Mesa redonda: Enfermedad Pulmonar Crónica: el diagnóstico lo hace el pediatra

Fibrosis Quística

6º Congreso Argentino de Neumonología Pediátrica Ciudad Autónoma de Buenos Aires21 al 24 de noviembre de 2012

Dra. Silvina ZaragozaCentro Respiratorio “Dr. Alberto Alvarez”

Hospital de Niños Ricardo Gutiérrezsilvinazaragoza@gmail.com

Fibrosis Quística

GENÉTICAEnfermedad autosómica recesiva de expresión geno y fenotípica variableBrazo largo del cromosoma 7

MULTISISTÉMICAAparato respiratorio Otros órganos

PROGRESIVAEnfermedad pulmonar crónicaPrincipal causa de muerte: complicaciones respiratorias

Transmisión hereditaria: autosómica recesiva

Madre portadora

Padre portador

25% sanos

25% FQ

50% portadores

Homocigota: igual mutación. Heterocigota: distinta mutación

Fisiopatología del compromiso pulmonar

Defecto genético→ alteración del CFTR

↓ Secreción de CL- / ↑ Absorción de NA+

Desecación del moco

Obstrucción bronquial

Infección

Inflamación

Bronquiectasias, fibrosis

Insuficiencia respiratoria

Muerte prematura

Fisiopatología en las Glándulas sudoríparas

Cl- CFTR DEP

Cl- CFTR INDEP

Sudor isotónico

Na+

Cl- CFTR DEP

Cl- CFTR INDEP

Sudor 10 - 50 meq/ l

Conducto de reabsorción

Sudor hipertónico

Na+

Sudor 60 - 120 meq/ l

Normal FQ

Afectación del CFTR según mutación

Terminación precoztransc. ARNm

ATP ATP

ADP ADP

Golgi

NúcleoRet. End.

IVIV

Falla en su transporte a la Membrana celular (CFTR degradada en el RE)

Falla la regulación de la actividad del canal

Propiedades del canal alteradas

CFTR

Reducción en la síntesis de CFTRVV

IIIIII

IIII

II

Alteración en la conductancia del cloro

Falla en la producciónde CFTR

Actividad CFTR vs. ClínicaTejido Afectado % Activ. CFTR100

50

10

4.5

1

NINGUNO

VASOS DEFERENTES

GL.SUDORIPARASVIA AEREA

PANCREAS

P.B.Davis y Cols. AJRCC 1996;154:1229-56

F508; G551D

R117H,5t

R117H,7t

A455E

Compromiso sistémico

DiagnósticoUna o más características clínicas (Enfermedad sinopulmonar

crónica, insuficiencia pancreática, mal desarrollo pondoestatural,)

óAntecedente de hermano con FQó

Pesquisa neonatal positiva+

2 Test de sudor positivos ó

2 Mutaciones de CFTRó

2 Test de Diferencia de potencial nasal positivos

Recién nacidoProtocolos de pesquisa

Newborn Screening for Cystic Fibrosis,Evaluation of Benefits and Risks and Recommendations for State Newborn Screening Programs, 2004.

Programa de Pesquisa Neonatal para FQ del Gobierno de

CABA

Genético Molecular (31 mutaciones)

Htal. Garrahan

Htal. de Niños R. Gutiérrez

TIR +>60ng/ml

Se repite TIR antes de los 25 días de vida

Test SudorHtal de Niños Ricardo Gutiérrez

TIR + (>60 ng /mL)

Test del sudor positivo o dudoso

2 Test del sudor

NormalAlta

Htal. de Niños Elizalde

Incidencia: 1/ 7645

Diagnóstico

Test del sudor

Cuantitativo: Gibson y Cooke

Falsos positivos: lesiones en piel, desnutrición, deshidratación, evaporación de la muestra, errores técnicos

Falsos negativos: edema, escasa cantidad de sudor, errores técnicos

CL- EN EL SUDOR mEq./l

Normal < 40 Dudoso 40-60Patológico > 60

El Na+ se calcula 10 mEq./l más alto

Legrys J Pediatr 2007;151:85–9.

Pasos del Test del Sudor

Estimulación del sudor por Iontoforesis con Pilocarpina

Recogida del sudor

Medición del volumen de sudor

Análisis cuantitativo de la concentración de iones

Legrys J Pediatr 2007;151:85–9.

¿Cuándo pedir un test del sudor?

Síntomas respiratorios

• Obstrucción bronquial recurrente o persistente • Atelectasia recurrente o persistente• Bronquiectasias• Tos crónica, bronquitis crónica• Hemoptisis• Colonización por Pseudomonas aeruginosa• Pólipos nasales• Pansinusitis• Neumonía recurrente• Taquipnea y/o tiraje persistente• Sibilancias con hiperinsuflación torácica

¿Cuándo pedir un test del sudor?

Síntomas gastrointestinales

• Íleo meconial• Sindrome de oclusión intestinal distal• Ictericia neonatal prolongada• Hepatitis crónica, cirrosis biliar• Litiasis biliar• Esteatorrea• Prolapso rectal• Invaginación recurrente• Pancreatitis recurrente• Insuficiencia pancreática

¿Cuándo pedir un test del sudor?

Otros síntomas

• Antecedentes familiares de FQ• Retraso de crecimiento• Hipocratismo digital• Edema e hipoproteinemia• Deshidratación aguda hipotónica• Alcalosis metabólica hipoclorémica• Sindrome de depleción salina• Sabor salado. Cristales de sal• Acrodermatitis enteropática• Azoospermia y ausencia del conducto deferente• Hipoprotrombinemia

Diagnóstico molecular

Hay descriptas más de 1700 mutaciones

La detección de los 2 alelos mutados confirma el diagnóstico

Hay una fuerte correlación fenotipo-genotipo para la insuficiencia

pancreática

pF508del presente en el 70% de los alelos FQ analizados a nivel

mundial

Variaciones étnicas y geográficas

Diagnóstico molecular

Confirmación del diagnóstico

Detección de portadores asintomáticos

Asesoramiento genético

Permite predecir ciertas características fenotípicas

Permite diseñar futuras estrategias terapéuticas

Diferencia de Potencial Nasal

Anormal funcionamiento del CFTR: menos CL- en el exterior de la

célula y más reabsorción de Na+ ↓ anormal dif. de potencial entre

el int y el ext de las células.

Valores patológicos: - 50 mv o más negativo.

Indicaciones:

- Clínica compatible , test del sudor dudoso y genético negativo o con

una sola mutación.

Hofmann, Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 1908-1913

EVOLUCIÓN CLÍNICA

Formas de presentación clínica

Patología pulmonar 46.5%

Patología gastrointestinal 23.5%

Combinación de ambas 25 %

Íleo meconial 17 %

Pesquisa neonatal 7.5 %

Prolapso rectal 2.5 %

Antecedentes familiares 14 %

CLÍNICA

RECIÉN NACIDO

- Asintomático - Taquipnea- Tos- Poca ganancia de peso- Íleo meconial- Ictericia prolongada

Arch Argent Pediatr 2008; (Supl) 106(5):01- 52.

MENORES DE 2 AÑOS

- Bronquitis crónica- Obstrucción bronquial recurrente o persistente- Atelectasias recurrentes o persistentes- Escaso desarrollo ponderal- Esteatorrea- Edema / hipoproteinemia- Síndrome de pérdida de sal- Prolapso rectal

CLÍNICA

Arch Argent Pediatr 2008; (Supl) 106(5):01- 52.

ESCOLARES

- Infecciones respiratorias recurrentes- Bronquiectasias- Escaso desarrollo ponderal- Malabsorción- Tos crónica- Cultivo de esputo con Staphylococcus o Pseudomonas- Pólipos nasales

CLÍNICA

Arch Argent Pediatr 2008; (Supl) 106(5):01- 52.

CLÍNICAADOLESCENTES

- Reagudizaciones respiratorias frecuentes- Compromiso de V.A.S. (rinosinusopatía y pólipos)- Bronquiectasias- Atelectasias- Hemoptisis- Neumotórax- A.B.P.A.- Infección por micobacterias- Azoospermia- Cirrosis biliar- DRFQ

Arch Argent Pediatr 2008; (Supl) 106(5):01- 52.

Características Clínicas o FenotiposFenotipo Severo (Fibrosis Quística

Clásica)

Fenotipo Moderado (Fibrosis Quística no clásica)

Edad de diagnóstico Temprana (1 a 2 años)

Tardía (> de 10 años)

Función Pancreática IP SP

Estado Nutricional Pobre Bueno

Íleo Meconial Alta Incidencia (15%) No

Cl en sudor (> 60 mEq./l) 40-60 mEq./l

Fertilidad en hombres CBAVD CBAVD

Función pulmonar Variable Variable

Mutaciones asociadas 2 alelos severos 1 alelo moderado

EXAMEN FÍSICO

- Aumento del diámetro antero posterior del tórax

- Tiraje, uso de músculos accesorios

- Aleteo nasal

- Hipocratismo digital

- Cianosis

- Signos de malnutrición

AUMENTO DEL D.A.P. DEL TORAX

HIPOCRATISMO DIGITAL

EVOLUCIÓN FUNCIONAL

EVOLUCIÓN A LARGO PLAZO

Nacimiento Tiempo

Reagudizaciones

Reagudizaciones

El porcentaje de caída del FEV1 predice mortalidad

100

80

60

40

20

Age (years)5 10 15 20 25 30 35 400

Mea

nFE

V 1 %

pre

d

Una caída lenta del FEV1 mejoraría la sobrevida

Konstan MW et al. J Cystic Fibrosis 2009; 8 [suppl 1] S15-S19.

EVOLUCIÓN RADIOLÓGICA

ASPECTOS INFECTOLÓGICOS

Gérmenes más frecuentes

S.aureus: primeros años de vida

H.influenzae: puede producir colonización crónica

P.aeruginosa: infección pulmonar crónica más severa

que se asocia a un continuo y progresivo deterioro de la función pulmonar.

Bacteriología

Adapted from CFF. Patient Registry Annual Report 2009

Sobrevida

Adapted from CFF. Patient Registry Annual Report 2010

Conclusiones

Conocer y pensar en la enfermedad

Confirmar resultados de pesquisa neonatal

Diagnóstico precoz.

Gold Standard: Test del sudor

Derivación temprana a Centros de Referencia

Muchas Gracias!!!Dr. Alejandro Teper

Dra Silvina Lubovich

Dra Silvina Zaragoza

Dra Viviana Rodriguez

Dr. Sergio Scigliano

Dra Miriam Tonietti

Dra Gabriela Manonelles

Bioquímica Laura Galanternik

Lic. Psicología Daniela Kaplan

Licenciada Kga Patricia Ratto

Enfermera Lic. Raquel Cenzano

“Curar a veces, aliviar a menudo, acompañar siempre”