10 - PJ Alcazar de San Juan 2019
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GNextracapilar
PedroJesúsLabradorHospitalSanPedrodeAlcántara
ComplejoHospitalarioUniversitariodeCáceres
TérminosTérmino Definición PatogénesisGN extracapilar GNquecursaconlaaparición
desemilunas (AP)Variascausas
GNrápidamenteprogresiva GNquecursa conunrápidodeteriorodelafunciónrenal(Clínico)
Muchascausas
Síndrome renopulmonar Fallorenal ypulmonar Muchascausas
SíndromedeGoodpasture GNRPyhemorragiaalveolar Variascausas
Enfermedadpor anti-MBG EnfermedadasociadaconAcespecíficos paracomponentesdelaMBG
EnfermedaddeGoodpasture yenfermedadporanti-MBGpostrasplante deS.deAlport
EnfermedaddeGoodpasture Enfermedadasociada conAcanti-MBG
Autoinmunidadfrenteaα3(IV)NC1
Enfermedadporanti-MBGenpostrasplante deS.deAlport
GNasociadaconeldesarrollodeAcanti-MBGtrastrasplanterenalenpacientesconS.deAlport
InmunidadfrenteacadenaIVdecolágeno deldonanteenpacientesconS.deAlport
GNextracapilar (semiluna)ProliferacióncelularqueocupaelespaciodeBowman,totaloparcialmente,compuestadeelementoscelularesenlosquepredominanlascélulasepitelialesparietales,juntoconpodocitos,macrófagos,fibroblastosyPMN.Elestímuloparasuformaciónsedebealasalidadefibrinadesdelaluzdeloscapilareseindicarupturadelamembranabasal.
QuirogaB,Luño J.Glomerulonefritis Rápidamente Progresivas.LorenzoV,LópezGómezJM(Eds)NefrologíaalDía.01/2019
Breverecuerdohistórico
• En1914,Volhard yFahr describenlapresenciadesemilunas (GNextracapilar)
• En1919,Goodpasture describelaenfermedaddeGoodpasture.• En1937,Wegener describeotrosíndromerenopulmonar.• En1942,EllislasdenominóGNRP.• En1958,Stanton yTange acuñaneltérminoSíndromedeGoodpasture.• En1964,sedemuestralapresenciadedepósitoslinealesdeIgG enla
enfermedaddeGoodpasture.• En1982-85,DaviesyWoudedescribenporprimeravezlosANCA enla
enfermedaddeWegener.• En1989,seestablecenlospatronesperinuclear ycitoplasmático(p-ANCA
yc-ANCA)• En1988y1989sedescubrenlosantígenosMPOyPR3• En1994,primeraclasificacióndelconsensodeChapel-Hill.
ComponentesdelassemilunasØ CélulasepitelialesparietalesØ Podocitos parietales /célulasprogenitoras(CD133,CD24)*Ø Monocitos/Macrófagos/CélulasgigantesØ LeucocitospolimorfonuclearesØ LinfocitosTØ Fibrinógeno/FibrinaØ Fibroblastos/Fibrascolágenas
*Newinsightsintothepathogenesisofcellullar crescent.SinghSKSetal.CurrOpin Nephrol Hypertens 20:258-262,2011.*Podocytescontributetotheformationofglomerularcrescent.Thorner PSetal.JAmSoc Nephrol 19,495-02,2008.
ClasificaciónGNextracapilar (oGNRP)
• TipoI:DepósitoslinealesdeIgG conpresenciadeAcanti-MBG.
• TipoII:DepósitosgranularesdeIg yC´enparedcapilarymesangio.
• TipoIII(pauciinmune):ausenciadedepósitosodébilpositividadconpresenciadeANCA.
GNextracapilar tipoI,enfermedaddeGoodpasture o
nefritisporAcanti-MBG
EnfermedaddeGoodpasture
• Predominioenhombres,aunquehadisminuidoladiferencia.• Incidencia1.5:106.• Presentaciónclínica (síndromerenopulmonar):
– GNRP.Hematuria,proteinuriavariableyFRA.– Hemorragiaalveolarfrecuenteypuedeprecederoserconcomitante.
• Pródromosfrecuentesunassemanasantes,malestargeneral,astenia,pérdidadepesoyfebrícula.
• AP:semilunas glomerulares,frecuentementemasiva,afectandoal90-100%,enmismafase.IFlinealcondepósitodeIgG anti-MBG.
Nephrol DialTransplant (2018)enprensa
EnfermedaddeGoodpasture
EnfermedaddeGoodpastureVariantesatípicasysubgrupos
• EnfermedadpulmonaraisladaeIgG4anti-MBG• Superposicióndesíndromenefróticoynefropatíamembranosa
• SuperposicióndevasculitisydoblepositividadparaANCA/anti-MBG
• Enfermedadporanti-MBGpostrasplante
EnfermedaddeGoodpastureFisiopatología
Nephrol DialTransplant (2018)enprensa
EnfermedaddeGoodpastureTratamiento
• Corticoides• Ciclofosfamida yotrosinmunosupresores– MMFyAZA(datosescasosypocoefectivos)– RTX(máseficienteparafrenarproduccióndeAc)
• Recambioplasmático– DiarioshastadesaparicióndeAc(7-14sesiones)
RTXenlaenfermedaddeGoodpasture
EnfermedaddeGoodpasturePronóstico
• Supervivenciaalaño80-90%• Supervivenciarenal26%
• Factoresdemalpronóstico:– Edad– Funciónrenalaldiagnóstico(Crsérica>5.6mg/dL)– Presenciadeoliguria-anuria
GNextracapilar tipoIII,vasculitisasociadasaANCA
VasculitisasociadasaANCAClasificación
Jennette JC, etal.Arthritis Rheum 65:1-11,2013
PatogénesisvasculitisANCA
Clin JAmSoc Nephrol 12:1680–1691.2017
Diagnóstico• Hallazgosserológicos:presenciadeANCA.• Hallazgoshistológicos:GNextracapilar necrotizantepauci-
inmune.Necrosisdelaparedvascular(necrosisfibrinoide)
PapeldelosANCAeneldiagnósticodelaVAA
• LapresenciadePR3oMPO-ANCAseasociaenun95%conVAAenpacientesconsospechaclínica.
• PerolosANCA,sobretodoMPO,puedenaparecerenotrosprocesosinflamatorios.
• Puedenexistirfalsospositivosyverdaderospositivosasociadosavasculitissecundarias.
• Nivelesenelpuntodecortesepuedenverenhiper-gammaglobulinemia,mieloma,…(elpuntodecorteesarbitrarioydependedelapruebautilizada).
• Menos del10% delos pacientes conelementos clínicos ehistológicosdeMPA,GPA,RLVyEGPAconGNnecrotizante sonANCAnegativosusando los análisis clínicos actuales.
• MPO-ANCApuedecausarfalsospositivosdeANA.• LosAcanti-dsDNApuedecausarfalsospositivosdeMPO-ANCA.
Jayne D.NDT(2017)32:1454–1456
IncidenciadeVAAenbiopsiasrenales
DatosenEspaña
RegistroGNdelaSEN2018.
>65años46-65años
Clasificaciónhistológicayvalorpronóstico
¿Sepodríaevitarlabiopsiarenal?
Jayne D.NDT(2017)32:1454–1456
TratamientoVAA
INDUCCIÓN• Alcanzarlaremisión• Reducirlosefectosadversos
delamedicación
MANTENIMIENTO• Evitarlasrecaídas• EvitarlaprogresióndeERC
Tratamientodeinducciónconvencional
• CS:Efectosadversos(hiperglucemia,osteoporosis,ulcusgástricoyeventoscardiovasculares)
• CyP:víadeadministración.CyP vsRTX.
Corticoidesadosisaltas Ciclofosfamida
Cuestionesporresolver
Dosisdecorticoides(LoVAS)
FurutaS,etal.BMJOpen2017;7:e018748.
Objetivo:Tasaderemisióna6m.Objetivossecundarios:Recaídasyseguridadadosaños.
Ensayoclínicoenmarcha140pacientesVAAInducciónymantenimientoconRTX
CyP iv.vspo.
Clinical Rheumatology (2018)37:1085–1090
CyP po yivsonigualdeeficaces.
CyP oralseasocióconmásefectosadversos,sobretodoneutropenia y,aunquenosignificativo,mayormortalidadeingresos porpatologíainfecciosa.
Estudioretrospectivo (114pacientesconVAAentre2007-13tratadosconCyP)conunseguimientomediode4,8años.
RTXenprimeralínea• Eninducción:Aprobadocomoprimeralínea(RAVEy
RITUXVAS),igualqueCyP ymejorenanti-PR3ytrasrecaídas.
NEngl JMed 2010;363:211-20.NEngl JMed 2010;363:221-32.
Clin JAmSoc Nephrol 12:1680–1691.2017
Plasmaféresis enlaVAA• MEPEX(2007)• Meta-análisisWalsh(2011)• PEXIVAS(2019?)
AmJKidneyDis.2011;57(4):566-574.JAmSoc Nephrol 18:2180–2188,2007.
“Ithink thistrial(PEXIVAS)willhaveanimpactoncare.Basedonthesefindings, physiciansshouldstrongly reconsidertheutilityofplasmaexchange asatreatmentforAAVpatientsandshouldnowconsiderusinglowercumulativedosesofglucocorticoidsforthetreatmentofsevereAAV,”
Dr.PeterA.Merkel
Theprimaryendpoint,acompositeofall-causemortalityordevelopmentofESRD,occurredin28% ofpatientsonPEXand31%ofthosewhodidnotundergoPEX.
TratamientoCyP +RTX+Cs(CycLowVas)Agente Dosis
Trat.Citotóxico- Día 0ysemana2 RTX 1g
CyP iv 10mg/kg(max 750mg)
- Semanas4,6,8 y10 CyP iv 500mg x4
Trat.corticosteroideo- Semana1 Prednisolona oral 1mg/kg/día(max 60mg)
- Semana 2 25%reducción 45mg
- Semana 3 33%reducción 30mg
- Semana4 33%reducción 20
- Semana6 25%reducción 15
- Semana12 Mínimo 12,5mg
- Semana20 10mg
Trat.Mantenimiento- Desdesemana12 AZA
MMF(siintolerancia)1-2mg/kg/día(ajustadoparanivelesTPMT)1-2g/día (paranivelesde1,2-2,4mg/L)
McAdoo SP.NDT(2019)34:63–73
TratamientoCyP +RTX+Cs(CycLowVas)
McAdoo SP.NDT(2019)34:63–73
66pacientes(50%MPO,50%PR3)
4(6%)progresaron aESRD,9(14%) fallecieron
Criteriosdeexclusión:sCr >5,65mg/dL oTRSHemorragiaalveolardifusaVasculitiscerebralNecesidaddePEXSeguimiento <1año
McAdoo SP.NDT(2019)34:63–73
Tratamientodemantenimiento
• ¿Deberíantodoslospacientesrecibirelmismotratamientodemantenimientoosedeberíapersonalizardeacuerdoafactorespredictores?
• ¿QuépapeltienelaespecificidadANCAy/osutítuloparapredecirlasrecaídas?
• ¿Durantecuántotiempohayquetrataralospacientes?• SiusamosRTXenelmantenimiento,esmejorlainfusióna
intervalosfijosoademandaenfuncióndeparámetrosbiológicos.
• ¿CuáleselvalordelaespecificidadANCAoelaumentodeltítuloparapredecirlosbrotesdelaenfermedad?
RTXenmantenimientoadosisfijasmostrómenorriesgoderecaídas(MAINRITSAN1)
TerrierB,etal.AnnRheumDis2018;77:1151–7
RTX (500mgondays0and14,andatmonths6,12and18postinclusion) orAZA (dose:2mg/kg/dayfor12m;1.5mg/kg/dayfor6m;then1mg/kg/dayfor4m).
(HRforAZA-grouppatientsvsRTXrecipientswas2.51;p=0.003
EsRTXsuperioraAZAparaevitarlasrecaídasenpacientesconenfermedadrecidivantetrasinducirlaremisiónconRTX
(RITAZAREM)
Gopalunietal.Trials(2017)18:112
Rituximab armInduction phase:RTX375mg/m2/week × 4doses.Maintenancephase:1000mgofRTXrepeatedevery4months foratotaloffivecoursesControlarmInductionphase:RTX375mg/m2/week× 4doses.Maintenancephase:orallyadministeredAZAwithatargetdoseof2mg/kg/day(maximum200mg/day)for24months.After24months, thedosewillbereducedby50%anditwillbecompletelywithdrawnatmonth27.
¿Cuálesladuraciónóptimadeltratamientodemantenimiento?ElusocontinuadodeAZAredujolasrecaídas(REMAIN)
Karras A,etal.AnnRheum Dis 2017;76:1662–8.
63%inthewithdrawalgroupvs22%inthecontinuationgroupexperienceda relapse
AZA24mvs.AZA48m
Perotampocoestátanclaro
DeJoode AAE,etal.Rheumatology 2017;56:1894–901.
Factoresderiesgoderecaídas
DeJoode AAE,etal.Rheumatology 2017;56:1894–901.
ImportanciadelanegativizacióndelosANCAenelmomentodeiniciareltratamientodemantenimiento
Morganetal.ArthritisResearch&Therapy(2017)19:129
IMPROVEtrial(MMFvsAZA)
Factoresasociadosconriesgoderecaída
Morganetal.ArthritisResearch&Therapy(2017)19:129
ENSAYOSENMARCHA
MAINRITSAN3,estudialasuperioridaddelmantenimientoalargoplazo(46m)conRTXfrentealmantenimientoconvencional(18m).En2019.
MAINRITSAN2,comparaeltratamientodemantenimientoconRTXadosisfijas(500mg/semestral)durante18mfrenteaRTXenfuncióndelaumentodeltítuloANCAoreaparicióndecélcirculantesCD19+.
DatosdelRegistroEspañoldeVasculitissistémicas(REVAS)
Solans-Laquéetal.Medicine (2017)96:8
Factoresrelacionadosconlamortalidad(Registroespañol)
Solans-Laquéetal.Medicine (2017)96:8
NuevostratamientosenlaVAA
MUCHASGRACIAS