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monitorear estos componentes en el Agua para Hemodialisisque se produce conforme a los procedimientos operativosestandares establecidos. Los niveles maximos de aceptacion deestos elementos y compuestos se indican en la Tabla 1.

(2) Al menos una vez al ano, se debe realizar una extensavalidacion del sistema de produccion de Agua para Hemo-dialisis, para asegurar que el equipo de tratamiento del aguaesta funcionando adecuadamente. Los niveles maximos deaceptacion de elementos y compuestos se indican en la Tabla 1.Realizar las pruebas de rutina de acuerdo a lo que se indica en la

monografa.

Tabla 1. Niveles Maximos Permitidos de Sustancias Qumicasen Agua para Hemodialisis (agua usada para preparar

solucionesde dialisis y concentrados a partir de polvos en una instalacion

de dialisis ypara reprocesar dializadores para usos multiples)*

Concentracion Maxima deElementos o Compuestos

(mg/L)

Calcio 2 (0,1 mEq/L)Magnesio 4 (0,3 mEq/L)Potasio 8 (0,2 mEq/L)Sodio 70 (3,0 mEq/L)

Antimonio 0,006Arsenico 0,005Bario 0,10Berilio 0,0004Cadmio 0,001Cromo 0,014Plomo 0,005Mercurio 0,0002Selenio 0,09Plata 0,005Aluminio 0,01Cloraminas 0,10Cloro libre 0,50Cobre 0,10Fluoruro 0,20Nitratos (como N) 2,00Sulfato 100,00

Talio 0,002Cinc 0,10

* Reproducido con autorizacion de ANSI/AAMI RD62: 2001, Watertreatment equipment for hemodialysis applications, copyright Associationfor the Advancement of Medical Instrumentation, Arlington, VA.

Los lmites qumicos que se incluyen en la Tabla 1 han sidoreconocidos por las agencias del gobierno federal como normas paraAgua para Hemodialisis. El medico a cargo o el administrador de lasinstalaciones designado debe establecer por escrito procedimientosoperativos estandares para el analisis del agua. La decision sobre lafrecuencia de los analisis se debe tomar basandose en el analisis dedatos historicos, la calidad de la fuente de agua segun informes de lainstalacion municipal de tratamiento del agua o la agencia de saludpublica del area, etc. Se deben mantener registros para documentarlos niveles y cualquier accion necesaria tomada.

Los analisis qumicos de los componentes del agua enumerados sedeben llevar a cabo utilizando los metodos indicados en StandardMethods for the Examination of Water and Wastewater, 19th Edition,1

de la American Public Health Association aquellos indicados enMethods for the Determ ination of Metals in EnvironmentalSamples,2 de la Agencia de Proteccion Ambiental de los EE.UU. ometodos equivalentes segun se describen en ANSI/AAMI RD62: 2001.

CONSIDERACIONES MICROBIOLOGICAS

La monografa Agua para Hemodialisis incluye lmitesmicrobianos de 100 ufc por mL y lmites de endotoxinas de 2Unidades USP de Endotoxinas por mL. Los medios de cultivo debenser Medio Agar con Digerido de CasenaSoja o equivalente y lascolonias se deben contar despues de la incubacion a un intervalo detemperatura entre 308 y 358, durante no menos de 48 horas. Elmuestreo del agua se debe realizar al final de la cascada depurificacion del agua en el punto en el que el agua ingresa al equipo

de dialisis. Las muestras deben ser evaluadas dentro de un plazo de30 minutos de su recoleccion, o se deben refrigerar inmediatamentepara evaluarlas luego dentro de las 24 horas de su recoleccion. Lacuantificacion de endotoxinas bacterianas se realiza utilizando elmetodo de coagulacion de Lisado de Amebocitos de Limulus (LAL)o cualquier otra prueba LAL que se encuentre en el captulo depruebas generales Prueba de Endotoxinas Bacterianas h85i de USP.

Debido al tiempo de incubacion necesario para obtener resultadosmicrobiologicos definitivos, los sistemas de agua se debenmonitorear microbiologicamente para confirmar que continuanproduciendo agua de calidad aceptable. Por lo tanto es necesarioestablecer los niveles de Alerta e Intervencion para lasupervision y el control del sistema. Un Nivel de Alerta constituyeuna advertencia y no requiere una accion correctiva. Un Nivel deIntervencion indica una desviacion de las condiciones de funciona-miento normales y requiere que se tome una accion correctiva parallevar el proceso nuevamente al intervalo de operacion normal.

Superar un Nivel de Alerta o de Intervencion no implica que lacalidad del agua se haya visto comprometida. El Nivel deIntervencion recomendado para un recuento total de microorganis-mos viables en el agua producto es de 50 ufc por mL, y el Nivel deAlerta recomendado para endotoxinas bacterianas es de 0,5Unidades USP de Endotoxinas por mL (ver tambien Consideracio-nes Microbiologicas en Agua para Uso Farmaceutico h1231i).

h1231i AGUA PARA USOFARMACEUTICO

INTRODUCCION

El agua se usa ampliamente como materia prima, ingrediente ydisolvente en el procesamiento, formulacion y fabricacion deproductos farmaceuticos, ingredientes farmaceuticos activos (API,por sus siglas en ingles) y productos intermedios , artculosfarmacopeicos y reactivos analticos. Este captulo ofrece informa-cion adicional sobre el agua, atributos de calidad no incluidos en lasmonografas de agua, las tecnicas de procesamiento que se puedenusar para mejorar la calidad del agua y una descripcion de las normasde calidad mnimas que se deben tener en cuenta a la hora deseleccionar una fuente de agua.

Este captulo de informacion no pretende reemplazar la normativao las guas que existen en la actualidad para tratar temas relativos alas Buenas Practicas de Fabricacion en los Estados Unidos eInternacionales (ICH u OMS), las guas de ingeniera u otras guaspara el agua de instituciones reglamentadoras (FDA, EPA u OMS).El contenido de este captulo ayudara a los usuarios a entender mejorlas cuestiones relativas al agua para uso farmaceutico y algunos delos problemas microbiologicos y qumicos exclusivos del agua. Estecaptulo no es un documento exhaustivo sobre los distinto tipos deagua para uso farmaceutico. Contiene puntos con informacion basicaa considerar, cuando sea apropiado, para el procesamiento,conservacion y uso del agua. Es responsabilidad del usuariogarantizar que el agua para uso farmaceutico y su produccioncumplan con las normas y guas gubernamentales y con lasespecificaciones farmacopeicas para los tipos de agua usada en losartculos farmacopeicos.

El control de la pureza qumica de estos tipos de agua esimportante y constituye el principal proposito de las monografas deeste compendio. A diferencia de otros artculos oficiales, lasmonografas de agua a granel (Agua Purificada y Agua para

1 American Public Health Association, Washington, DC 20005.2 Publicacion de la Agencia de Proteccion Ambiental de los EE.UU. EPA-600-R-94-111, Cincinnati, OH.

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Inyeccion) tambien establecen l mites con respecto a la manera en laque se puede producir el artculo debido a que se considera que lanaturaleza y la robustez del proceso de purificacion estandirectamente relacionadas con la pureza resultante. Los atributosqumicos que se consignan en estas monografas deberan conside-rarse como un conjunto de especificaciones mnimas. Pueden sernecesarias especificaciones mas estrictas para algunas aplicaciones afin de garantizar la aptitud para usos especficos. La informacionbasica sobre las aplicaciones adecuadas de estos tipos de agua seencuentra en las monografas correspondientes y se explica con

mayor detalle en este captulo.El control de calidad microbiologico del agua es muy importantepara muchos de sus usos. Todas las monografas de formasenvasadas de agua requieren la condicion de esterilidad debido aque los usos previstos hacen de este requisito un atributo importantepor motivos de salud y seguridad. La USP ha determinado que no esapropiado establecer una especificacion microbiana en las mono-grafas para el agua a granel y tal especificacion no se ha incluido enlas monografas de estos tipos de agua. Estas aguas se pueden usaren diversas aplicaciones, algunas de las cuales requieren un controlmicrobiologico extremo y algunas otras ningun control de este tipo.Las especificaciones microbiologicas necesarias para un agua agranel determinada dependeran de su uso. Establecer una unicaespecificacion para este atributo tan difcil de controlar constituirapara algunos usuarios una carga innecesa ria con pruebas yespecificaciones irrelevantes. Sin embargo, algunas aplicacionespueden requerir un control microbiano incluso mas cuidadoso para

evitar la proliferacion de los microorganismos presentes en el aguadurante la purificacion, el almacenamiento y la distribucion de estasustancia. Una especificacion microbiana tambien sera inapropiadasi se refiriera a la naturaleza de servicio o suministro continuo deesta materia prima. Las especificaciones microbianas se evaluantpicamente mediante metodos de prueba que necesitan comomnimo de 48 a 72 horas para generar resultados. Dado que lasaguas para uso farmaceutico generalmente se producen medianteprocesos continuos y se usan rapidamente despues de su generacionen productos y procesos de fabricacion, es probable que el agua sehaya usado antes de que los resultados definitivos de las pruebasesten disponibles. La falta de cumplimiento con las especificacionesfarmacopeicas requerira investigar el impacto y tomar una decisionrespecto de si se deben aceptar o rechazar todos los lotes deproductos desde que se obtuvo el resultado aceptable anterior en laprueba de la muestra hasta el siguiente resultado aceptable en laprueba de la muestr a. Los problem as tecn icos y logsticos

ocasionados por un retraso en el resultado de tales analisis noeliminan la necesidad que tiene el usuario de que se establezcanespecificaciones microbianas. Por lo tanto, tales sistemas de aguanecesitan una operacion y un mantenimiento controlados, lo querequiere que el sistema sea validado para garantizar una estabilidadoperativa y que se realice un seguimiento cuantitativo de susatributos microbianos comparandolos con niveles establecidos dealerta y de accion que proporcionaran una indicacion temprana delcontrol del sistema. En este cap tulo se incluyen los temasrelacionados a la validacion del sistema de agua y los niveles dealerta y accion.

CONSIDERACIONES RELATIVAS AL AGUA DEALIMENTACION

Para asegurar el cumplimento de determinadas normas de calidad

microbiologica y qumica mnimas, el agua usada en la produccionde farmacos o la que se usa como fuente de alimentacion para lapreparacion de distintos tipos de aguas purificadas debe cumplir losrequisitos de las Reglamentaciones Basicas Nacionales relativas alAgua Potable (NPDWR, por sus siglas en ingles) (40 CFR 141) de laDireccion de Proteccion Ambiental de los EE.UU. (EPA, por sussiglas en ingles) o la normativa para el agua potable de la UnionEuropea o Japon o las guas para el agua potable de la OMS. Losl mites respecto a los tipos y cantidades de determinadoscontaminantes organicos e inorganicos garantizan que el aguacontendra tan solo cantidades pequenas y seguras de las especiesqumicas potencialmente objetables. Por lo tanto los sistemas para eltratamiento previo del agua solo deberan eliminar pequenascantidades de estas sustancias qumicas difciles de eliminar.Asimismo, el control de los contaminantes qu micos objetables en

la etapa de abastecimiento del agua elimina la necesidad de realizarpruebas especficas para detectar algunos de ellos (por ejemplo,trihalometanos y metales pesados) despues de que el agua hayapasado etapas posteriores de purificacion.

Los requisitos microbiologicos del agua potable aseguran laausencia de coliformes, que si se determina que son de origen fecal,pueden indicar la presencia potencial de otros microorganismos yvirus potencialmente patogenos de origen fecal. El cumplimientocon estos requisitos microbiologicos no descarta la presencia deotros microorganismos, que podran considerarse indeseables si se

encontraran en el farmaco o producto formulado.Para lograr el control microbiano, las Autoridades Municipales acargo del Agua agregan desinfectantes al agua potable. Se han usadodurante muchas decadas sustancias que contienen cloro y otrosoxidantes con este fin y generalmente se ha considerado que sonrelativamente inocuas para los seres humanos. Sin embargo, estosoxidantes pueden interactuar con las materias organicas que existennaturalmente para producir productos derivados de la desinfeccion(DBP por sus siglas en ingles) tal como los trihalometanos (THM,que incluyen el cloroformo, el bromodiclorometano y el dibromo-clorometano) y los acidos haloaceticos (HAA, por sus siglas eningles, que incluyen el acido dicloroacetico y el acido tricloroace-tico). Los niveles de DBP producidos varan con el nivel y el tipo dedesinfectante usado y con los niveles y tipos de materiales organicosque se encuentran en el agua, que pueden variar estacionalmente.

Debido a que los niveles altos de DBP en el agua potable seconsideran un riesgo para la salud, los Reglamentos para el Agua

Potable ordenan su control hasta niveles generalmente aceptadoscomo no peligrosos. Sin embargo, dependiendo de las operacionesunitarias empleadas para una purificacion posterior del agua, unapequena fraccion de los DBP del agua inicial puede trasladarse alagua terminada. Por lo tanto, es de considerable importancia obtenerniveles mnimos de DBP en el agua inicial, mientras se logra unadesinfeccion efectiva.

Los niveles de DBP en el agua potable se pueden reducir almnimo usando desinfectantes tales como el ozono, las cloraminas oel dioxido de cloro. Al igual que el cloro, las propiedades oxidantesde estos reactivos son suficientes para danar algunas unidades detratamiento previo y se deben eliminar en las etapas iniciales delproceso de tratamiento previo. La eliminacion completa de alguno deestos desinfectantes puede ser problematica. Por ejemplo, lascloraminas se pueden degradar liberando amonaco durante elproceso de desinfeccion o durante la eliminacion en el tratamientoprevio, el que a su vez se puede trasladar al agua terminada. Las

operaciones unitarias de tratamiento previo se deben disenar yrealizar de modo que eliminen adecuadamente el desinfectante, losDBP del agua potable y los productos de degradacion deldesinfectante que sean objetables. Se puede ocasionar un problemamuy grave si las operaciones unitarias disenadas para eliminar clorose enfrentaran, sin previo aviso, con agua potable conteniendocloramina proveniente de una municipalidad a la que se le hayaordenado que deje de usar la desinfeccion con cloro para cumplir conlas especificaciones relativas a THM para el agua potable de la EPA,que son cada vez mas estrictas. El proceso de descloracion puedeeliminar de forma incompleta la cloramina, lo que podr a perjudicarirreparablemente las operaciones unitarias siguientes en el proceso, yademas, el amonaco que se libera durante este proceso podratraspasar el tratamiento previo y aparecer en el agua terminada,evitando que esta cumpla con las especificaciones de conductividadfarmacopeicas. El proceso de purificacion se debe evaluarnuevamente si se cambia el desinfectante del agua, enfatizando la

necesidad de una buena relacion de trabajo entre el fabricante deagua para uso farmaceutico y el proveedor de agua potable.

TIPOS DE AGUA

Se usan muchos grados distintos de agua para fines farmaceuticos.Varios se describen en monografas de la USPque especifican usos,metodos de preparacion aceptables y atributos de calidad. Estasaguas se pueden dividir en dos tipos generales: las aguas a granel,que se producen tpicamente en el lugar en el que se usan y las aguasenvasadas, que se producen, envasan y esterilizan para preservar lacalidad microbiana a lo largo de su vida util envasada. Hay varios

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tipos especializados de aguas envasadas, que difieren en susaplicaciones designadas, limitaciones de envasado y otros atributosde calidad.

Tambien hay otros tipos de aguas que no cuentan conmonografas. Estas son todas aguas a granel, con nombres que seproporcionan con fines descriptivos exclusivamente. Muchas deestas aguas se usan en metodos analticos especficos. El textoasociado puede no especificar ni implicar determinados atributos decalidad o modos de preparacion. Es posible que estas aguas sinmonografas no cumplan necesariamente en forma estricta con los

modos de preparacion o atributos indicados o implcitos. Las aguasque se producen por otros medios o se controlan mediante otrosatributos de prueba tambien pueden satisfacer los requisitos de losusos previstos para estas aguas. Es responsabilidad del usuariogarantizar que tales aguas, incluso si se producen y controlan tal cualcomo se indica, sean adecuadas para su uso previsto. Siempre que seutilice el termino agua en esta farmacopea sin otros adjetivos oclausulas descriptivas, la intencion es que se utilice agua que notenga una pureza inferior a la del Agua Purificada.

A continuacion se ofrece una breve descripcion de diversos tiposde aguas para uso farmaceutico y sus atributos o usos significativos.La Figura 1 tambien puede ser util para entender algunos de losdistintos tipos de aguas.

Vapor y Aguas a Granel con Monografa

Las siguientes aguas se producen tpicamente en grandesvolumenes mediante un sistema de agua de operacioens unitariasmultiples y se distribuye mediante un sistema de caneras para su usoen el mismo lugar. Estas aguas farmaceuticas en particular debencumplir con los atributos de calidad que se especifican en lasmonografas relacionadas.

Agua PurificadaEl agua purificada (ver monografa USP) seemplea como excipiente en la produccion de preparaciones no

parenterales y en otras aplicaciones farmaceuticas, tal como lalimpieza de determinados equipos y componentes que entran encontacto con el producto no parenteral. A menos que se especifiquealgo diferente, el Agua Purificada tambien se debe usar para todaslas pruebas y valoraciones en las que se indique agua (verAdvertencias y Requisitos Generales). Tambien se hace referenciaal Agua Purificada en toda la USPNF. Independientemente de latipograf a y el uso de mayusculas que se utilice para escribir sunombre, se pretende un agua que cumpla con los requisitos de lamonografa de Agua Purificada. El Agua Purificada debe cumplircon los requisitos de pureza qumica organica e ionica y se debeproteger de la contaminacion microbiana. La calidad mnima de lafuente de alimentacion de agua para la produccion de Agua

Purificada es la del Agua Potable. Esta agua de alimentacionpuede purificarse usando operaciones unitarias que incluyen ladesionizacion, la destilacion, el intercambio ionico, la osmosisinversa, la filtracion u otros procedimientos de purificacion

adecuados. Los sistemas de agua purificada se deben validar para

Figura 1. Agua para usos farmaceuticos.



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producir y distribuir agua de calidad microbiologica y qumicaaceptable de manera confiable y regular. Los sistemas de aguapurificada que funciona n bajo condici ones ambien tales , sonsusceptibles a la formacion de biopelculas de microorganismos,difciles de erradicar, que pueden ser fuente de niveles indeseables deendotoxinas o microorganismos viables en el agua efluente delsistema. Estos sistemas requieren una frecuente higienizacion yseguimiento microbiologico para asegurar una apropiada calidadmicrobiologica del agua en los puntos de uso.

La monografa de Agua Purificada tambien permite el envasado a

granel para uso comercial en otros lugares. En estos casos, lasespecificaciones son las requeridas para el agua envasada en AguaPurificada Esteril, con excepcion de los requisitos de EsterilidadyEtiquetado. Existe la probabilidad de que se produzca contaminacionmicrobiana y otros cambios de calidad de esta agua no esterilenvasada a granel. Por lo tanto, esta forma de Agua Purificada debeprepararse y almacenarse de manera que se limite el crecimientomicrobiano o que simplemente se utilice de manera oportuna antesde que la proliferacion microbiana la torne no apta para el usoprevisto. Tambien dependiendo del material que se utilice para elenvasado, podra haber compuestos extrables que se lixi-viaran desde el envase al agua. Aunque este artculo podra cumplircon los atributos qumicos requeridos, tales sustancias extrablespodran hacer que la eleccion de esta agua fuera inapropiada paraalgunas aplicaciones. Es responsabilidad del usuario garantizar laaptitud para el uso de este art culo envasado cuando se usa parafabricacion o aplicaciones clnicas o analticas en las que se indica la

forma de agua pura a granel.Agua para InyeccionEl Agua para Inyeccion (ver monografa

de la USP) se emplea como excipiente en la produccion depreparaciones parenterales y en otras preparaciones donde se debecontrolar el contenido de endotoxinas, as como en otras aplicacionesfarmaceuticas, tal como para la limpieza de determinados equipos ycomponentes que entran en contacto con el producto parenteral. Lacalidad mnima del agua de alimentacion para la generacion de Aguapara Inyeccion es la del Agua Potable, segun la definen la EPA delos EE.UU., la Union Europea, Japon, o la OMS. Esta agua dealimentacion puede someterse a tratamiento previo para hacerlaadecuada para su posterior destilacion (o cualquier otro procesovalidado que se emplee conforme a la monografa). El aguaterminada debe cumplir con todos los requisitos qumicos para elAgua Purificada as como con una especificacion adicional deendotoxinas bacterianas. Dado que las endotoxinas son producidaspor tipos de microorganismos proclives a habitar en el agua, los

equipos y procedimientos usados por el sistema para purificar,almacenar y distribuir el Agua para Inyeccion deben estar disenadospara reducir al mnimo o evitar la contaminacion microbianaas como para eliminar las endotoxinas que ingresan desde el aguainicial. Los sistemas de Agua para Inyeccion se deben validar paraproducir y distribuir esta calidad de agua de manera confiable yregular.

La monografa del Agua para Inyeccion tambien permite suenvasado a granel para uso comercial. Las especificacionesrequeridas incluyen la prueba de Endotoxinas bacterianas, y lasrequeridas para el agua envasada en Agua Purificada Esteril, conexcepcion de los requisitos de Etiquetado. Se requiere que el Aguapara Inyeccion envasada a granel sea esteril, eliminando as loscambios de calidad por contaminacion microbiana. Sin embargo, lassustancias extrables de los envases pueden hacer que la eleccion deesta agua fuera inapropiada para algunas aplicaciones. Es respon-sabilidad del usuario garantizar la aptitud para el uso de este artculo

envasado cuando se usa en la fabricacion o en aplicaciones cl nicas oanalticas en las que se indica la forma mas pura de agua a granel.

Agua para HemodialisisEl Agua para Hemodialisis (ver lamonografa de la USP) se usa en hemodialisis, principalmente parala dilucion de soluciones concentradas de hemodialisis. Se produceen el mismo lugar donde se usa, a partir de Agua Potable de la EPAadicionalmente purificada para reducir los componentes qumicos ymicrobiologicos. Se puede envasar y almacenar en envases noreactivos que imposibiliten el ingreso de bacterias. El terminoenvases no reactivos implica que el envase, en especial lassuperficies que estan en contacto con el agua, no sufren modificacionalguna por el agua, como por ejemplo la lixiviacion de compuestosrelacionados con el envase o la reaccion qumica o corrosionocasionada por el agua. El agua no contiene ningun agenteantimicrobiano agregado y no esta destinada para inyeccion. Sus

atributos incluyen especificaciones referentes a Conductividad delagua, Carbono organico total (o sustancias oxidables), Lmitesmicrobianos y Endotoxinas bacterianas. Los atributos de conducti-vidad del agua y carbono organico total son identicos a losestablecidos para el Agua Purificada y el Agua para Inyeccion; sinembargo, en vez del carbono organico total, se puede mediralternativamente el contenido organico mediante la prueba deSustancias oxidables. El atributo de Lmites microbianos esexclusivo para este tipo de agua entre las monografas de agua agranel pero se justifica por la aplicacion espec fica de esta agua

cuyos requisitos relativos al contenido microbiano se relacionan conla seguridad para este uso. El atributo de Endotoxinas bacterianas seestablece igualmente a un nivel que se relaciona con la seguridadpara este uso.

Vapor PuroEl Vapor Puro se destina a la esterilizacion porvapor de equipos y cargas porosas y en otros procesos tal como porejemplo la limpieza, donde el condensado entrara en contactodirecto con los artculos oficiales, los envases para estos artculos, lassuperficies del proceso que a su vez estar an en contacto con estosartculos o materiales que se usan para analizar tales artculos. ElVapor Puro se puede usar para la humidificacion del aire en areas defabricacion controladas en las que los artculos oficiales o lassuperficies de contacto con el artculo estan expuestas al aireacondicionado resultante. La intencion principal al usar esta calidadde vapor es asegurar que los artculos oficiales o las superficies encontacto con los artculos no se contaminen con los residuoscontenidos en el vapor. El Vapor Puro se prepara a partir de agua de

alimentacion previamente tratada en forma adecuada, de maneraanaloga al tratamiento previo que se usa para el Agua Purificada o elAgua para Inyeccion, se vaporiza con una eliminacion de nieblaadecuada y se distribuye a presion. Las fuentes de contaminantesindeseables en el Vapor Puro pueden provenir de gotitas de agua dealimentacion arrastradas desde la fuente, aditivos anticorrosion delvapor, o partculas provenientes del sistema de produccion ydistribucion del vapor en s; por lo tanto, los atributos de lamonografa debieran excluir la mayora de los contaminantes quepudieran surgir de estas fuentes.

Estos atributos de pureza se miden en el condensado del art culomas que en el artculo en s. Esto, por supuesto, confiere una granimportancia a la limpieza del proceso de generacion y recolecciondel condensado de Vapor Puro ya que este proceso no debe afectar lacalidad del lquido condensado resultante.

Otros atributos del vapor que no se detallan en la monograf a, enparticular la presencia de gases no condensables, incluso en

cantidades pequenas, o la existencia de un estado seco osobrecalentado, tambien pueden ser importantes para aplicacionescomo por ejemplo, la esterilizacion. La gran liberacion de energa(calor latente de condensacion) a medida que el agua cambia delestado gaseoso al lquido es la clave de la eficacia de la esterilizacionpor vapor, y en general, la clave de su eficiencia como agente detransferencia de calor. Si no se permite el cambio de estado(condensacion) porque el vapor esta extremadamente caliente ypersiste en estado seco o sobrecalentado, entonces su utilidad sepondra seriamente en peligro. Los gases no condensables en elvapor tienden a estratificarse o acumularse en determinadas areas dela camara de esterilizacion o en su carga. Debido a esto, algunassuperficies estaran parcialmente aisladas del fenomeno de con-densacion de vapor, impidiendo que reciban toda la energa de lascondiciones de esterilizacion. Por lo tanto, el control de estos tiposde atributos del vapor, ademas de su pureza qumica, tambien puedeser importante para determinadas aplicaciones del Vapor Puro. Sin

embargo, atributos adicionales no se mencionan en la monograf a delVapor Puro porque dependen del uso especfico.

El vapor de planta, cuya calidad es inferior al vapor puro, se puedeusar para la esterilizacion por vapor de cargas no porosas, la limpiezageneral y la esterilizacion de equipos que no estan en contacto conlos equipos y materiales analticos, la humidificacion del aire enareas que no sean las de produccion, cuando se usa sin contacto conel producto como medio de intercambio de calor y en todas lasaplicaciones compatibles relacionadas con la fabricacion a granel desustancias qumicas farmaceuticas e ingredientes activos farmaceu-ticos.



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Aguas Envasadas con Monografa

Las siguientes aguas con monografa son formas envasadas deAgua Purificada o Agua para Inyeccion que se han esterilizado parapreservar sus propiedades microbiologicas. Estas aguas puedendestinarse a usos especficos segun lo indican sus nombres y tambienpueden tener restricciones referentes a la configuracion del envasadorelacionadas con tales usos. En general, estas aguas envasadas sepueden usar en lugar de la forma de agua a granel de la que sederivan. No obstante, el usuario debe tener en cuenta que los

procesos de envasado y esterilizacion usados pueden lixiviar al aguamateriales provenientes del envase a lo largo de su vida util,tornandola menos pura que el agua original colocada en el envase.Los atributos qumicos de estas aguas se definen medianteespecificaciones y metodos de qumica humeda similares a los quese usaban anteriormente para las aguas para uso farmaceutico agranel antes de que fueran reemplazados por las pruebas deconductividad del agua y el carbono organico total (COT). Esresponsabilidad del usuario garantizar la aptitud para el uso de esteartculo cuando se usa para fabricacion o aplicaciones clnicas oanalticas en las que se indica la forma mas pura de agua a granel.

Agua Purificada EsterilEl Agua Purificada Esteril (vermonograf a de USP) es Agua Purificada, envasada y esterilizada.Se emplea en la preparacion de formas farmaceuticas no parenteralesde la farmacopea o en aplicaciones anal ticas que requieran AguaPurificada cuando el acceso a un sistema validado de AguaPurificada no sea practico, cuando solo se necesita una cantidad

relativamente pequena, cuando se requiere Agua Purificada esteril ocuando el Agua Purificada envasada a granel no esta controladamicrobiologicamente de manera adecuada.

Agua Esteril para InyeccionEl Agua Esteril para Inyeccion(ver monografa de USP) es Agua para Inyeccion envasada yesterilizada. Se emplea para preparaciones magistrales extempo-raneas recetadas y como diluyente esteril para productos parenter-ales. Tambien se puede usar para otras aplicaciones en las que seindica Agua para Inyeccion a granel o Agua Purificada pero cuandoel acceso a un sistema de agua validado no es practico o cuando solose necesita una cantidad relativamente pequena. El Agua Esteril paraInyeccion se envasa en envases monodosis de un tamano que nosupere 1 L.

Agua Bacteriostatica para Inyeccion El Agua Bacteriostaticapara Inyeccion (ver monografa de USP) es Agua para Inyeccionesteril a la que se le ha agregado uno o mas conservantesantimicrobianos adecuados. Esta destinada al uso como diluyenteen la preparacion de productos parenterales, mas tpicamente paraproductos multidosis en los que se requiere retirar parte delcontenido de manera reiterada. Se puede envasar en envasesmonodosis o multidosis cuyo tamano no sea superior a 30 mL.

Agua Esteril para Irrigacion El Agua Esteril para Irrigacion(ver monografa de USP) es Agua para Inyeccion envasada yesterilizada en envases monodosis de tamanos superiores a 1 L quepermitan una rapida administracion de su contenido. No es necesarioque cumpla con los requisitos de inyecciones de pequeno volumenen el captulo de pruebas generales Partculas en Inyecciones h788i.Tambien se puede usar en otras aplicaciones, que no tenganespecificaciones referentes a partculas, en las que se indique Aguapara Inyeccion a granel o Agua Purificada cuando el acceso a unsistema de agua validado no es practico o cuando se necesitancantidades algo mayores que las proporcionadas como Agua Esterilpara Inyeccion.

Agua Esteril para InhalacionEl Agua Esteril para Inhalacion(ver la monografa de la USP) es Agua para Inyeccion envasada yesterilizada y esta destinada para uso en inhaladores y en lapreparacion de soluciones para inhalacion. Tiene una especificacionmenos estricta para endotoxinas bacterianas que el Agua Esteril paraInyeccion, y por lo tanto no es adecuada para aplicacionesparenterales.

Aguas para Fabricacion sin Monografa

Ademas de las aguas a granel con monografa que se describenanteriormente, las aguas sin monografa tambien se pueden usar enetapas de procesos farmaceuticos, tal como en la limpieza, en etapas

de sntesis o como material inicial para una purificacion adicional. Acontinuacion sigue una descripcion de varias de estas aguas sinmonografa que se citan en diversas partes de esta farmacopea.

Agua PotableSe puede hacer referencia a este tipo de aguacomo Agua Potable (que significa agua apta para beber), AguaPotable Primaria Nacional, Agua Potable Primaria o Agua PotableNacional. Con excepcion de los casos donde se establece una unicaespecificacion de agua potable (como por ejemplo las reglamenta-ciones NPDWR [Reglamentaciones Basicas Nacionales relativas alAgua Potable de la Agencia de Proteccion Ambiental de los EE.UU,

conforme se mencionan en 40 CFR Parte 141]), esta agua debecumplir con los atributos de calidad de las NPDWR, o la normativasobre agua potable de la Union Europea o Japon, o las gu as para elagua potable de la OMS. Puede provenir de distintas fuentes,incluyendo los servicios publicos de agua, un suministro de aguaprivado (por ejemplo un pozo) o una combinacion de estas fuentes.El Agua Potable se puede usar en las primeras etapas de limpieza delos equipos de fabricacion farmaceutica y de componentes encontacto con los productos. El Agua Potable es tambien la mnimacalidad de agua a usar en la preparacion de sustancias oficiales yotros ingredientes farmaceuticos a granel. Los niveles de contami-nantes permitidos en el Agua Potable se consideran generalmenteseguros para emplearla con sustancias oficiales y otros farmacos,siempre que sean compatibles con los procesos. Cuando elprocesamiento de los materiales as lo requiera para lograr supureza final, pueden ser necesarias calidades de agua superiores enciertas etapas de fabricacion, tal vez incluso tanto como la del Agua

para Inyeccion o la del Agua Purificada. Tales aguas de purezasuperior, sin embargo, podran requerir solo atributos seleccionadospara ser de pureza superior a la del Agua Potable (ver la Figura 2que aparece a continuacion). El Agua Potable es el agua fuenteindicada para la produccion de aguas de uso farmaceutico a granelcon monografa. El empleo de especificaciones de Agua Potableestablece un conjunto razonable de maximos niveles permitidos decontaminantes qumicos y microbiologicos con los que se enfren-tara un sistema de purificacion de agua. Como pueden ocurrirvariaciones estacionales en los atributos de calidad del Agua Potable,se deben tener en cuenta sus usos en s ntesis y en limpieza. Lasetapas de procesamiento en la produccion de aguas para usofarmaceutico deben estar disenadas para ajustarse a esta variabilidad.

Agua Purificada CalienteEsta agua se usa en las instruccionesde preparacion de artculos USPNF y con claridad se pretende quesea Agua Purificada que se calienta hasta una temperatura noespecificada para mejorar la solubilizacion de otros ingredientes. No

hay un lmite superior de temperatura para el agua (excepto que hade ser inferior a 1008), pero para cada monografa hay un lmiteinferior implcito por debajo del cual el efecto de solubilizaciondeseado no ocurre.

Aguas Analticas sin Monografa

Tanto las Advertencias y Requisitos Generales como en la seccionintroductoria de Reactivos, Indicadores y Soluciones indican conclaridad que cuando se indica el termino agua, sin ningunacalificacion u otra especificacion, para su uso en analisis la calidadde agua sera la de Agua Purificada. Sin embargo, hay numerosascalificaciones. Algunas de estas calificaciones implican metodos depreparacion, que van desde especificar la etapa de purificacionprimaria hasta especificar una purificacion adicional. Otras califica-ciones requieren que se cumplan atributos especficos que en casocontrario, podran interferir con los procesos analticos. En lamayor a de estos ultimos casos, los atributos requeridos no seanalizan especficamente. En su lugar, se especifica un proceso depurificacion adicional que ostensiblemente permite que el aguacumpla en forma adecuada con este atributo requerido.

Sin embargo, las instrucciones de preparacion para muchosreactivos se tomaron del laboratorio del innovador y se trasladaron ala monografa introducida inicialmente para un artculo USPNFo alcaptulo de pruebas generales. La calidad del agua grado reactivoque se describe en estas pruebas puede reflejar la designacion decalidad de agua del laboratorio del innovador. Estas designaciones deagua especficas se pueden haber originado sin que el innovador sediera cuenta del requisito de Agua Purificada en las pruebas deUSPNF. Independientemente de la razon original para la creacion



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de estas numerosas aguas analticas especiales, es posible se puedacumplir ahora con los requisitos de los atributos de estas aguasespeciales mediante las etapas de preparacion basicas y lasespecificaciones actuales del Agua Purificada. Sin embargo, en

algunos casos algunas de las etapas posteriores al procesamientocitado aun son necesarias para lograr de manera confiable losatributos requeridos.

Los usuarios no estan obligados a emplear formas especficas yquizas arcaicas de agua analtica cuando pueden existir alternativascon una calidad, disponibilidad o desempeno analtico igual osuperior. La regularidad y confiabilidad para producir estas aguasanalticas alternativas deberan ser verificadas en lo que respecta a laproduccion de los atributos deseados. Asimismo, el usuario debeevaluar toda agua analtica alternativa individualmente para cada

aplicacion para garantizar su aptitud. A continuacion se ofrece unresumen de las distintas aguas analticas sin monografa que semencionan en la USPNF.

Agua DestiladaEsta agua se produce vaporizando agua lquiday condensandola en un estado mas puro. Se usa principalmente comodisolvente para la preparacion de reactivos, pero tambien seespecifica en la ejecucion de otros aspectos de pruebas, como porejemplo para enjuagar un analito, transferir materiales de prueba enforma de suspension espesa, como estandar de calibracion o blancoanaltico y para la limpieza de aparatos de prueba. Tambien semenciona como agua inicial a emplear para la preparacion de Aguade Alta Pureza. Debido a que ninguno de los usos mencionados deesta agua implica que es necesario un atributo de pureza determinadoque solamente pueda derivar de la destilacion, el agua que cumplalos requisitos del Agua Purificada derivada de otros medios depurificacion podra ser igualmente aceptable cuando se especificaAgua Destilada.

Figura 2. Seleccion de agua para usos farmaceuticos.



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Agua Recien DestiladaTambien denominada agua reciente-mente destilada, se produce de modo similar al Agua Destilada ydebe usarse rapidamente despues de su generacion. Esto implica lanecesidad de evitar la contaminacion con endotoxinas as como conotras formas adventicias de contaminacion provenientes del aire o delos envases que podra surgir con un almacenamiento prolongado. Seusa para preparar soluciones para inyecciones subcutaneas depruebas realizadas en animales y como disolvente de reactivos enpruebas para las que no parece que se necesite un agua de alta purezadeterminada que pueda ser atribuible a estar recien destilada. En

el uso para pruebas en animales, el termino recien destilada ysu uso en la prueba implica una pureza qumica, microbiologica yrelacionada con la ausencia de endotoxinas que podra ser igualmente satisfecha por el Agua para Inyeccion (aunque no sehace referencia a estos atributos qumicos, microbianos o relativos alas endotoxinas o a una proteccion especfica de la recontaminacion).Para los usos que no estan relacionados con animales, el agua quecumple con los requisitos del Agua Purificada derivada por otrosmedios de purificacion o perodos de almacenamiento, o ambos,podra ser igualmente adecuada cuando se especifica aguarecientemente destilada o Agua Recien Destilada .

Agua DesionizadaEsta agua se produce mediante un procesode intercambio de iones en el que los iones contaminantes sereemplazan con iones H+ u OH. De manera similar al AguaDestilada, el Agua Desionizada se usa principalmente comodisolvente para la preparacion de reactivos, pero tambien seespecifica en la ejecucion de otras operaciones en las pruebas,

como por ejemplo para transferir un analito en un procedimiento deprueba, como estandar de calibracion o blanco analtico y para lalimpieza de aparatos de prueba. Asimismo, ninguno de los usosmencionados de esta agua implican la necesidad de atributo depureza alguno que se pueda lograr exclusivamente mediante ladesionizacion. Por lo tanto, el agua que cumpla con los requisitos delAgua Purificada que se derive por otros medios de purificacionpodr a ser igualmente adecuada cuando se especifica AguaDesionizada.

Agua Recien DesionizadaEsta agua se prepara de manerasimilar al Agua Desionizada, aunque como su nombre lo sugiere,debe usarse rapidamente despues de su produccion. Esto implica lanecesidad de evitar toda contaminacion adventicia que pudiera surgircon el almacenamiento. Esta agua esta indicada para su uso comodisolvente de reactivos as como para limpieza. Debido a lanaturaleza de las pruebas, el Agua Purificada podra ser unaalternativa razonable para estas aplicaciones.

Agua Destilada y DesionizadaEsta agua se produce mediantela desionizacion (ver Agua Desionizada) del Agua Destilada. Estaagua se usa como reactivo en pruebas de cromatograf a de lquidosque requieren una alta pureza. Debido a la importancia de esta altapureza, es posible que el agua que apenas cumple con los requisitosdel Agua Purificada no sea aceptable. El Agua de Alta Pureza (vermas adelante) podra ser una alternativa razonable para esta agua.

Agua Desionizada o Destilada FiltradaEsta agua es esencial-mente Agua Purificada producida por destilacion o desionizacionque se ha filtrado a traves de una membrana con una clasificacion de1,2 mm. Esta agua se usa en pruebas de part culas en las que lapresencia de partculas en el agua podra desviar los resultados de laspruebas (ver Partculas en Inyecciones h788i). Debido a que lapureza qumica del agua necesaria para esta prueba tambien podraser proporcionada por procesos de purificacion de agua diferentes dela destilacion o desionizacion, el agua filtrada que cumpla con los

requisitos del Agua Purificada, pero que sea producida por mediosdiferentes a la destilacion o desionizacion tambien podra serigualmente aceptable.

Agua FiltradaEsta agua es Agua Purificada que se ha filtradopara eliminar las partculas que podran interferir con los analisis enlos que se utilice esta agua. Cuando se usa para preparar muestraspara pruebas de partculas (ver Partculas en Inyecciones h788i),aunque no se especifique en las monografas, la filtracion del agua sedebe realizar a traves de filtros de 1,2 mm para ser coherentes con elcaptulo de pruebas generales. Cuando se usa como reactivo paracromatograf a, los tamanos nominales de poro del filtro especifica-dos en la monografa varan desde 0,5 mm a tamanos noespecificados.

Agua de Alta PurezaLa preparacion de esta agua se define enEnvases h661i. Es agua que se ha preparado desionizando aguapreviamente destilada y luego filtrandola a traves de una membranacon tamano de poro de 0,45 mm. Esta agua debe tener unaconductividad medida en lnea que no supere 0,15 mS/cm(6,67 Megaohmios cm) a 258. A los fines de comparacion depureza, los requisitos analogos de conductividad de la Etapa 1 y 2para el Agua Purificada a la misma temperatura son 1,3 mS/cm y 2,1mS/cm, respectivamente. La preparacion que se especifica enEnvases h661i usa materiales que son desionizadores altamente

eficientes y que no aportan iones cobre o sustancias organicas alagua, garantizando un agua de calidad muy alta. Si el agua de estapureza entra en contacto con la atmosfera, incluso aunque seabrevemente cuando se esta usando o extrayendo de su sistema depurificacion su conductividad se degradara inmediatamente, tantocomo aproximadamente 1,0 mS/cm, ya que el dioxido de carbono dela atmosfera se disuelve en el agua y se equilibra con ionesbicarbonato. Por lo tanto, si el uso analtico requiere que la purezadel agua permanezca tan alta como sea posible, su uso debe de estarprotegido de la exposicion a la atmosfera. Esta agua se usa comoreactivo, como disolvente para preparaciones de reactivos y para lalimpieza de aparatos de prueba cuando aguas menos puras no tienenun desempeno aceptable. Sin embargo, si el agua purificadadisponible se purifica de manera rutinaria y cumple o excede lasespecificaciones de conductividad del Agua de Alta Pureza, podrausarse en lugar del Agua de Alta Pureza.

Agua Exenta de AmonacoFuncionalmente, esta agua debe

tener una concentracion de amonaco inapreciable para impedir queinterfiera en las pruebas sensibles al amonaco. Se ha equiparado alAgua de Alta Pureza que tiene una especificacion de conductividadde Etapa 1 significativamente mas restringida que el Agua Purificadadebido a que esta ultima permite un nivel mnimo de amonaco entreotros iones. Sin embargo, si el Agua Purificada del usuario estuvierafiltrada y cumpliera con las especificaciones de conductividad delAgua de Alta Pureza o las excediera, contendra cantidadesinapreciables de amonaco o de otros iones y podra usarse enlugar del Agua de Alta Pureza.

Agua Exenta de Dioxido de CarbonoLa seccion introductoriadel apartado Reactivos, Indicadores y Soluciones define esta aguacomo Agua Purificada que se ha llevado a ebullicion vigorosadurante un mnimo de 5 minutos y luego se ha enfriado y protegidode la absorcion de dioxido de carbono de la atmosfera. Debido a quela absorcion de dioxido de carbono tiende a hacer descender el pHdel agua, la mayora de los usos que se le dan al Agua Exenta de

Dioxido de Carbono estan asociados con su uso como disolvente endeterminaciones relacionadas con el pH o sensibles al pH o comodisolvente de reactivos sensibles a los carbonatos o determinacionessensibles a los carbonatos. Otro de los usos de esta agua es paradeterminadas pruebas de rotacion optica y transparencia y color de lasolucion. Aunque es posible que esta agua este indicada para estaspruebas simplemente por su pureza, tambien es posible que losefectos del pH del agua que contiene dioxido de carbono pudieraninterferir con los resultados de estas pruebas. Otro motivo plausiblepor el que esta agua esta indicada es que las burbujas de aire dedesgasificacion podran interferir con estas pruebas de tipofotometricas. El enfoque de la preparacion de agua hervida tambienreduce en gran medida las concentraciones de muchos otros gasesdisueltos junto con el dioxido de carbono. Por lo tanto en algunas delas aplicaciones del Agua Exenta de Dioxido de Carbono podra serel efecto inadvertido de desaireado el que tornara adecuada estaagua. Ademas de la ebullicion, la desionizacion es tal vez un proceso

incluso mas eficiente para eliminar el dioxido de carbono disuelto (aldesplazar el equilibrio del gas disuelto hacia el estado ionizado conla posterior eliminacion mediante las resinas de intercambio ionico).Si el Agua Purificada inicial se prepara mediante un proceso dedesionizacion eficiente y se protege contra la exposicion al aire de laatmosfera despues de la desionizacion, se puede obtener efectiva-mente agua exenta de dioxido de carbono sin la aplicacion de calor.Sin embargo este proceso de desionizacion no logra la desaireaciondel agua, as que si el Agua Purificada preparada mediante ladesionizacion se considera como sustituta del agua en pruebas querequieren Agua Exenta de Dioxido de Carbono, el usuario debeverificar que lo que en realidad se necesita para la prueba no es aguasemejante al Agua Desaireada (que se trata a continuacion). Talcomo se indica en el Agua de Alta Pureza, incluso un breve contactocon la atmosfera puede hacer que pequenas cantidades de dioxido de



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carbono se disuelvan, ionicen y degraden de manera significativa laconductividad y que disminuyan el pH. Si el uso anal tico requiereque el agua siga siendo de pH tan neutro y que siga estando tanexenta de dioxido de carbono como sea posible, incluso el analisisdebera protegerse de la exposicion a la atmosfera ambiente. Sinembargo, en la mayora de las aplicaciones, la exposicion a laatmosfera ambiente durante la prueba no afecta en formasignificativa su aptitud en la prueba.

Agua Exenta de Amonaco y de Dioxido de CarbonoSegunindica su nombre, esta agua se debe preparar mediante enfoques que

sean compatibles con los que se mencionan para el Agua Exenta deAmonaco y el Agua Exenta de Dioxido de Carbono. Debido a que elatributo de estar exenta de dioxido de carbono requiere una posteriorproteccion de la exposicion a la atmosfera, es apropiado hacer que elagua sea en primer lugar agua exenta de amon aco usando el procesodel Agua de Alta Pureza seguido de un proceso de ebullicion yenfriamiento protegido del dioxido de carbono. El proceso dedesionizacion del Agua de Alta Pureza para crear Agua Exenta deAmonaco tambien eliminara los iones generados por el dioxido decarbono disuelto y finalmente, por equilibrio forzado al estadoionizado, eliminara todo el dioxido de carbono disuelto. Por lo tanto,dependiendo de su uso, un procedimiento aceptable para hacerAguaExenta de Amonaco y de Dioxido de Carbono podra ser transferir yrecolectar Agua de Alta Pureza en un envase protegido contra elingreso de dioxido de carbono.

Agua DesaireadaEsta agua es Agua Purificada que ha sidotratada para reducir el contenido de aire disuelto mediante medios

adecuados. En la seccion Reactivos, se ofrecen enfoques para llevara ebullicion, enfriar (de manera similar al Agua Exenta de Dioxidode Carbono pero sin la proteccion contra el dioxido de carbono de laatmosfera), y someter a ultrasonido como aplicables para su uso enpruebas distintas de las pruebas de disolucion y de liberacion defarmacos. Aunque el Agua Desaireada no se menciona con estenombre en Disolucion h711i, los metodos sugeridos para los mediosde disolucion desaireados (que puede ser agua) incluyen elcalentamiento hasta 418, la filtracion al vaco a traves de unamembrana con tamano de poro de 0,45 mm y revolver vigorosamenteel filtrado mientras se mantiene el vaco. Este captulo indicaespecficamente que se pueden usar otros metodos validados. Enotras monografas que tampoco mencionan el nombre de AguaDesaireada la desgasificacion del agua y otros reactivos se logramediante el burbujeo difuso con helio. El Agua Desaireada se usa enlas pruebas de disolucion y en aplicaciones de cromatografa delquidos en las que la desgasificacion podra interferir con el analisis

en s u ocasionar resultados erroneos debido a inexactitudes al tomaralcuotas volumetricamente. Las aplicaciones en las que los reactivosse preparan a temperatura ambiente, pero las pruebas en s mismas serealizan a temperaturas mas elevadas, son candidatas a sufrir losefectos de la evolucion de gases. Si la desgasificacion pudierainterferir con el desempeno de la prueba, incluyendo mediciones deflujo cromatografico, colorimetra o fotometra, o exactitud volu-metrica, entonces es probable que se deba usar el Agua Desaireada,ya sea que esta se especifique en el analisis o no. Los metodos dedesaireacion anteriormente mencionados no tornan el agua en aguaexenta de gases. A lo sumo pueden reducir las concentraciones degas disuelto de manera que la desgasificacion ocasionada por loscambios de temperatura no sea probable.

Agua Recien HervidaEsta agua puede incluir agua reciente-mente hervida (con o sin mencion al enfriamiento en el ttulo), perose entiende que el agua se enfr a antes de usar. Ocasionalmente esnecesario emplearla cuando aun esta caliente. El Agua RecienHervida se especifica en pruebas relativas al pH o en reactivossensibles a los carbonatos, en pruebas o reactivos sensibles aloxgeno o en pruebas en las que la desgasificacion podra interferircon el analisis tal como en pruebas de peso especfico o apariencia.

Agua Exenta de OxgenoLa preparacion de esta agua no sedescribe especficamente en la farmacopea. Tampoco se mencionaninguna prueba o especificacion relativa al oxgeno. Sin embargo,todos los usos implican analisis de materiales que podran sersensibles a la oxidacion por el oxgeno atmosferico. Los procedi-mientos para la eliminacion del oxgeno disuelto en disolventes,aunque no sean necesariamente agua, se mencionan en Polarografah801i y en Espectrofotometra y Dispersion de Luz h851i. Estosprocedimientos implican el burbujeo difuso del lquido con un gasinerte tal como nitrogeno o helio seguido de una atmosfera de gas

inerte para evitar la reabsorcion de oxgeno. Los tiempos de burbujeomencionados varan desde 5 a 15 minutos hasta un perodo noespecificado. Algunos sistemas de Agua Purificada y Agua paraInyeccion producen agua que se mantiene en estado caliente y queesta en una atmosfera de gas inerte durante su preparacion y sualmacenamiento y distribucion. Aunque el oxgeno es escasamentesoluble en agua caliente, es posible que esta agua no este exenta deoxgeno. Se debe verificar que todo procedimiento que se utilice paraeliminar oxgeno produzca de manera confiable agua apta para el usoindicado.

Agua Reactivo para LALEsta agua tambien se denomina aguaexenta de endotoxinas. Por lo general se trata de Agua paraInyeccion, que puede haber sido esterilizada. Esta exenta deendotoxinas a un nivel tal que podran producir una reaccion ointerferencia detectable con el reactivo de lisado de amebocitos deLimulus usado en la Prueba de Endotoxinas Bacterianas h85i.

Agua Exenta de Sustancias OrganicasEsta agua, segun sedefine en Impurezas Organicas Volatiles h467i, no produce unainterferencia significativa con los picos de la cromatografa de gases.Las monografas que hacen referencia a esta agua especifican su usocomo disolvente para la preparacion de soluciones estandar y deprueba para la prueba de Impurezas organicas volatiles.

(Oficial hasta el 18 de julio de 2007)

Agua Exenta de Sustancias OrganicasEsta agua, segun sedefine en Disolventes Residuales h467i, no produce una interferenciasignificativa con los picos de la cromatografa de gases. Lasmonografas que hacen referencia a esta agua especifican su usocomo disolvente para la preparacion de soluciones estandar y deprueba para la prueba de Disolventes Residuales.

(Oficial a partir del 18 de julio de 2007)

Agua Exenta de PlomoEsta agua se usa como diluyente detransferencia para un analito en la prueba de Plomo h251i. Aunqueno se da ninguna instruccion especfica para esta preparacion, nodebe contener plomo detectable. El Agua Purificada debera ser unsustituto adecuado para esta agua.

Agua Exenta de ClorurosEsta agua se especifica como eldisolvente a usar en una valoracion que contenga un reactante queprecipite en presencia de cloruros. Aunque no se dan instruccionesespecficas de preparacion para esta agua, su atributo, que es bastanteobvio, consiste en tener un nivel de cloruros tan bajo que noreaccione con este reactante sensible a los cloruros. Se podra usarAgua Purificada en lugar de esta agua pero se debe analizar paragarantizar que no es reactiva.

Agua CalienteLos usos de esta agua incluyen su uso comodisolvente para lograr o mejorar la solubilizacion de reactivos, pararestaurar el volumen original de soluciones en ebullicion o calientes,enjuagar analitos insolubles exentos de impurezas solubles en aguacaliente, como disolvente para la recristalizacion de reactivos, lalimpieza de aparatos y como atributo de solubilidad para distintosartculos USPNF. Solamente en una monografa se especifica unatemperatura de agua "caliente"; as que en los restantes casos, latemperatura del agua es menos importante, pero debe ser losuficientemente alta para lograr el efecto deseado. En todos loscasos, la calidad qumica del agua esta implcita que es la del AguaPurificada.

VALIDACION Y CALIFICACION DE LOSSISTEMAS DE PURIFICACION,

ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCION DEAGUA

Establecer la confiabilidad de los sistemas de purificacion,almacenamiento y distribucion de agua para uso farmaceutico,requiere un perodo apropiado de observacion y seguimiento.Usualmente se presentan pocos problemas relacionados con elmantenimiento de la pureza qumica del Agua Purificada y el Aguapara Inyeccion. Sin embargo, el uso de la conductividad y delcarbono organico total para definir la pureza qumica ha permitidoque el usuario evalue mas cuantitativamente la pureza qumica delagua y su variabilidad como una funcion del mantenimiento yregeneracion de rutina del sistema de tratamiento previo. Incluso lapresencia de unidades operativas tales como intercambiadores decalor y el uso de mangueras puntuales pueden poner en peligro la



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calidad qumica del agua contenida en un sistema de agua y la que sesuministra desde tal sistema, que de otra manera estara biencontrolado. Por lo tanto, la evaluacion de la continuidad de la purezaqumica del agua a lo largo del tiempo debe ser parte del programade validacion. Sin embargo, incluso a pesar de que la calidadqumica del agua este mejor controlada, a menudo es difcil cumplirde manera constante con los criterios de calidad microbiologicadebido a los fenomenos que suceden durante y despues de lapurificacion qumica. Un programa tpico incluye un muestreo y unanalisis intensivo diario de los principales puntos del proceso como

mnimo durante un mes despues de haber adoptado criterios deoperacion para cada operacion unitaria, puntos de uso y puntos demuestreo.

Un aspecto de la validacion del sistema de agua que a menudo sepasa por alto es la entrega del agua a la ubicacion donde se usarealmente. Si este proceso de transferencia desde las salidas delsistema de distribucion hasta los lugares de uso del agua (por logeneral con mangueras) se define como externo al sistema de agua,entonces aun se necesita validar este proceso de transferencia paraasegurar que la calidad del agua no se afecta de manera adversa hastaser inepta para su uso. Debido a que el seguimiento microbiologicode rutina se realiza para los mismos componentes y procesos detransferencia (por ejemplo, mangueras e intercambiadores de calor)que los del uso de agua rutinario (ver Consideraciones Relativas alMuestreo), es logico incluir este proceso de transferencia de agua enla validacion del sistema de distribucion.

La validacion es el proceso mediante el cual se adquiere y

documenta con un alto grado de seguridad la justificacion de que unproceso especfico producira, de manera regular, un producto que seajusta a un conjunto establecido de atributos de calidad. Ante-riormente y durante las primeras etapas de la validacion seestablecen los parametros crticos del proceso y sus intervalos deoperacion. Un programa de validacion califica y documenta eldiseno, la instalacion, la operacion y el funcionamiento del equipo.Comienza cuando se define el sistema y continua a traves de variasetapas: calificacion de la instalacion (CI), calificacion operativa (CO)y calificacion de funcionamiento (CF). En la Figura 3 se representagraficamente un ciclo de validacion t pico de un sistema de agua.

Tpicamente, un plan de validacion para un sistema de aguaincluye las siguientes etapas: (1) establecer normas para los atributosde calidad del agua terminada y del agua fuente; (2) definir lasoperaciones unitarias adecuadas y sus parametros operativos paralograr los atributos de calidad deseados a partir del agua fuentedisponible; (3) seleccionar caneras, equipos, controles y tecnologas

de seguimiento; (4) desarrollar una etapa de calificacion deinstalacion (CI) que consiste en calibrar los instrumentos, realizarinspecciones para verificar que los planos ilustran exactamente laconfiguracion final del sistema de agua y, cuando fuera necesario,realizar pruebas especiales para comprobar que la instalacion cumplecon los requisitos del diseno; (5) desarrollar de una etapa decalificacion operativa (CO) que consiste en pruebas e inspeccionespara verificar que el equipo, el sistema de alarmas y los controlesoperan en forma confiable y que se han establecido niveles de alertay accion (esta fase de la calificacion puede superponerse con algunosaspectos del siguiente paso); y (6) desarrollar de una etapa decalificacion prospectiva del funcionamiento del sistema (CF) paraconfirmar que los intervalos operativos de los parametros crticos delproceso son apropiados (durante esta fase de validacion, se verificanlos niveles de alerta y accion para los atributos clave de calidad y losparam etros operativos); (7) garan tizar la adecuacion de losprocedimientos continuos de control, por ejemplo, la frecuencia de

la higienizacion; (8) proporcionar un programa de mantenimiento devalidacion (tambien denominado ciclo de validacion continua) queincluya un mecanismo para controlar los cambios en el sistema deagua y establecer y realizar el mantenimiento preventivo progra-mado, lo que incluye la recalibracion de los instrumentos (asimismo,el mantenimiento de la validacion incluye un programa deseguimiento de los parametros crticos del proceso y un programade accion correctiva); (9) establecer un programa de revisionperiodica del funcionamiento del sistema y su recalificacion; y (10)completar los protocolos y documentacion de los Pasos 1 a 9.

SISTEMAS DE AGUA PURIFICADA Y AGUAPARA INYECCION

El diseno, la instalacion y la operacion de sistemas para producirAgua Purificada y Agua para Inyeccion incluyen componentes,tecnicas de control y procedimientos similares. Los atributos decalidad de ambas aguas solo difieren en la existencia de un requisitorelativo a endotoxinas bacterianas para el Agua para Inyeccion y ensus metodos de preparacion, al menos durante la ultima etapa de lapreparacion. Las semejanzas en los atributos de calidad proporcio-

nan una base comun considerable para el diseno de sistemas de aguaque cumplan alguno de estos requisitos. La diferencia crtica consisteen el grado de control del sistema y en las etapas finales depurificacion necesarias para asegurar la eliminacion de bacterias yendotoxinas bacterianas.

La produccion de agua para uso farmaceutico emplea operacionesunitarias secuenciales (etapas del proceso) que tratan los atributosespecficos de calidad del agua y que protegen la operacion de pasossubsiguientes del tratamiento. En el diagrama de decision de laFigura 2 se muestra un proceso de evaluacion tpico para seleccionaruna calidad adecuada de agua para un uso farmaceutico determinado.Este diagrama se puede usar para ayudar a definir requisitos parausos especficos del agua y para la seleccion de las operacionesunitarias. La operacion unitaria final usada para producirAgua paraInyeccion se ha limitado a la destilacion u otros procesosequivalentes o superiores a la destilacion para la eliminacion deimpurezas qumicas as como microorganismos y sus componentes.

La destilacion tiene una larga historia de desempeno confiable ypuede validarse como una operacion unitaria para la preparacion deAgua para Inyeccion, aunque otras tecnologas o combinaciones detecnologas se pueden validar como equivalentes en efectividad.Otras tecnologas, como por ejemplo la ultrafiltracion posterior a otro

proceso de purificacion qumica, pueden ser apropiadas para laproduccion de Agua para Inyeccion, si se demuestra mediante lavalidacion que son tan efectivas y confiables como la destilacion. Laaparicion de nuevos materiales para tecnologas antiguas, tal como laosmosis inversa y la ultrafiltracion, que permiten una operacionintermitente o continua a temperaturas microbianas elevadas, sonprometedoras en lo que respecta a su uso valido para producirAguapara Inyeccion.

El plan de validacion debe estar disenado para establecer la aptituddel sistema y proporcionar una comprension exhaustiva delmecanismo de purificacion, el intervalo de condiciones operativas,el tratamiento previo requerido y la causa mas probable de modos de

falla. Tambien es necesario demostrar la eficacia del esquema deseguimiento y establecer la documentacion y los requisitos decalificacion para el mantenimiento de la validacion del sistema. Laspruebas realizadas en una instalacion piloto pueden ser valiosas paradefinir los parametros operativos, la calidad de agua esperada y paraidentificar los modos de falla. Sin embargo, la calificacion de unaoperacion unitaria especfica solo se puede realizar como parte de lavalidacion del sistema operativo instalado. La seleccion deoperaciones unitarias especficas y las caractersticas del diseno deun sistema de agua deben tener en cuenta la calidad del agua dealimentacion, la tecnolog a elegida para las etapas de procesamientoposteriores, el grado y complejidad del sistema de distribucion delagua y los requisitos farmacopeicos apropiados. Por ejemplo, en eldiseno de un sistema para Agua para Inyeccion, el proceso final (ladestilacion o cualquier otro proceso validado que se utilice conformea la monografa) debe tener una capacidad efectiva para reducir lasendotoxinas bacterianas y debe ser validado.

CUESTIONES RELACIONADAS CONOPERACIONES UNITARIAS

A continuacion se ofrece una breve explicacion de operacionesunitarias seleccionadas y las cuestiones de operacion y validacionasociadas a estas. No se discuten todas las operaciones unitarias ni setratan todos los problemas potenciales. El proposito es destacartemas que se centran en el diseno, la instalacion, la operacion, elmantenimiento y los parametros de seguimiento que facilitan lavalidacion del sistema de agua.



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Filtracion Previa

El proposito de la filtracion previatambien denominadafiltracion inicial, gruesa o de profundidades eliminar loscontaminantes solidos de hasta un tamano de 7 a 10 mm provenientesdel suministro de agua que ingresa al sistema y proteger a loscomponentes de mismo que estan ubicados a continuacion, que deotro modo inhibiran su desempeno y acortaran su vida util debido ala presencia de partculas. Esta tecnologa de filtracion gruesa usaprincipalmente efectos de tamizado para la captura de partculas y unmedio de filtracion de profundidad que tiene una gran capacidad decarga sucia. Tales unidades de filtracion estan disponibles en una

amplia gama de disenos y para diferentes aplicaciones. La eficienciay capacidad de eliminacion difiere significativamente ya que puedevariar desde filtros de lecho granular como los de medios multiples,o los de arena para sistemas de agua mas grandes, hasta cartuchosfiltrantes de profundidad para sistemas de agua mas pequenos. Lasconfiguraciones de la unidad y del sistema var an mucho con el tipomedio de filtracion usado y la localizacion de los mismos en elproceso. Los filtros granulares o los filtros de cartucho para filtracionprevia a menudo estan situados cerca de la cabecera del sistema detratamiento previo de agua y antes de las operaciones unitariasdisenadas para eliminar los desinfectantes del agua de alimentacion.Esta ubicacion no excluye la necesidad de un control microbiano

Figura 3. Ciclo de validacion de un sistema de agua.



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periodico ya que las biopelculas todava pueden proliferar, aunque auna velocidad menor en virtud de la presencia de desinfectantes en elagua de alimentacion del sistema. Los problemas relativos al disenoy operacion que pueden tener un impacto sobre el funcionamiento delos filtros de profundidad incluyen la formacion de canales en losmedios filtrantes, la obstruccion por la formacion de sedimento, elcrecimiento microbiano, y la perdida del medio de filtracion duranteun lavado a contracorriente inadecuado. Las medidas de controlincluyen el seguimiento de la presion y del flujo durante el uso y ellavado a contracorriente, la higienizacion y el reemplazo de los

medios de filtracion. Una cuestion importante relativa al diseno esdeterminar el tamano apropiado del filtro para impedir la formacionde canales o la perdida de medios a consecuencia de una velocidadinapropiada del flujo de agua, as como el tamano apropiado parareducir al mnimo los lavados a contracorriente excesivamentefrecuentes o infrecuentes o el reemplazo del filtro de cartucho.

Carbon Activado

Los lechos de carbon activado adsorben material organico de bajopeso molecular y aditivos oxidantes, como por ejemplo, compuestosque contengan cloro y cloramina, eliminandolos del agua. Se los usapara lograr ciertos atributos de calidad y para proteger de ciertasreacciones a las superficies de acero inoxidable, a las resinas y a lasmembranas que estan a continuacion en el sistema. Las cuestionesoperativas principales relativas a los lechos de carbon activado

incluyen la propension de este material a desarrollar crecimientobacteriano, la posibilidad de formacion de canales, la capacidad deadsorcion organica, las velocidades de flujo de agua y tiempo decontacto adecuados, la incapacidad de regeneracion in situ y eldesprendimiento de bacterias, endotoxinas, productos qumicosorganicos y partculas finas de carbon. Las medidas de controlpueden incluir el monitoreo de las velocidades de flujo y de laspresiones diferenciales, la higienizacion con agua caliente o vapor, ellavado a contracorriente, las pruebas de capacidad de adsorcion y elreemplazo frecuente del lecho de carbon. Si el lecho de carbonactivado esta destinado a lograr una reduccion de sustanciasorganicas, tambien puede ser apropiado realizar un seguimientodel COT (Carbono Organico Total) del flujo entrante y del efluente.Es importante notar que con frecuencia el uso de vapor para lahigienizacion de los lechos de carbon no es completamente efectivo,debido a que se forman canales de vapor en vez de lograr unapermeacion uniforme a traves del lecho. Generalmente se puede

evitar este fenomeno empleando la higienizacion con agua caliente.Tambien es importante observar que el desarrollo de una biopelculamicrobiana en la superficie de las part culas de carbon granulado(as como en otras partculas como por ejemplo las que se encuentranen los lechos desionizadores y en los lechos de medios multiples)puede ocasi onar que los granu los adyacentes del lecho seaglomeren. Cuando se aglomeran grandes masas de granulos deesta manera, es posible que los parametros de flujo normales delavado a contracorriente y fluidificacion de lecho no sean suficientespara lograr su dispersion ocasionando una inefectiva eliminacion delos residuos atrapados, que se desprenda la biopelcula y que sepierdan las condiciones de control microbiano (lo mismo pasa conlos qumicos regenerantes en el caso de las resinas desionizadorasaglomeradas). Se pueden usar tecnologas alternativas en lugar de loslechos de carbon activado para evitar los problemas microbianospropios de estos lechos, como por ejemplo los aditivos qumicos queneutralizan desinfectantes y los dispositivos de captura de materia

organica regenerables. Sin embargo, estas alternativas no tienen elmismo mecanismo de accion, pueden no ser tan eficaces paraeliminar los desinfectantes o algunas sustancias organicas, y tienenun conjunto de problemas operativos y medidas de control diferentesque pueden ser tan problematicos como los lechos de carbonactivado.

Aditivos

Los aditivos qumicos se emplean en los sistemas de agua (a) paracontrolar microorganismos mediante el uso de sustancias higieni-zantes como los compuestos clorados y el ozono, (b) para mejorar laeliminacion de solidos en suspension mediante el uso de agentesfloculantes, (c) para eliminar compuestos clorados, (d) para evitar el

deposito de sarro sobre las membranas de osmosis inversa y (e) paraajustar el pH y lograr una eliminacion mas efectiva de compuestosque contienen amonaco y carbonatos mediante osmosis inversa.Estos aditivos no constituyen sustancias agregadas en tanto seeliminen mediante etapas de procesamiento posteriores o mientrasesten ausentes de alguna otra manera del agua terminada. El controlde los aditivos para asegurar una concentracion efectiva continua ysu posterior seguimiento para asegurar su eliminacion deben formarparte del diseno del sistema y estar incluidos dentro del programa deseguimiento.

Barrido Organico

Los dispositivos de barrido organico emplean resinas deintercambio anionico debilmente basicas macroreticulares capacesde eliminar del agua materiales organicos y endotoxinas. Puedenregenerarse con soluciones de salmuera biocidas apropiadas. Losproblemas operativos se asocian con la capacidad de barridoorganico, las partculas, la contaminacion superficial microbiologicay qumica de la superficie de la resina reactiva, la velocidad de flujo,la frecuencia de regeneracion y la descamacion de fragmentos deresina. Las medidas de control incluyen el analisis del COT del flujode entrada y del efluente, el lavado a contracorriente, el seguimientodel desempeno hidraulico y el uso de filtros ubicados a continuacionen el sistema para eliminar escamas de resina.

Ablandadores

Los ablandadores de agua pueden estar ubicados antes o acontinuacion de las unidades de eliminacion de desinfectante. Usanresinas de intercambio cationico en su forma sodica para eliminar losiones que confieren la dureza al agua, como por ejemplo el calcio yel magnesio, que pueden ocasionar la contaminacion superficial ointerferir con el desempeno de los equipos de procesamientoubicados a continuacion en el sistema, como por ejemplo lasmembranas de osmosis inversa, los dispositivos de desionizacion ylas unidades de destilacion. Los ablandadores de agua tambien sepueden usar para eliminar cationes de menor afinidad tal como el ionamonio, que se puede liberar a partir de los desinfectantes quecontienen cloramina comunmente usados en el agua potable y que deotra manera podran trasladarse a las operaciones unitarias que estana continuacion en el sistema. Si la eliminacion del amonaco es uno

de sus propositos, el ablandador debe estar ubicado en el sistemadespues de la operacion de eliminacion de desinfectante, que ens puede liberar amonio de los desinfectantes neutralizados quecontienen cloramina. Los lechos de resina ablandadora de agua seregeneran con solucion de cloruro de sodio concentrada (salmuera).Las cuestiones de mayor inquietud incluyen la proliferacion demicroorganismos, la formacion de canales debido a la aglomeracionen biopelcula de partculas de resina, las velocidades de flujo y lostiempos de contacto adecuados del agua, la capacidad de intercambioionico, la contaminacion superficial de la resina con sustanciasorganicas y partculas, el lixiviado organico de resinas nuevas, lafractura de las perlas de resina, la degradacion de la resina por aguaexcesivamente clorada y la contaminacion proveniente de la solucionsalina usada para regenerar el sistema. Las medidas de controlincluyen la recirculacion de agua durante los perodos de escaso usode agua, la higienizacion periodica del sistema de resina y salmuera,el uso de dispositivos de control microbiano (por ejemplo, luz UV y

cloro), ubicar antes el paso de eliminacion del desinfectante en elsistema (si se usa exclusivamente para ablandar el agua), unafrecuencia de regeneracion apropiada, el seguimiento qumico de losefluentes (por ejemplo de los iones de dureza y la posibilidad de quehaya amonio) y la filtracion posterior en el sistema para eliminarescamas de resina. Si se usa un ablandador para la eliminacion delamonio del agua fuente que contiene cloramina, entonces lacapacidad, el tiempo de contacto, la contaminacion superficial dela resina, el pH y la frecuencia de regeneracion son muy importantes.



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Desionizacion

La desionizacion (DI), y la electrodesionizacion continua (EDIC)son metodos eficaces para mejorar los atributos de calidad qumicadel agua mediante la eliminacion de cationes y aniones. Los sistemasde DI tienen resinas cargadas que requieren una regeneracionperiodica con un acido y una base. Usualmente, las resinas cationicasse regeneran empleando acido clorhdrico o acido sulfurico, quereemplazan los iones positivos capturados con iones hidrogeno. Lasresinas anionicas se regeneran con hidroxido de sodio o de potasio,

que reemplazan los iones negativos capturados con iones hidroxido.Debido a que las endotoxinas libres tienen carga negativa, seproduce algo de eliminacion de endotoxinas ocasionada por la resinaanionica. Ambos regenerantes qumicos son biocidas y ofrecen unamedida de control microbiano. El sistema puede estar disenado de talmanera que las resinas cationicas y anionicas esten en lechosseparados o gemelos o pueden estar mezcladas entre s paraformar un lecho mixto. Los lechos gemelos se pueden regenerar confacilidad pero desionizan el agua de manera menos eficiente que loslechos mixtos que tienen un proceso de regeneracion considera-blemente mas complejo. Tambien se pueden emplear envases deresina recargables para este fin.

El sistema de EDIC emplea una combinacion de resina mixta,membranas selectivamente permeables y una carga electrica queproporciona un flujo continuo (del producto y del concentrado dedesecho) y una regeneracion continua. El agua ingresa tanto por laseccion de resina como por la seccion de desechos (concentrados). A

medida que el agua pasa a traves de la resina, se produce ladesionizacion para convertirse en agua producto. La resina actuacomo un conductor de electricidad que permite que el potencialelectrico impulse los cationes y aniones capturados a traves de laresina y las membranas apropiadas para concentrarlos y eliminarlosen la corriente de agua de desecho. El potencial electrico tambiensepara el agua en la seccion de la resina (producto) en ioneshidrogeno e hidroxido. Esto permite la regeneracion continua de laresina sin la necesidad de agregar aditivos regenerantes. Sinembargo, a diferencia de las unidades de desionizacion convencio-nal, las unidades EDIC se deben alimentar con agua que yaeste parcialmente purificada porque generalmente no puedenproducir una calidad de Agua Purificada cuando la carga de ionesdel agua de alimentacion sin purificar es muy pesada.

En todas las formas de desionizacion es importante el controlmicrobiano y de endotoxinas, el impacto de los aditivos qumicossobre las resinas y membranas, y la perdida, degradacion y

contaminacion de las resinas. Los problemas especficos relativos alas unidades de desionizacion, incluyen la frecuencia y completitudde la regeneracion, la formacion de canales causada por laaglomeracion de partculas de resina provocada por la formacionde biopelculas, la lixiviacion de material organico desde resinasnuevas, el logro de una separacion completa de las resinas pararegeneracion del lecho mixto y la contaminacion por el aire almezclar las resinas (lechos mixtos). Las medidas de control varanpero incluyen tpicamente circuitos de recirculacion, controlantimicrobiano del efluente mediante luz UV, seguimiento de laconductividad, analisis de la resina, filtracion microporosa del aire demezclado, seguimiento microbiano, regeneracion frecuente parareducir al mnimo y controlar el crecimiento de microorganismos,uso de un equipo de tamano adecuado para obtener un flujo de aguay un tiempo de contacto adecuado y el uso de temperaturas elevadas.Las caneras de regeneracion y del distribuidor interno para unidadesde lecho mixto se deben configurar de manera que se asegure que los

productos qumicos de regeneracion entren en contacto con todas lassuperficies internas del lecho y las caneras y las resinas. Los envasesrecargables pueden ser una fuente de contaminacion y se les deberealizar un seguimiento cuidadoso. El conocimiento cabal del usoprevio de la resina, la minimizacon del tiempo de almacenamientoentre la regeneracion y el uso, y los procedimientos de higienizacionapropiados son factores clave que garantizan un funcionamientoadecuado.

Osmosis Inversa

Las unidades de osmosis inversa (OI) emplean membranassemipermeables. Los poros de las membranas de OI son enrealidad espacios intersegmentales entre las moleculas del polmero.

Estos espacios son lo suficientemente grandes para la permeacion delas moleculas de agua, pero demasiado pequenos para permitir elpasaje de iones qumicos hidratados. Sin embargo, muchos factoresincluyendo el pH, la temperatura y la presion diferencial a traves dela membrana afectan la selectividad de esta permeacion. Con loscontroles adecuados, las membranas de OI pueden lograr mejorar lacalidad qumica y de contenido microbiano y de endotoxinas. Lascorrientes del proceso estan formadas por agua de suministro, aguaproducto (permeato) y agua residual (desecho). Dependiendo de lafuente de agua empleada pueden ser necesarias variaciones en el

tratamiento previo y en la configuracion del sistema para lograr eldesempeno y la confiabilidad deseados.Un factor importante que afecta el desempeno de la OI es la

velocidad de recuperacion de permeato, es decir la cantidad de aguaque pasa a traves de la membrana en comparacion con la cantidadque se rechaza. Esto se ve influenciado por varios factores, pero elmas significativo es la presion de la bomba. Las recuperaciones de75% son tpicas y pueden lograr una purificacion de 1 a 2 unidadeslogartmicas de la mayora de las impurezas. Para la mayor a de lasaguas de alimentacion, por lo general no es suficiente cumplir con lasespecificaciones de conductividad del Agua Purificada. Por logeneral, un segundo pasaje de esta agua de permeato a traves de otraetapa de OI lograra la pureza de permeato necesaria si otros factorestal como el pH y la temperatura se han ajustado apropiadamente y seha eliminado previamente el amonio proveniente del agua fuentecloraminada. Incrementar la recuperacion con presiones mas altaspara lograr reducir el volumen de agua rechazada producira una

reduccion en la pureza del permeato. Si es necesario incrementar lapresion a lo largo del tiempo para lograr el mismo flujo de permeato,es una indicacion de que hay un bloqueo parcial de la membrana quenecesita ser corregido antes de que se contamine superficialmente demanera irreversible y la opcion de reemplazo de la membrana, que escostosa, sea la unica opcion.

Otras cuestiones asociadas con el diseno y la operacion deunidades de OI incluyen la sensibilidad extrema de los materiales dela membrana a los agentes higienizantes y la contaminacionsuperficial microbiana, qumica y por partculas de la membrana;la integridad de la membrana y el sello; el pasaje de gases disueltos,como por ejemplo dioxido de carbono y amonaco y el volumen deagua residual, en particular cuado la eliminacion de agua estaestrictamente regulada por las autoridades locales. Las fallas en laintegridad de la membrana o el sello daran lugar a la contaminaciondel agua producto. Los metodos de control involucran el tratamientoprevio adecuado de la corriente de agua que ingresa al sistema, la

seleccion de un material de membrana apropiado, desafos a laintegridad, el diseno de la membrana y la tolerancia al calor, lahigienizacion periodica y el seguimiento de las presiones diferen-ciales, la conductividad, los niveles microbianos y el COT.

El desarrollo de unidades de OI que pueden tolerar temperaturasde higienizacion de agua y operar eficientemente y de maneracontinua a temperaturas elevadas ha contribuido al control micro-biano y a prevenir la contaminacion superficial biologica. Lasunidades OI pueden emplearse solas o en combinacion con unidadesDI y EDIC as como tambien con la ultrafiltracion para mejorar laoperatividad y la calidad del agua.

Ultrafiltracion

La ultrafiltracion es una tecnologa que se usa muy a menudo enlos sistemas de agua para uso farmaceutico para eliminar

endotoxinas de una corriente de agua. Tambien puede usarmembranas semipermeables, pero a diferencia de la OI, estastpicamente usan membranas de polisulfona cuyos poros inter-segmentales se han exagerado intencionalmente durante su fabrica-cion al evitar que las moleculas de polmero alcancen su menorproximidad en equilibrio entre s. Dependiendo del nivel de controlde equilibrio durante su fabricacion, se pueden crear membranas concortes de pesos moleculares diferentes de manera que lasmoleculas con pesos moleculares superiores a los nominales decorte sean rechazadas y no puedan penetrar la matriz de filtracion.

Los ultrafiltros de ceramica son otra tecnologa de tamizadomolecular. Los ultrafiltros de ceramica se autosoportan y sonextremadamente duraderos, admiten el lavado contracorriente, la



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limpieza qumica y la esterilizacion por vapor. Sin embargo, puedenrequerir presiones de operacion mas altas que los ultrafiltros de tipomembrana.

Todos los dispositivos de ultrafiltracion funcionan principalmentemediante un principio de tamizado molecular. Los ultrafiltros con uncorte de pesos moleculares de 10 000 a 20 000 Da se usantpicamente para eliminar endotoxinas en sistemas de agua. Estatecnologa puede ser apropiada como una etapa de purificacionintermedia o final. De manera similar a la OI, el desempenosatisfactorio depende del tratamiento previo del agua con operacio-

nes unitarias anteriores.Los problemas a tener en cuenta con los ultrafiltros incluyen lacompatibilidad del material de la membrana con agentes higieni-zantes y con el calor, la integridad de la membrana, la contaminacionsuperficial con partculas y microorganismos y la integridad delsello. Las medidas de control implican la seleccion del medio defiltracion, la higienizacion, el diseno del flujo (sin salida contratangencial), pruebas de desafo de la integridad, reemplazo regulardel cartucho, temperatura elevada del agua de alimentacion yseguimiento del COT y de la presion diferencial. Una flexibilidadadicional en la operacion es posible basada en la disposicion de lasunidades de ultrafiltracion, como por ejemplo en configuraciones enparalelo o en serie. Deben tomarse precauciones para evitar elestancamiento del agua, lo cual podra promover el crecimiento demicroorganismos en las unidades de reserva o de espera.

Filtracion de Carga ModificadaLos filtros de carga modificada son por lo general filtros de

retencion microbiana que se han sometido a un tratamiento durantesu fabricacion para que tengan una carga positiva en su superficie. Lafiltracion de retencion microbiana se describe en un apartadoposterior, pero la caracterstica significativa de estas membranas essu carga electrostatica superficial. Tales filtros con carga puedenreducir los niveles de endotoxinas existentes en los fluidos que losatraviesan mediante adsorcion (debido a la carga negativa de lasendotoxinas) en la superficie de las membranas. A pesar de que losultrafiltros se emplean mas a menudo como una operacion de unidadpara eliminar endotoxinas en sistemas de agua, los filtros con cargamodificada tambien pueden tener un lugar en la eliminacion deendotoxinas, en particular cuando las presiones en la parteprecedente del sistema no son suficientes para la ultrafiltracion ypara un uso unico, durante un perodo relativamente corto. Los filtros

con carga modificada pueden ser difciles de validar para la retencionde endotoxinas durante perodos largos o grandes volumenes.Incluso aunque su retencion de endotoxina estandar purificadapuede ser bien caracterizada, su capacidad de retencion paraendotoxinas naturales es difcil de calibrar. Sin embargo, suutilidad se puede demostrar y validar como filtros de un unico uso acorto plazo en puntos de uso en sistemas de agua que no estandisenados para controlar endotoxinas o cuando se necesita tan soloun pulido de e

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