Biologia molecular de la célula II. Dra. Pilar Zamora León.

Mitosis.

La mitosis es la última parte del ciclo celular, fue investigada por Walther Fleming, que le dio su nombre, él fue considerado uno de los fundadores de la citogenética, gracias al redescubrimiento de las leyes de Mendel, que Flemming desconocía, la importancia de su trabajo se hizo evidente.

La mitosis se divide en 5 partes: la profase, la prometafase, la metafase, la anafase y la telofase, seguido de una citokinesis en la cual se divide la célula, que en verdad no empieza después de estas 5 etapas sino que comienza en la anafase y se concreta cuando se dividen las 2 células.

Los cromosomas durante la división celular están compuestos por dos cromátidas hermanas que serán separadas y entregadas cada una a una célula hija diferente, estas cromátidas hermanas están unidas por complejos proteicos llamados “cohesinas” que se encargan de que las cromátidas hermanas permanezcan asociadas, estos complejos se entrelazan y envuelven a las cromatidas hermanas para que no se separen, estas cohesinas al principio están distribuidas a lo largo de toda la estructura pero a medida que se avanza en el proceso se van restringiendo cada vez más hasta que solo quedan cohesinas en la parte central, hay varios tipos de cohesinas.

Las cohesinas están reguladas por el inhibidor de la anafase, cuando el inhibidor de la anafase se degrada lo que pasa es que se inactivan los complejos de cohesinas permitiendo que se separen las cromatidas hermanas y migren a los polos opuestos de la células, es decir degradando el inhibidor de la anafase se lleva a la celula a la anafase.

Para separar las cromátidas por medio del corte de las cohesinas es necesaria una enzima llamada separasa, esta hidroliza las cohesinas para asi pasar a la anafase. Para lograr esto, se debe desacoplar de la securina una proteína que la bloquea. Por fosforilación de Cdks el complejo promotor de la anafase (APC) se activa, este llega y ubiquitiniza a la securina y esta es degradada, luego la separasa queda libre y puede ir a cortar.

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Para proseguir con la mitosis se deben compactar los cromosomas y para ello existen otras proteínas llamadas condensinas cuya función es compactar a los cromosomas y es el primer signo de la entrada a la mitosis y hace a los cromosomas 50 veces mas compactos, las condensinas se ubican a lo largo de todo el cromosoma y son activados por cdks que las fosforilan y asi ejercen su función compactando los cromosomas, asi también como lo hacen las histonas formando nucleosomas, etc.

Estructuralmente hablando. Las cohesinas y las condensinas están relacionadas, ambas compactan los cromosomas, una diferencia que se puede describir en ellas es que las condesinas tienen una ubicación mas pareja en el cromosoma, mientras que las cohesinas tienen una ubicación mas central.

Etapas de la mitosis.

Antes de la mitosis, existe una etapa de interfase en la cual la célula se prepara para la posterior división, replicando durante la fase s los centrómeros y los cromosomas.

-Profase: Existe una condensación de las cromátidas hermanas, los centrosomas comienzan a migrar a los polos opuestos y las fibras del huso comienzan a irradiar de regiones adyacentes a los centrosomas.

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-Prometafase: La membrana nuclear se desintegra, este desensamblamiento ocurre por una fosforilación de las lamininas que forman la membrana nuclear eso ocurre por una activación de M-cdks; también los cromosomas se unen a los MT del huso mitótico y ocurre un desplazamiento subsiguiente.

-Metafase: En esta etapa los cromosomas se alinean en la línea ecuatorial, también los MT de los cinetocoros unen a las cromátidas hermanas a los polos opuestos del huso mitótico.

-Anafase: Las cromátidas hermanas migran hacia los polos opuestos, al mismo tiempo que pasa esto, la celula se alarga junto con el huso mitótico. Comienza la citoquinesis.

-Telofase: Se empiezan a formar las membranas nucleares, estos se fusionan primero alrededor de los cromosomas y luego estas “vesículas” se unen formando el núcleo. Los cromosomas llegan a los polos opuestos de

la célula y desaparece el huso mitótico. La citoquinesis se concreta.

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-Citokinesis: El citoplasma es dividido en 2 por un anillo contráctil de actina y miosina, lo que que crea dos células hijas, cada una con un nucleo con la misma cantidad de material genético.

El centrosoma.

Es una “nube” de material amorfo que rodea a un par de centriolos, es el principal centro organizador de microtúbulos (MTOC) en las células animales y está localizado cerca del núcleo.

El Centriolo.

Estructura hecha de 9 tripletes de microtúbulos, estos centriolos son dos que están en una posición perpendicular, se dividen durante la fase S, al principio están en una posición perpendicular el uno con el otro pero para duplicarse se deben separar y desorientar de su posición , luego de que están desorientados, ocurre la duplicación en la cual el procentriolo crece a partir del “centriolo madre”, luego de esto, los dos centriolos originales, tienen cada uno un centriolo hijo y se separan y van a los polos opuestos de

la celula. Esta duplicación del centrosoma, ocurre una sola vez por ciclo celular en la fase s.

Cuando se empieza a generar el áster (un arreglo radial de MT a partir del cual aparecen los MT polares, astrales y microtubulos del cinetocoro) es el centriolo madre el que empieza primero el proceso.

En las células animales la mitosis depende mucho de la replicación del ADN y de la duplicación del centrosoma en la fase previa ya que gracias a la duplicación del centrosoma se forman los dos polos del huso mitótico y se suple a cada célula hija de su propio centrosoma.

El huso mitótico.

El huso mitótico está compuesto de microtubulos y proteínas, su ensabmblaje y función depende de proteínas motoras, que son las kinesinas, que avanzan hacia el extremo positivo del microtúbulo y la dineína que avanza al extremo negativo del mismo. En el huso mitótico existen distintos tipos de microtúbulos, estos son:

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-Microtúbulos astrales.

-Microtúbulos del cinetocoro: que se unen a este.

-Microtúbulos polares: de superposcicion, son los que se tocan.

La interacción con el cromosoma en el caso de los MT del cinetocoro es a través del polo positivo y estos tienen que ir polimerizándose y despolimerizándose. En este punto, existe un punto de control de unión al huso que monitorea la asociación de los cromosomas al huso mitótico, aquí lo que pasa es que cuando un cromosoma no está unido al huso, no está bajo la tensión que resulta de la unión bipolar y por esto se emite una señal que retarda la entrada a la anafase, esta regulación debe ser

de manera negativa, si no fuera así sería menos práctico, más difícil, por eso el que no se unió a los MT es el que avisa.

Otro error que puede ocurrir es que las cromátidas se aten de manera errada al MT, lo correcto es que cada uno se asocie a cinetocoros de los lados distintos, cuando están dispuestos de esa forma normal, se les llama anfitélicos.

- Cuando se asocian los dos al mismo lado se le llama sintélico.

- Cuando solo se asoció uno se llama monotélico.

- Cuando uno esta unido a dos MT en distinto sentido se le llama merotélico.

Una vez que todos los cromosomas están unidos y de manera correcta, se mueven hacia los polos opuestos, aquí tenemos una división de la anafase en anafase a o temprana y anafase b o tardía.

- En la anafase A: Los MT del cinetocoro se empiezan a acortar y los cromosomas se mueven a los polos opuestos.

- En la anafase B: Los MT polares que se tocan empiezan a alargarse moviendo el centrosoma y el polo hacia el lado opuesto.

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Todos estos cambios se producen porque la M-cdk se encarga de fosforilar a:

- Proteínas motoras dependientes de microtubulos.

-Proteínas asociadas a microtúbulos.

El factor productor de la mitosis (MPF) está compuesto por una ciclina b y una cdk2 este factor provoca en la célula una serie de cambios: Condensación de la cromatina por fosforilación de condensinas, rompimiento de la envoltura nuclear por fosforilación de lamininas, fragmentación del Golgi y el retículo endoplásmico por fosforilación de GM130 y formación del huso, además asegura que los cromosomas replicados se unan al huso.

Para finalizar la mitosis, es necesario inactivar la Cdk desfosforilandola.

Citoquinesis.

Proceso que empieza en la anafase y termina en la telofase. El problema de la citoquinesis es que hay que asegurar que ocurra en el momento y lugar correcto, si se lleva a cabo muy temprano se interrumpiría el camino de separación de los cromosomas. Se debe asegurar una separación apropiada de los sets de cromosomas segregados para que cada célula hija reciba un set completo.

Las estructuras citoesqueléticas que son responsables de la citoquinesis son:

-El huso mitótico: ubica cada copia de los cromosomas en cada célula hija (por ello la orientación hacia los polos) y especifica la ubicación del anillo contráctil.

-El anillo contráctil: estructura que se ensambla debajo de la membrana plasmática y se contrae para estrechar la célula y dividirla en dos, este anillo esta compuesto por:

- Filamentos de actina.

-Miosina 2: Se estrecha y contrae para finalmente dividir la celula.

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Proteínas estructurales y regulatorias.

Despues de la división celular puede quedar un remanente entre ellas llamado pie de clivaje, este es un enlace entre las dos células hijas que contiene los remanentes del huso central.

Segregación de los organelos membranosos durante la división celular.

Mitocondria y cloroplastos: duplicación por fisión y redistribución en cada ciclo.

ER: La reorganización de los MT libera el ER, el que se fragmenta con la degradación de la membrana nuclear.

Aparato de Golgi: dependiendo de la etapa probablemente se fragmete, aunque en algunas células parece redistribuirse transientemente en el ER para asi, aparecer en telofase.

En un proceso normal, nosotros tenemos que en algunas células la mitosis puede ocurrir sin porducirse la citoquinesis, esto se da en el embrión temprano de Drosophila, esta es una célula única que contiene 6.000 núcleos ubicados en una monocapa cerca de la superficie. Esto también se da en alguna células de mamíferos como los osteoclastos, hepatocitos y células musculares del corazón.

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