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Moléculas de Adhesión MOLÉCULAS DE ADHESIÓN Dr. Vicente J. Hernández Moreno La adhesión celular determina la organización de las células animales en órganos y tejidos, está presente en los procesos de migración celular, diferenciación y localización durante el desarrollo embrionario. En la formación de trombos (agregación plaquetaria), en las respuestas inflamatorias y la activación celular del sistema inmunológico. Se conocen dos tipos de adhesión: - La que ocurre entre las moléculas de superficie celular (célula-célula) (Fig.1) - La que ocurre entre las células y los componentes de la matriz extracelular. Figura 1 448

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Moléculas de Adhesión

MOLÉCULAS DE ADHESIÓN

Dr. Vicente J. Hernández Moreno

La adhesión celular determina la organización de las células

animales en órganos y tejidos, está presente en los procesos

de migración celular, diferenciación y localización durante el

desarrollo embrionario. En la formación de trombos

(agregación plaquetaria), en las respuestas inflamatorias y la

activación celular del sistema inmunológico.

Se conocen dos tipos de adhesión:

- La que ocurre entre las moléculas de superficie celular

(célula-célula) (Fig.1)

- La que ocurre entre las células y los componentes de la

matriz extracelular.

Figura 1

Durante los últimos años se han descrito cuatro familias de

moléculas de superficie celular que regulan los procesos de

interacciones celulares durante la respuesta inmune.

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La Superfamilia de las Inmunoglobulinas, Las Selectinas, Las

Integrinas y un grupo de otras moléculas, que no se integra

a dichas familias, pero funcionan como máculas de adhesión.

Estos receptores de superficie celular pueden transducir

señales y desencadenar eventos celulares que provocan

alteración en el fenotipo, expresión genética y estados de

activación de la célula y al mismo tiempo señales

citoplasmáticas pueden regular la actividad funcional y la

expresión en la superficie celular de estos receptores, por lo

tanto las moléculas de adhesión median un diálogo

transfiriendo información en ambas direcciones a través de la

membrana.

1. La Superfamilia de las Inmunoglubulinas:

Todas las moléculas de esta familia comparten parcialmente

secuencias homólogas de aminoácidos y estructuras terciarias

en la molécula que originalmente se han identificado en las

moléculas de las Inmunoglobulinas, son miembros de la

familia las moléculas que comparten hasta un 15% o más de

homología, esta secuencia homóloga conservada se organiza

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Moléculas de Adhesión

en dominios en la estructura terciaria estos dominios de 55 a

75 residuos de aminoácidos (aproximadamente 90 Kd) están

delimitados por puentes disulfuros entre aminoácidos

cisteínas conservados y pueden ser clasificados como

constantes (C) ó variables (V). El criterio que se tiene en

cuenta para incluir una proteína en esta familia es la

presencia de uno o más dominios (llamados unidades de

homología inmunoglobulínicas) que contienen de 70-110

residuos de aminoácidos homólogos a las regiones constantes

o variables de las inmunoglobulinas y contienen los

aminoácidos conservados que le permite adoptar una

conformación globular en la estructura terciaria como los

dominios globulares de los anticuerpos. Los miembros de

estas Superfamilia se encuentran representados en los genes

de cromosomas diferentes y algunos forman complejos

funcionales como los genes que codifican a las proteínas del

complejo CD3 en el cromosoma 11, los genes que

codifican a las proteínas del receptor de células T (TCR) en

el cromosoma 14 y 7 respectivamente.

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Moléculas de Adhesión

La mayoría de los miembros de esta familia son proteínas

integrales de membrana con sus dominios inmunoglobulínicos

en las porciones extracitoplasmáticas, cuentan con una

porción hidrofóbica transmembrana y colas

intracitoplasmáticas que divergen en su funcionamiento,

pueden actuar o no como transductores de señales al núcleo

de la célula ya que poseen aminoácidos conservados por la

actividad de las enzimas tirosino kinasas como (Serina y

Treonina).

Otra característica de las proteínas de esta familia es su

interacción entre sí que es esencial para el funcionamiento de

las células, por ejemplo en el procesamiento y presentación

de los antígenos al sistema inmune.

2. Familia de las Integrinas:

Esta familia de moléculas está codificada por un grupo de

genes que tiene cierta homología lo que indica un gen

ancestral común como en la familia de las inmunoglobulinas.

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Moléculas de Adhesión

La familia de las Integrinas consiste en un grupo de cerca de

30 proteínas con homología estructural que promueven las

interacciones célula-célula y células con la matriz extracelular.

Todas las integrinas son heterodímeros compuestas por dos

cadenas unidas de manera no covalente, y . La de 120 y

200 Kd, la de 90 a 110 Kd. La posición aminoterminal

constituye un dominio globular que funciona uniendo ligandos

específicos e interactuando entre sí con la demás cadenas.

Este dominio contiene subdominios catiónicos de uniones

divalentes esenciales para su función como receptor, esta

porción extracelular interactúa con varios ligandos incluyendo

la matriz extracelular (Glicoproteinas) componentes del

complemento y proteínas en la superficie de otras células.

Algunas integrinas se unen a secuencias (arg-Gly- Asp) en

las moléculas de fibronectina y vitronectina, otras se unen a

secuencias (Asp-Gly-Glu- Ala) en colágeno tipo I y (Glu-Ile-

Asp-Val) en la fibronectina.

Los dominios citoplasmáticos interactúan con componentes

del citoesqueleto, vinculina, actina, tropomiosina, lo cual les

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permite coordinar la movilidad (migración) y otras funciones

como la fagocitosis.

Inicialmente se describieron tres subfamilias atendiendo a

las cadenas del heterodímero, pero ya se han descrito otras

cinco proteínas. Las cadenas pueden aparecer unidas a más

de una cadena . (Fig.2)

Las 1 integrinas agrupan moléculas para la activación

tardía del linfocito T de dos a cuatro semanas después de la

activación repetida in vitro, otras integrinas son expresadas

constitutivamente sobre linfocitos T o rápidamente inducidas

sobre otras células (linfocitos y otras células no sanguíneas).

Median la adherencia a la matriz extracelular o al endotelio

vascular, incluyen al menos 6 moléculas.

La subfamilia 2 se conocen como Antígenos de Función

Leucocitaria (LFA), participan en los procesos de lísis de

células blanco por los linfocitos T con capacidad lítica (Células

Asesinas y T Citotóxicos), también median la adhesión al

endotelio vascular de las células accesorias y leucocitos así

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como su extravasación al tejido intersticial, y juegan un papel

central en la repuesta inflamatoria e inmune.

El déficit de LFA-1, Mac-1 y P150-95 se conoce como

Deficiencia de Leuco Adhesión, es autosómica recesiva y se

caracteriza por infecciones bacterianas y micóticas,

disminución de la actividad del Leucocito Polimorfonuclear

Neutrófilo (PMN) y profundos defectos de adhesión de los

linfocitos.

La familia 3 o familia de las citoadhesinas incluyen a las

glicoproteinas GP IIb-IIIa en las plaquetas y el receptor para la

vitronectina que se expresa en células endoteliales y

plaquetas.

Los miembros de las familias 2 y 3 participan en

interacciones heterófilas con la membrana extracelular como

Fibronectina, Colágeno, Laminina por lo que participan en la

embriogénesis crecimiento, reparación tisular y homeostásia.

De manera general las integrinas tienen la habilidad de

modular la activación fisiológica de las células en las células

en las cuales se expresan, funcionan como coestimuladores,

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Moléculas de Adhesión

aumentan la afinidad de la interacción específica. Constituyen

la tercera señal de la interacción específica célula-célula.

3. Selectinas:

Son llamadas moléculas de adhesión del tipo lectinas. LCAM

(s), constituyen una familia de tres moléculas independientes,

una de ellas se expresa en los linfocitos y las otras dos en

células endoteliales, pero las tres participan en el anclaje

entre leucocitos y células endoteliales y poseen dominios del

tipo Lectinas que interactúan con carbohidratos. El término

selectina se ha usado para enfatizar el papel de otros

receptores en el proceso de asentamiento linfocitario en el

endotelio vascular. La especificidad de estos receptores

determina la selectividad de ciertas subpoblaciones

linfocitarias al asentarse en un determinado órgano durante la

migración a través de la sangre y los órganos linfoides. (Fig.

2)

Figura 2

La L-Selectina CD62L funciona como receptor de

asentamiento del linfocito en las venas de epitelio alto del

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Moléculas de Adhesión

linfonodo y se pueden expresar en otros leucocitos, en el

neutrófilo por ejemplo sirve para unir esta célula al endotelio

activado por citoquinas inflamatorias(IL-1, IFN, y el Factor de

Necrosis Tumoral ), esta interacción es de baja afinidad por

lo que permite el proceso de rodamiento (desplazamiento), el

ligando específico para la L-Selectina son (Sialo-carbohidratos)

que son portados por proteoglicanos sulfatados.

E-Selectina: Se conoce como la molécula de leuco adhesión

endotelial(ELAM-1) o CD62-E, es únicamente expresada por

las células endoteliales bajo la acción previa de citoquinas

inflamatorias y reconocen Sialocarbohidratos complejos como

Sialo Lewis X, familia de moléculas halladas en la superficie de

los gránulos de los monocitos, granulocitos y ciertas células T

de memoria. En las restantes subpoblaciones de linfocitos T

este antígeno se ha denominado Antígeno Linfocitario

Cutáneo (CLA-1).

Y está implicado en el asentamiento del linfocito T a la

epidermis.

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Moléculas de Adhesión

La implicación de la E-Selectina en el asentamiento de

linfocitos no está clara pero debe ser responsable de la

migración de los linfocitos T de Memoria al sitio de

inflamación en periferia.

P-Selectina: CD62-P. Fue la primera selectina identificada en

los gránulos secretorios de las plaquetas, de ahí su

designación como (P) Selectina, también se ha encontrado en

los gránulos secretorios de las células endoteliales (Cuerpos

de Weibel-Plade). Cuando ambas células son estimuladas por

la P-Selectina es expresada en un proceso de secreción

exocítica. Los ligandos que reconoce la P Selectina son

semejantes a los de la Selectina-E. Los genes para las tres

selectinas se localizan en tándem en el cromosoma 1.

1. Moléculas de la superfamilia Inmunoglobulínica.

Cuadro 1

2. Integrinas:

Cuadro 2

3. Selectinas:

Cuadro 3

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Moléculas de Adhesión

4. Otras Moléculas de Adhesión.

Cuadro 4

Participación de las moléculas de adhesión en la

Inmunopatogenia.

Inflamación: La inflamación se produce cuando el organismo

es invadido por agentes infecciosos, lesiones físicas u otros

estímulos antigénicos. Se caracteriza por presentar tres

eventos fundamentales.

1. Aumento del aporte de Sangre a la zona afectada.

2. Aumento de la permeabilidad vascular, aumento de la

retracción de las células endoteliales y aumento del

transporte a través del endotelio. Lo cual permite que

moléculas de gran tamaño como el complemento,

anticuerpos y moléculas de otros sistemas enzimáticos

logren extravasarse y llegar al foco de inflamación.

3. Los leucocitos al principio, Polimorfonucleares neutrófilos,

Macrófagos y más tarde los Linfocitos, migran hacia el

lugar bajo dos estímulos.

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Moléculas de Adhesión

a) Quimiotáctico, a favor de un gradiente de sustancias

químicas que lo atraen. (Quimoquinas como la IL-8 y la

IL-6).

b) Haptotáctico, a favor de un gradiente de moléculas de

adhesión que se van a expresar sobre la superfície de

las células en contacto.

El movimiento haptotáptico en el proceso inflamatorio se

puede describir como sigue. (Fig. 3)

Figura 3

1. EL daño provoca señales inflamatorias, se libera Trombina,

Histamina, Citokinas que activan a las células endoteliales,

esta al ser estimulada secreta mediadores, IFN, IL-1, y

TNF y expresa en su superficie moléculas de adhesión

(Selectina P y Selectina E).

2. Las selectinas sobre el endotelio ocasionan la marginación

de los leucocitos del flujo sanguíneo tangencial y las

citokinas liberadas inducen la expresión de otras moléculas

sobre la superficie del leucocito (a este paso se le llama

captura).

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Moléculas de Adhesión

3. El leucocito se activa expresa nuevas moléculas de

adhesión que le permiten interactuar con sus lígandos en el

endotelio y en la matriz extracelular, además secreta

citokinas de la familia de las quimoquinas, IL-8, IL-6 etc,

que le permite reclutar otros leucocitos hacia la zona

afecta.

4. Se detiene el desplazamiento del leucocito sobre el

endotelio(rodamiento), se fija firmemente a la superfície y

cambia su conformación adoptando una estructura

aplanada, en este paso actúan LFA-1, ICAM-1,VLA-4, VCAM-

1.

5. Por último el leucocito aprovechando las uniones entre dos

células endoteliales comienza a emitir prolongaciones de

su citoplasma hacia la matriz extracelular (extravasación o

diapedésis), donde están presentes moléculas como PCAM-

1, LFA-1, ICAM-1 y VLA-4.

Hemostasia:

Las moléculas de adhesión son claves en los procesos de

coagulación, agregación plaquetaria, formación de trombos y

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Moléculas de Adhesión

como tal en los procesos asociados a las complicaciones del

Choque Endotóxico (Coagulación Intravascular Diseminada),

descritos en el capítulo de las Citokinas. (Fig. 4)

Figura 4

Tumores

Las integrinas Juegan un papel decisivo en el desarrollo de

los tumores, debido a la interacción Célula-Matriz extracelular,

en el proceso de invasión y metástasis producto de su

implicación en la interacción con las membranas basales de

los tejidos epiteliales y endotelios vasculares. La

transformación celular oncogénica se encuentra asociada con

alteraciones en la expresión de algunas integrinas (Deficit o

incremento), lo que puede determinar alteración en el grado

de diferenciación celular, tumorogenicidad.

Ejemplos:

- Osteosarcoma Invasivo. Expresa 10 veces más

receptores para fibronectina, colágeno y tienen

disminución en la expresión de los receptores de

fibronectina.

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Moléculas de Adhesión

- La unión de las células tumorales a la membrana basal

es mediada por receptores de laminina, colágeno IV, VLA-

1,2,6. Esta unión da lugar a señales para la liberación de

proteinasa y degradación de la membrana basal. Las

integrinas migran a través de la membrana basal dañada

y favorecen el proceso invasivo.

Procesos Linfoproliferativos:

En el Linfoma no Hodking (folicular) cuando se altera el

patrón de expresión de moléculas de adhesión se transfiere

un nuevo patrón histológico (difuso) que es más invasivo. En

este mismo tipo de tumor la expresión del CD44 se relaciona

con el grado de sobrevida (Disminuye la expresión del CD44 y

aumenta la sobrevida).

La capacidad invasiva del Mieloma depende del grado de

expresión de integrinas .

La disminución de LFA-1 determina el escape del tumor de

la inmunovigilancia y el aumento de ICAM-1 y LFA-3 se

corresponde con aumento de la susceptibilidad a la lisis.

Otros procesos inmunológicos.

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Moléculas de Adhesión

Artritis Reumatoide: el linfocito migra y se estaciona en los

sitios donde hay alta expresión de fibronectina. La

fibronectina se expresa en membrana basal y su ligando en el

linfocito que es la molécula VLA-4.

Inmunodeficiencia

SIDA: la 2 integrina en estadío temprano de la enfermedad

favorece la formación de sincitio.

Deficiencia de Moléculas de Adhesión: es una enfermedad

autosómica recesiva cuyo defecto molecular consiste en

ausencia, disminución o anormalidad estructural de la cadena

2 (CD 18) de las integrinas. Esto provoca múltiples

anormalidades en la respuesta inmune celular desde el

reconocimiento de antígeno, la migración, la adherencia, la

opsonización, la quimiotaxis y desgranulación celular.

Clínicamente se caracteriza por granulocitosis persistente ,

infecciones piógenas recurrentes, con ausencia de infiltrado

de neutrófilos.

Estrategia Terapéutica

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Moléculas de Adhesión

Las estrategias terapéuticas contra moléculas de adhesión

no difieren de los mecanismos descritos en el capítulo de

citokinas. Se han utilizado anticuerpos monoclonales y

policlonales para bloquear los efectos sobre determinadas

moléculas, también se ha inducido la expresión de ciertas

moléculas bajo la acción de citokinas de manera

experimental. El bloque de moléculas de adhesión con

anticuerpos ha permitido modular respuestas inmunes en:

- Rechazo a injertos.

- Cáncer.

- Enfermedades Autoinmunes.

- Choques Sépticos.

- Isquemias.

Se ha ensayado anticuerpos monoclonales contra ICAM-1 y

P-Selectina.

Recientemente ha sido probado SJC13 Azaindolidina como

otras de las sustancias de bloquear selectivamente la

molécula E-Selectina y VCAM-1.

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Moléculas de Adhesión

Esto se logra por la inhibición de la expresión del ARNm para

las mismas. Este efecto se puede aplicar en el tratamiento de

pacientes en estado de choque séptico por gérmenes Gram

negativo ya que previene la letalidad de los efectos del LPS a

dosis de 3-10 mg/Kg. Se demostró efecto profiláctico una hora

antes de inyectar LPS en animales. Evita la migración de

neutrófilos y los efectos provocados por su maquinaria

enzimática como la mieloperoxidasa (MPO).

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Moléculas de Adhesión

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