuevos vasos, mientras que la an-giognesis es la formacin de nuevos lechosvasculares a partir de otros preexistentes.7

FACTORES ANGIOGNICOS

Aunque se han descrito una gran cantidad de facto-res angiognicos (cuadro I), se cree que los princi-pales factores involucrados en este proceso son elfactor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), elfactor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y lasprotenas de la familia de la angiopoyetina (ANG).

Estudios recientes sugieren que el VEGF, el PlGFy el FGF son los principales factores de crecimientoangiognico en la placenta.7,8

El VEGF es una protena homodimrica de46kDa que acta fundamentalmente a nivel de lasclulas endoteliales induciendo cambios en la ex-presin gentica de la clula, en su forma, estimu-lando su divisin y migracin, y aumentando los ni-veles de calcio intracelulares. Es un potente agentemitgeno en las clulas endoteliales de la micro ymacrovasculatura de arterias, venas y vasos linfti-

cos. Es considerado como un mitgeno especficopara las clulas endoteliales pues carece de activi-dad en cualquier otro tipo celular. Adems de la ac-

cin a nivel de las clulas endoteliales, incrementala permeabilidad vascular, promueve la vasculog-nesis, la angiognesis e induce la expresin de ac-tivadores del plasmingeno como la uroquinasa y elfactor tisular.6-8

El PlGF fue el primer factor de la familia delVEGF en ser identificado, esta protena se expresaslo en el trofoblasto velloso y en la tnica mediade algunos vasos de mediano calibre, sus efectosson dependientes de su unin al receptor VEGFR-1(Flt-1).8,16El FGF estimula la proliferacin de las ar-terias espirales uterinas y de las arterias fetalesplacentarias.7Las angiopoyetinas (ANG-1 y ANG-2)actan durante los estados finales de la angiogne-sis. ANG-1 tiene una actividad mitgena dbil, cau-sa la maduracin de clulas endoteliales y estabili-zacin tisular. ANG-2 es el antagonista natural delANG-1 en las clulas endoteliales, inhibe la estabili-zacin y la maduracin vascular, lo que permite ma-yor plasticidad endotelial y mejor respuesta ante elestmulo del VEGF.6,9

RECEPTORES MEMBRANALES

Los principales receptores celulares involucrados en

el inicio de la traduccin de seales en respuesta alestmulo del VEGF, son receptores de la familia ti-rosin kinasa, stos son VEGFR-1 Flt-1 (por las si-glas en ingls de fms-like tyrosine kinase), VEGFR-2 KDR (de Kinase Domain Receptor) y VEGFR-3o Flt-3.9El receptor VEGFR-2 (KDR) aparentementees el que tiene mayor participacin en los efectosde crecimiento y permeabilidad mediados porVEGF, mientras que VEGFR-1 (Flt-1) tiene el papelde regulador negativo. Se cree que el VEGFR-3puede ser importante durante el desarrollo vascular,

Cuadro I. Principales factores angiognicos.

Factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF)Factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)

Factor de crecimiento placentario (PlGF)AngiopoyetinasFactor de crecimiento hepatocitario (HGF)Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa)Interleucina-8AngiogeninaEfrinas

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pero se encuentra principalmente expresado en losvasos linfticos, donde tiene un papel crtico.Ade-ms, es importante mencionar que en el suero de lamujer gestante y en los vasos umbilicales se ha

identificado una forma soluble del Flt-1 (sFlt-1) cuyaaccin, segn se ha demostrado, es la de inhibir losefectos del VEGF, por lo que es considerada unaprotena antiangiognica.10

EL PAPEL ANTIANGIOGNICO DE LA ENDOGLINA

La endoglina (CD105) es un co-receptor celular parael factor de crecimiento tumoral beta (TGF- ) quese encuentra en el trofoblasto y en clulas endote-liales. Su accin principal es la de promover la an-giognesis, diferenciacin endotelial y regulacin de

la xido ntrico sintetasa. La forma soluble de la en-doglina (sEng) tiene propiedades antiangiognicaspotentes, pues aparentemente inhibe la unin de laendoglina al TGF- en las clulas endoteliales.11,19,20

VASCULOGNESIS Y ANGIOGNESIS

El desarrollo de la red vascular placentaria normalrequiere de un importante grado de coordinacinentre los diferentes factores de crecimiento vascu-lar endotelial, sus seales reguladoras y las clu-las efectoras (figura 2). El factor de crecimientoendotelial vascular (VEGF) es el factor crtico ydecisivo que rige el proceso de formacin y madu-racin vascular (vasculognesis y angiognesis),estos vasos posteriormente sern estabilizadospor la accin de otros factores angiognicos como

la angiopoyetina 1 (ANG-1) y la efrina B2, ambasnecesarias para la remodelacin y maduracin delos vasos neoformados.12-15

La vasculognesis inicia a partir del desarrollo

de las vellosidades primarias durante los primeros15 das postconcepcin, durante este periodo sedesarrollan las clulas del trofoblasto. Despus delda 22 postconcepcin las vellosidades primariasson invadidas por clulas mesodrmicas embriona-rias, lo que da paso a la formacin de las vellosi-dades secundarias. Durante los siguientes sietedas las clulas mesenquimatosas derivadas delmesodermo extraembrionario se diferencian en he-mangioblastos, que posteriormente se diferencia-rn en clulas angioblsticas, endoteliales y he-matopoyticas. Estas clulas sufren un proceso

de proliferacin y diferenciacin in situen un tejidopreviamente avascular. Posteriormente, por coa-lescencia, se produce la formacin del vaso primi-tivo y la creacin de su lumen, lo que crea una redcapilar primitiva (figura 1).15-17

Las primeras seales inductoras de la vasculo-gnesis aparecen en las vellosidades secundarias,donde el VEGF y sus receptores son los principalesfactores desencadenantes, posteriormente son re-clutados macrfagos derivados del mesnquima(clulas de Hofbauer) que expresan mayor cantidadde factores angiognicos en la medida que las clu-las trofoblsticas las disminuyen. Los presentesconceptos sugieren que el inicio de la vasculogne-sis proviene de un estmulo paracrino.16-18

A partir de la formacin de la red capilar primitivay hasta el final del primer trimestre del embarazo,

Figura 1.Proceso de lavasculognesis placentaria.

Vellosidad primariaProyecciones de

citotrofoblasto

Invasin de clulasmesodrmicasextracelulares

Formacin de nuevos vasos placentarios

Clulas mesenquimatosastotipotenciales

Vellosidad secundaria

Vellosidad terciaria

VEGFHemangioblastos

Clulashematopoyticas

15 das

15-22 das

30 das

VEGFR

Angioblastos

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los nuevos vasos fetales se generarn mediante laangiognesis ramificada, que consiste en la gema-cin y agrandamiento de los vasos ya existentespara formar una red de vasos interconectados ca-

ractersticos de la vasculatura madura. El procesode maduracin vascular incluye la integracin de lasclulas endoteliales en una matriz de soporte extra-celular, y que los vasos neoformados se rodeen declulas de msculo liso y pericitos para conseguirsu estabilizacin.18,19

La gemacin angiognica consiste en la forma-cin de nuevos vasos a partir de una vasculaturapre-existente. Este proceso requiere de una previadesestabilizacin (por accin de ANG-2) de los va-sos maduros que permite la gemacin de estructu-ras vasculares mediante la degradacin de la mem-

brana basal y la posterior migracin, proliferacin yensamblado de las clulas endoteliales.12-18

Los vasos generados mediante este mecanis-mo tambin requerirn de una posterior madura-cin y estabilizacin vascular. A partir de estepunto y dependiendo de la ausencia o presenciade VEGF en el medio, los vasos pueden sufriruna regresin, o bien se puede reiniciar el proce-so de angiognesis.13,15

Desde el inicio hasta el fin del tercer trimestre laarquitectura vasculatura vellosa presenta el cambiode angiognesis ramificada a no ramificada, en lacual los vasos existentes aumentan en tamao.En la medida que el embarazo progresa los capila-res terminales se dilatan para formar sinusoides,

que son vasos de baja resistencia y alta capaci-tancia.12,13,16

FACTORES ANGIOGNICOS Y

ANTIANGIOGNICOS EN LA PREECLAMPSIA

Diversos estudios desde 1995 a la fecha han de-mostrado que el sFlt-1 se encuentra elevado en laplacenta y suero de mujeres con preeclampsia.Esta protena se adhiere al dominio del receptor delVEGF y del PlGF, lo que impide su interaccin conlos receptores de membrana de las clulas endote-liales, que eventualmente conduce a disfuncin en-dotelial. Se han asociado niveles elevados de sFlt-1con disminucin de las concentraciones sangu-neas de VEGF y PlGF durante la preeclampsia cl-

nica e inclusive antes de su presentacin. Ademsse ha demostrado que la administracin exgena desFlt-1 a ratas embarazadas induce hipertensin,proteinuria y glomeruloendoteliosis, fenmenos tam-bin reportados en pacientes con cncer que hansido tratados con inhibidores del VEGF. Todas es-tas observaciones sugieren que el exceso de sFlt-1puede tener un papel fundamental en la fisiopatolo-ga de la preeclampsia (figura 3). La concentracinde sFlt-1disminuye rpidamente despus del parto,lo que apoya el concepto del origen placentario dela preeclampsia.19En la figura 4se presenta unapropuesta fisiopatolgica de la influencia de los fac-tores angiognicos y antiangiognicos en la presen-tacin de la preeclampsia.19

Figura 2.Principales pasosen la vasculognesis yangiognesis.

Angioblastos

Diferenciacin

Precursoresendoteliales

Formacin deun nuevo vaso

Diferenciacin

Ramificacin Sin ramificacin

Clulasperivasculares

Diferenciacin

Formacin dered vascular

Clulashematopoyticas

Vasculognes

is

Clulashematopoyticas

Diferenciacin

Proliferacin

Clulassanguneas

Maduracin yestabilizacin vascular

Angiognesis

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PHIC

En los ltimos aos se ha demostrado que la for-ma soluble de la endoglina (sEng), que es una for-ma de la endoglina placentaria, como causa del au-mento de la permeabilidad vascular e hipertensinarterial en el embarazo. Adems se ha relacionado

la endoglina soluble con el sFlt-1 como dos prote-nas antiangiognicas, que a travs de mecanismosdiferentes, se combinan para producir disfuncin en-dotelial y preeclampsia severa.19-21

La evidencia actual sugiere que la fisiopatologade la preeclampsia est ntimamente relacionadacon el desequilibrio entre las protenas angiogni-cas y antiangiognicas que se presenta desde el ini-cio del embarazo y que es medible, con fines de ta-mizaje, por mtodos de inmunoensayo a partir de lasemana 15 de gestacin. Es indudable que hacen

falta ms estudios que nos permitan dilucidar el in-trincado camino que conduce a la mujer gestante ala preeclampsia, pues en la medida que conozca-mos su fisiopatologa podremos emprender accio-nes especficas para su tamizaje, prevencin y tra-

tamiento.

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Figura 3.Relacin del sFlt-1en la fisiopatologa de la

preeclampsia.

Aumento de laconcentracin

de sFlt-1

VEG

PLGF

GlomeruloendoteliosisDesprendimiento

de clulasendotelialesglomerulares

Colapso detbulos renalesHipoxia

Isquemiaplacentaria

Disminucin

Quimiotaxis, migracin ymitosis endotelial

Podocitosrenales

Proteinuria

Inhibe

Disfuncinendotelial

Figura 4.Propuestafisiopatolgica de la

preeclampsia.

Disminucin en la perfusin placentaria

Disfuncin endotelial

Proteinuria

Glomeruloendoteliosis

1er y 2dotrimestre

3ertrimestre

Fase clnica

Fase pre-clnica

Factores inmunolgicosFactores ambientalesFactores genticos

Placentacin aberrante

HipertensinCoagulopatas

PlGFVEGF

sFlt-1

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Correspondencia:Dr. Carlos Gabriel Briones VegaUnidad de Investigacin en Medicina Crticaen Obstetricia, Hospital de Perinatologa delEstado de Mxico, Josefa Ortiz de Domnguez,Paseo Tollocan s/n, esquina Mariano Matamoros.Colonia Moderna de la Cruz,Toluca Estado de Mxico. 50130.