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INTRODUCCIÓN AL CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL

Dr. Fernando García Tamayo

CAPÍTULO 13. INMUNOGENICIDAD

INMUNOGENICIDAD

INMUNÓGENO ES LA MOLÉCULA QUE ESTIMULA EL SISTEMA INMUNE Y ESA PROPIEDAD SE CONOCE COMO INMUNOGENICIDAD. MIENTRAS QUE ANTÍGENO ES LA MOLÉCULA QUE PUEDE ESTIMULAR EL SISTEMA INMUNE Y ESA PROPIEDAD SE CONOCE COMO ANTIGENICIDAD.

LA ANTIGENICIDAD DEPENDE DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL ANTÍGENO, MIENTRAS QUE LA INMUNOGENICIDAD DEPENDE DE UNA SERIE DE FACTORES Y/O CONDICIONES QUE INFLUYEN SOBRE EL SISTEMA INMUNE DEL ANIMAL O LA PERSONA QUE RECIBE LOS ANTÍGENOS.

LOS FACTORES QUE MODIFICAN LA INMUNOGENICIDAD

1. NATURALEZA EXTRAÑA DEL ANTÍGENO

2. GRADO DE TOLERANCIA

3. VARIACIÓN ANTIGÉNICA

4. EDAD

5. ANTÍGENOS DE HISTOCOMPATIBILIDAD

6. SOLUBILIDAD

7. DESTINO METABÓLICO

8. DOSIS

9. VÍA DE ADMINISTRACIÓN

10. INMUNOCOMPETENCIA

11. COMPETICIÓN ANTIGÉNICA

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(1) NATURALEZA EXTRAÑA DEL ANTÍGENO. MIENTRAS MÁS DIFERENCIAS EXISTAN ENTRE ESPECIES ANIMALES (ROEDORES Y CABALLOS, POR EJEMPLO) LOS ANTÍGENOS DE UNA ESPECIE ESTIMULAN MEJOR A LOS DE LA OTRA. MIENTRAS MÁS CERCANAS SEAN LAS ESPECIES , SUS ANTÍGENOS SERÁN MÁS PARECIDOS Y MENOR LA INMUNOGENICIDAD. LAS PROTEÍNAS DE LOS HUMANOS CASI NO ESTIMULAN EL SISTEMA INMUNE DE LOS MONOS.

LOS TRASPLANTES DE TEJIDOS ENTRE ANIMALES DE ESPECIES CERCANAS SON RECHAZADOS MÁS TARDÍAMENTE.

(2) GRADO DE TOLERANCIA. EL SISTEMA INMUNE TOLERA LOS ANTÍGENOS PROPIOS Y NO RESPONDE CONTRA ELLOS. PERO TAMBIEN TOLERA ALGUNOS ANTIGENOS DE LOS FAMILIARES MÁS CERCANOS, PORQUE SON SIMILARES. LOS TRASPLANTES DE ORGANOS ENTRE FAMILIARES SON MEJOR TOLERADOS. LOS GEMELOS UNIVITELINOS NO RECHAZAN TRASPLANTES ENTRE ELLOS.

LA TOLERANCIA INMUNE PUEDE SER INDUCIDA CONTRA UN SOLO ANTÍGENO EXTRAÑO (INYECTADO REPETIDAS VECES A DOSIS MUY BAJAS). EN ALGUNAS ALERGIAS SE UTILIZA ESTE PROCEDIMIENTO. UNA VEZ IDENTIFICADO EL ALERGENO, SU ADMINISTRACIÓN REPETIDA A DOSIS MUY BAJAS ES UNA MEDIDA TERAPÉUTICA PARA DESENSIBILIZAR AL PACIENTE Y EVITAR LA PRODUCCIÓN DE ANTICUERPOS IgE Y LA APARICIÓN DE LOS SÍNTOMAS CADA VEZ QUE SE EXPONE SOLMENTE A ESE ALERGENO.

NORMALMENTE, EL SISTEMA INMUNE TOLERA LOS ANTÍGENOS PROPIOS PORQUE (1) HA ELIMINADO (EN EL TIMO) SUS LINFOCITOS AUTO-REACTIVOS O (2) LOS TIENE SUPRIMIDOS POR MEDIO DE LOS LINFOCITOS T REGULADORES.

(3) VARIACIÓN ANTIGÉNICA. NUMEROSOS MICROORGANISMOS PATÓGENOS PUEDEN VARIAR LA EXPRESIÓN DE SUS ANTÍGENOS, BIEN SEA PORQUE DEJAN DE PRODUCIR ALGUNOS O PORQUE COMIENZAN A SINTETIZAR OTROS NUEVOS. LA VARIACIÓN ANTIGÉNICA ES UN MECANISMO DE ESCAPE DE LOS MICROORGANISMOS Y UNA FORMA DE EVADIR LA RESPUESTA INMUNE.

LA VARIACIÓN ANTIGÉNICA DE ALGUNOS PATÓGENOS (TRYPANOSOMAS, VIRUS DE LA INFLUENZA Y OTROS) DISMINUYE LA INMUNOGENICIDAD DE LOS MICROORGANISMOS. AL CAMBIAR SU FENOTIPO, ELLOS SE ESCAPAN MAS FÁCILMENTE DE LA RESPUESTA DEL SISTEMA INMUNE DEL HUÉSPED.

EXISTEN DOS MECANISMOS DE VARIACIÓN ANTIGÉNICA . (1) UNO IMPLICA UNA MUTACIÓN (GENERALMENTE EN UN VIRUS) Y LA APARICIÓN DE UNA CEPA MUTANTE NUEVA. (2) EL OTRO MECANISMO IMPLICA QUE EL PARÁSITO SE CUBRE CON ANTÍGENOS NUEVOS QUE OCULTAN LOS ANTERIORES.

(4) DOSIS DEL ANTÍGENO TAMBIÉN MODIFICA LA INMUNOGENICIDAD DE UNA MOLÉCULA. EXISTE UNA DOSIS ÓPTIMA PARA QUE CADA ANTÌGENO ESTIMULE

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AL MÁXIMO EL SISTEMA INMUNE. DOSIS MUY PEQUEÑAS DE POLISACÁRIDOS DE NEUMOCOCOS (0.1 ug) UTILIZADAS PARA INMUNIZAR RATONES NO ESTIMULAN UNA BUENA PRODUCCIÓN DE ANTICUERPOS CONTRA SUS EPITOPES. DOSIS MUY ELEVADAS DEL MISMO POLISACÁRIDO (5 mg) TAMPOCO ESTIMULAN LA PRODUCCIÓN DE ANTICUERPOS. PROVOCAN UNA PARÁLISIS INMUNOLÓGICA Y, DURANTE MESES, LOS RATONES QUEDAN TOLERANTES A CUALQUIER NUEVA INYECCIÓN DEL MISMO POLISACÁRIDO. LA DOSIS ÓPTIMA ES INTERMEDIA.

(5) EDAD, ES OTRO FACTOR QUE MODIFICA LA RESPUESTA INMUNE CONTRA UNA MOLÉCULA. LA INMADUREZ DEL RECIÉN NACIDO Y LAS DEFICIENCIAS DE LA SENECTUD PUEDEN REDUCIR LA INMUNOGENICIDAD DE ALGUNOS ANTÍGENOS. CON LA EDAD AVANZADA DISMINUYE LA FAGOCITOSIS Y LA POSIBILIDAD DE CATABOLIZAR LOS CARBOHIDRATOS DE ALGUNOS MICROORGANISMOS (CÁPSULA DE NEUMOCOCOS, POR EJEMPLO).

(6) NIVEL DE INMUNOCOMPETENCIA. EL ESTADO DEL SISTEMA INMUNE TAMBIÉN INFLUYE LA INMUNOGENICIDAD DE UNA MOLÉCULA. AUNQUE UN ANTÍGENO POSEA TODAS LAS CARACTERÍSTICAS NECESARIAS PARA INDUCIR UNA BUENA RESPUESTA INMUNE, ES POSIBLE QUE NO PUEDE ESTIMULAR AL SISTEMA INMUNE DE UN INDIVIDUO SI ÉSTE NO ES INMUNOCOMPETENTE (POR DESNUTRICIÓN O ALGUNA OTRA ENFERMEDAD) O SI ESTÁ RECIBIENDO UN TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR.

(7) VIA DE ADMINISTRACIÓN. LA PUERTA DE ENTRADA DEL ANTÍGENO AL CUERPO INFLUYE PARA QUE VARÍE SU DISTRIBUCIÓN EN LOS TEJIDOS Y TAMBIÉN LA VELOCIDAD DE SU CATABOLISMO. UN ANTÍGENO INYECTADO POR VÍA ENDOVENOSA SE DISTRIBUYE POR TODO EL CUERPO Y TIENDE A LOCALIZARSE EN EL BAZO, PERO SE ELIMINA RÁPIDAMENTE. EN CAMBIO, CUANDO SE INYECTA POR VÍA INTRADÉRMICA O SUBCUTÁNEA, ESE MISMO ANTÍGENO SE QUEDA RETENIDO EN LOS GANGLIOS REGIONALES Y DEMORA MÁS TIEMPO ANTES DE DESAPARECER.

CUANDO EL ANTÍGENO ES UN ALERGENO, LA RUTA DE ENTRADA AL CUERPO INFLUYE EN LA SELECCIÓN DEL “ÓRGANO DE CHOQUE” EN EL QUE SE VAN A MANIFESTAR LOS SÍNTOMAS ALÉRGICOS. CUANDO LOS ALERGENOS ATRAVIESAN LAS MUCOSAS DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS, PUEDEN CAUSAR RINITIS, BRONQUITIS O ASMA, MEDIADAS POR MECANISMOS INMUNOLÓGICOS.

CUANDO LOS ANTÍGENOS PENETRAN AL CUERPO POR LA VÍA ORAL, ESTIMULAN PRINCIPALMENTE LA PRODUCCIÓN DE ANTICUERPOS DE SECRECIÓN SOBRE LA MUCOSA DE LOS INTESTINOS.

(8) CLASE DE MOLÉCULAS DE HISTOCOMPATIBILIDAD. LOS ANTÍGENOS DEL MHC QUE EXPRESAN LAS CÉLULAS DE UNA PERSONA INFLUYEN EN LA CALIDAD DE LA “PRESENTACIÓN” DEL ANTÍGENO Y DE LA RESPUESTA INMUNE DE LOS

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LINFOCITOS. POR LOS ANTÍGENOS DE HISTOCOMPATIBILIDAD, EL MISMO ANTÍGENO PUEDE SER UN BUEN INMUNÓGENO PARA ALGUNAS PERSONAS Y NO ESTIMULAR EL SISTEMA INMUNE EN OTRAS.

LA PRESENTACIÓN DE LOS ANTÍGENOS

LOS ANTÍGENOS DEBEN SER PRIMERO FAGOCITADOS Y DESPUÉS PRESENTADOS A LOS LINFOCITOS DEL SISTEMA INMUNE. LOS ANTÍGENOS SON “PRESENTADOS” POR LAS CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS. LOS ANTÍGENOS SON PRESENTADOS A LOS LINFOCITOS T DESPUÉS DE UNIRSE A MOLÉCULAS DE HISTOCOMPATIBILIDAD, LAS CUALES PUEDEN SER DE DOS CLASES DIFERENTES (I y II).

SEGÚN LA CLASE DE MOLÉCULA DE HISTOCOMPATIBILIDAD ( I O II) UTILIZADA PARA PRESENTAR ANTÍGENOS, LOS LINFOCITOS QUE LO RECONOCEN VAN A RESPONDER PARTICIPANDO EN: (I) UNA RESPUESTA CELULAR CITOTÓXICA O (II) UNA RESPUESTA HUMORAL DE ANTICUERPOS.

LAS CÉLULAS QUE PRESENTAN ANTÍGENOS UTILIZAN LAS MOLÉCULAS DE HISTOCOMPATIBILIDAD SOLAMENTE PARA PRESENTAR A LOS LINFOCITOS T.

TODAS LAS CÉLULAS PUEDEN UTILIZAR SUS MOLÉCULAS DE HISTOCOMPATIBILIDAD CLASE I PARA PRESENTAR ANTÍGENOS A LOS LINFOCITOS TH1. PERO SEGÚN EL ALELO DEL MHC QUE SE UTILICE, EL LINFOCITO TH1 PUEDE QUEDAR BIEN O MAL ESTIMULADO.

SOLAMENTE LOS MACRÓFAGOS, LAS CÉLULAS DENDRÍTICAS Y LOS LINFOCITOS B UTILIZAN LAS MOLÉCULAS DE HISTOCOMPATIBILIDAD CLASE II PARA PRESENTAR ANTÍGENOS A LOS LINFOCITOS TH2 .

LOS ANTÍGENOS QUE VAN A SER PRESENTADOS PUEDEN TENER DOS ORÍGENES = (1) DEL EXTERIOR O (2) DEL INTERIOR DE LA CÉLULA QUE LOS PRESENTA.

LOS ANTÍGENOS QUE PROCEDEN DEL EXTERIOR DE LA CÉLULA, DEBEN PRIMERO SER FAGOCITADOS, PASAN A UN FAGOSOMA, QUE SE CONVIERTE EN FAGO-LISOSOMA, EN CUYO INTERIOR EL ANTÍGENO ES DEGRADADO ENZIMÁTICAMENTE, DESPUÉS SUS EPITOPES SON PRESENTADOS UNIDOS A MOLÉCULAS DE HISTOCOMMPATIBILIDAD CLASE II. Y RECONOCIDOS POR LOS TCR DE LINFOCITOS TH2.

LOS ANTÍGENOS QUE PROCEDEN DEL INTERIOR DE LA CÉLULA (GENERALMENTE RESTOS DE VIRUS Y PARÁSITOS INTRACELULARES), PASAN AL PROTEOSOMA DONDE SUS ENZIMAS LOS DEGRADAN ENZIMÁTICAMENTE, DESPUES SE UNEN A

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MOLÉCULAS DE HISTOCOMPATIBILIDAD CLASE I Y SON PRESENTADOS SOBRE LA MEMBRANA PARA QUE LOS RECONOZCAN LOS LINFOCITOS T CITOTÓXICOS Y LOS LINFOCITOS TH1.

LAS MOLÉCULAS DE HISTOCOMPATIBILIDAD CLASES I Y II PRESENTAN ANTÍGENOS A DIFERENTES POBLACIONES DE LINFOCITOS. (1) LOS TH1 ESTIMULAN LA FAGOCITOSIS Y LAS REACCIONES CITOTÓXICAS PARA ELIMINAR ANTÍGENOS INTRACELULARES. (2) LOS TH2 AYUDAN A LA PRODUCCIÓN DE ANTICUERPOS PARA ELIMINAR O NEUTRALIZAR ANTÍGENOS EXTRACELULARES.

CLASIFICACIÓN Y DISTRIBUCIÓN DE LOS ANTÍGENOS.

LOS ANTÍGENOS PUEDEN SER CLASIFICADOS SEGÚN DIFERENTES CRITERIOS, TOMANDO EN CUENTA SU ORIGEN, NATURALEZA QUÍMICA, CATABOLISMO, ETC.

SEGÚN SU ORIGEN, LOS ANTÍGENOS PUEDEN SER (1) ENDÓGENOS Y (2) EXÓGENOS. LOS ANTÍGENOS ENDÓGENOS POR LO GENERAL SON TOLERADOS Y NO ESTIMULAN UNA RESPUESTA INMUNE. CUANDO LOS ANTÍGENOS ENDÓGENOS SE ESCAPAN DE LA TOLERANCIA, SE CONVIERTEN EN UN ESTÍMULO PARA EL SISTEMA INMUNE Y LA CONSECUENCIA ES LA AUTOINMUNIDAD.

SEGÚN SU LOCALIZACIÓN DENTRO DEL CUERPO, LOS ANTÍGENOS PUEDEN SER : (1) INTRACELULARES (COMO LOS VIRUS) Y (2) EXTRACELULARES (COMO LAS TOXINASY LOS SUPERANTÍGENOS SOLUBLES).

SEGÚN SU NATURALEZA QUÍMICA, LOS ANTÍGENOS PUEDEN SER CLASIFICADOS COMO : (1) PROTEÍNAS, (2) CARBOHIDRATOS, (3) LÍPIDOS Y (4) ÁCIDOS NUCLEICOS.

SEGÚN LA FORMA DE OBTENERLOS , LOS ANTÍGENOS PUEDEN SER = (1) NATURALES Y (2) SINTÉTICOS O PRODUCIDOS EN LOS LABORATORIOS COMO ALGUNOS FARMACOS.

SEGÚN LA FORMA COMO SON RECONOCIDOS SUS EPITOPES, LOS ANTÍGENOS PUEDEN SER CLASIFICADOS COMO =

(1) TIPO I, COMO EL FIBRINÓGENO, CUYA MOLÉCULA NATIVA TIENE LOS EPITOPES EXPUESTOS Y NO NECESITA SER DIGERIDA ENZIMÁTICAMENTE,

(2) TIPO II , COMO LA MIOGLOBINA, QUE SÓLO REQUIERE UNA DIGESTIÓN ENZIMÁTICA LIGERA PARA UNIRSE A LOS ANTÍGENOS DEL MHC Y A LOS SITIOS ACTIVOS DEL TCR.

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(3) TIPO III , QUE REQUIEREN LA DIGESTIÓN COMPLETA DE LA MOLÉCULA PORQUE SUS EPITOPES SE ENCUENTRAN OCULTOS.

SEGÚN SU VÍA DE ENTRADA AL CUERPO , LOS ANTÍGENOS EXÓGENOS SE PUEDEN CLASIFICAR COMO = (1) INTESTINALES, (2) DE VÍAS RESPIRATORIAS Y (3) CUTÁNEOS.

SEGÚN SU DISTRIBUCIÓN EN LA NATURALEZA , LOS ANTÍGENOS SE PUEDEN CLASIFICAR COMO = (1) ESPECÍFICOS DE CIERTAS ESPECIES, (2) ESPECÍFICOS DE CIERTOS TEJIDOS, (3) ASOCIADOS A LAS NEOPLASIAS, (4) COMPARTIDOS O HETERÓFILOS.

LOS ANTÍGENOS COMPARTIDOS O HETERÓFILOS SON LLAMADOS TAMBIÉN HETEROGENÉTICOS. LOS MÁS CONOCIDOS SON :

1. ANTÍGENO DE FORSSMAN QUE SE ENCUENTRA EN HUMANOS, COBAYOS, CABALLOS Y GR DE CONEJO,

2. ANTÍGENOS DE LOS GR DE CARNERO QUE ESTIMULAN LA FORMACIÓN DE ANTICUERPOS EN PACIENTES CON MONONUCLEOSIS.

3. ANTÍGENOS DEL PROTEUS OX19 EN LAS RICKETZIAS DEL TIFO

4. ANTÍGENOS DEL CORAZÓN BOVINO (CARDIOLIPINA) EN LA ESPIROQUETA DE LA SÍFILIS

5. ANTÍGENOS DEL ESTREPTOCOCO EN LAS VÁLVULAS DEL CORAZÓN

6. ANTÍGENOS DE KLEBSIELLA EN LA ARTRITIS DE LA ESPONDILITIS

ADYUVANTES

LOS ADYUVANTES SON SUSTANCIAS QUE, CUANDO SE ADMINISTRAN SIMULTÁNEAMENTE CON EL ANTÍGENO, FACILITAN Y AUMENTAN LA RESPUESTA DEL SISTEMA INMUNE.

LOS ADYUVANTES MODIFICAN POSITIVAMENTE LA INMUNOGENICIDAD DE UNA MOLÉCULA. LAS SUSTANCIAS ADYUVANTES FUERON DESCUBIERTAS EN FRANCIA, POR EL VETERINARIO GASTÓN RAMÓN EN 1925.

RAMON DESCUBRIO QUE LA PRODUCCIÓN DE ANTICUERPOS AUMENTA AL AÑADIR SALES, TAPIOCA O BACTERIAS MUERTAS A LAS TOXINAS DIFTÉRICA Y TETÁNICA QUE FUERON UTILIZADAS PARA INMUNIZAR CONEJOS.

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LOS ADYUVANTES MÁS CONOCIDOS SON :

1) LOS EXTRACTOS DE BACTERIAS MUERTAS, 2) ALGUNAS SALES DE ALUMINIO, 3) LOS COMPONENTES PURIFICADOS DE ALGUNAS BACTERIAS COMO LAS MYCOBACTERIAS, 4) LAS EMULSIONES (AGUA / GRASAS), 5) LIPOSOMAS (PARTÍCULAS DE LÍPIDOS), 6) LOS VIROSOMAS (LÍPIDOS + PROTEÍNAS VIRALES).

EL ADYUVANTE COMPLETO DE FREUND, PREPARADO CON MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS SE CONTINÚA UTILIZANDO HASTA AHORA, PERO SOLO EN ANIMALES DE LABORATORIO.

LOS ADYUVANTES FACILITAN LA PRESENTACIÓN Y EL RECONOCIMIENTO DE LOS EPITOPES DE LOS ANTÍGENOS PORQUE PUEDEN MODIFICAR (1) LA ESTRUCTURA DEL ANTÍGENO, (2) SU DISTRIBUCIÓN TISULAR, (3) SU FAGOCITOSIS, (4) SU METABOLISMO.

CON LA APARICIÓN DE LAS NUEVAS VACUNAS CON ANTÍGENOS SINTÉTICOS DE PARÁSITOS (MALARIA) Y VIRUS (INFLUENZA), QUE NO SON MUY INMUNOGÉNICOS, EL USO DE SUBSTANCIAS ADYUVANTES SE HA VUELTO MÁS FRECUENTE.

LOS ADYUVANTES PUEDEN ACTUAR A TRAVÉS DE DIFERENTES MECANISMOS.

I) LOS ADYUVANTES QUE CAMBIAN LAS CARACTERÌSTICAS DE LOS ANTÍGENOS PORQUE (1) DISMINUYEN SOLUBILIDAD, (2) FORMAN EMULSIONES, (3) CAMBIAN LA CONFORMACIÓN (4) PROVOCAN LA AGREGACIÓN DE MOLÉCULAS, (5) MODIFICAN CARGA ELÉCTRICA, (6) CONJUGAN A MACROMOLÉCULAS.

II) LOS ADYUVANTES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCIÓN DE LOS ANTÍGENOS PORQUE (1) FOCALIZAN SU DISTRIBUCIÓN, (2) DISMINUYEN SU CATABOLISMO, (3) AMPLIFICAN SU PRESENTACIÓN, (4) PROVOCAN INFLAMACIÓN ALREDEDOR.

III) LOS ADYUVANTES QUE ESTIMULAN EL METABOLISMO CELULAR PORQUE (1) AUMENTAN PRODUCCIÓN DE CITOCINAS, (2) MEJORAN LA ADHESIÓN INTERCELULAR, (3) AUMENTAN FAGOCITOSIS Y (4) RECLUTAN LINFOCITOS.